CN105712982B - 二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用途 - Google Patents

二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了二氢‑β‑沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用途,本发明的二氢‑β‑沉香呋喃型倍半萜类化合物具有对抗胞外淀粉样蛋白(Aβ)诱导神经细胞损伤和改善东莨菪碱引起记忆和行为损害的功能,在制备神经保护药物和改善记忆药物中具有广阔的应用前景。

Description

二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)是一种不可逆的、多因素的、进行性神经退行性病变，临床表现为认知障碍和记忆力丧失。AD的的主要病理学特征包括胞内神经纤维缠结和胞外淀粉样蛋白(Aβ)沉积。尽管AD的发病机理并不清楚，一系列证据表明AD和过量的Aβ沉积相关。Aβ发挥神经毒性的机制涉及很多方面，包括氧化应激、诱导神经细胞凋亡等。Aβ25-35，是一种合成多肽片段，与全长的Aβ具有相同的β-折叠结构，能够形成纤维，保持了其生物活性。因此，Aβ25-35常作为神经损伤剂用于对抗Aβ毒性化合物的筛选。氧化应激在AD的发生发展中也起着重要作用。目前关于AD的预防和治疗仍然缺乏有效的手段，本领域技术人员一直致力于开发新的对神经系统功能改善有更好疗效的化合物。
卫矛科南蛇藤属入药植物较多，如灯油藤，南蛇藤，青江藤，苦皮藤和刺苞南蛇藤。常用于治疗筋骨疼痛，风湿性关节炎，跌打损伤，痈肿疮疡等病症。一些植物还有昆虫拒食活性。其中，南蛇藤(Celastrus orbiculatus Thunb.)为多年生落叶攀援灌木，生于丘陵，山沟及山坡的灌木丛中。该植物的根，茎，叶，果均可入药，根和茎具有祛风活血，消肿止痛之功效，民间多用来治疗风湿性关节炎，腰腿痛等。苦皮藤(Celastrus angulatus Maxim.)又名苦树皮，马断肠、老虎麻，棱枝南蛇藤，苦皮树、老麻藤，为多年生藤本植物；树皮纤维可以供造纸及人造棉原料，果皮及种子含油脂可供工业用，根皮及茎皮为杀虫剂和灭菌剂。刺苞南蛇藤(Celastrus flagellaris)为落叶藤本植物。又名刺叶南蛇藤，刺南蛇藤，其根茎和果实皆可入药，主治风湿性关节炎和跌打损伤等。目前，南蛇藤属植物中的天然活性成分还不明确，本领域技术人员致力于阐明其药物活性的物质基础。
发明内容
本发明的目的在于提供新型的二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用途。
本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物的结构如式I所示：
Figure BDA0000623021850000021
式I中，
R1,R2,R3,R4,R5,R6分别独立地选自：H、OH、卤素、羧基、取代或未取代的C2～C20酯基、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2-C8烯基和取代或未取代的C2～C8炔基；
R7选自：H、OH和卤素。
在另一优选例中，R1,R5分别独立地选自：OH,OBz,OCin,ONic,OFu,OCORa；
R2,R3,R4,R6,分别独立地选自：H,OH,OBz,OCin,ONic,OFu,OCORa；
R7选自：H,OH；
Ra选自C1～C5烷基，C6～C10芳基，C2～C6烯基，5～10元杂芳基C2～C6烯基，
其中，所述杂芳基含有选自O、N和S中的1至3个；
Bz为
Figure BDA0000623021850000022
Cin为
Figure BDA0000623021850000023
Nic为
Figure BDA0000623021850000024
Fu为
Figure BDA0000623021850000025
Ac为
Figure BDA0000623021850000026
But为
Figure BDA0000623021850000027
Hex为
Figure BDA0000623021850000028
在另一优选例中，R1选自：H、OH、C2～C10酯基。
在另一优选例中，R1选自：OH、
Figure BDA0000623021850000029
(乙酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000210
(苯甲酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000211
(肉桂酰氧基)。
在另一优选例中，R2选自：H、OH、C2～C6酯基、
Figure BDA00006230218500000212
(苯甲酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000213
(肉桂酰氧基)。
在另一优选例中，R2选自：H、OH、
Figure BDA00006230218500000214
(乙酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000215
(丁酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000216
(己酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000217
(苯甲酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000218
(肉桂酰氧基)。
在另一优选例中，R3选自：H、
Figure BDA0000623021850000031
(乙酰氧基)、
Figure BDA0000623021850000032
(苯甲酰氧基)、
Figure BDA0000623021850000033
(肉桂酰氧基)。
在另一优选例中，R4选自：H、OH、C2～C6酯基、
Figure BDA0000623021850000034
(苯甲酰氧基)、
Figure BDA0000623021850000035
(肉桂酰氧基)。
在另一优选例中，R4选自：H、OH、
Figure BDA0000623021850000036
(乙酰氧基)、
Figure BDA0000623021850000037
(丁酰氧基)、
Figure BDA0000623021850000038
(苯甲酰氧基)。
在另一优选例中，R5选自：
Figure BDA0000623021850000039
(乙酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000310
(苯甲酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000311
(肉桂酰氧基)。
在另一优选例中，R6选自：H、
Figure BDA00006230218500000312
(乙酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000313
(苯甲酰氧基)、
Figure BDA00006230218500000314
(肉桂酰氧基)。
在另一优选例中，R7为H。
在另一优选例中，所述化合物选自表1中的各化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA00006230218500000315
Figure BDA0000623021850000041
在另一优选例中，所述化合物选自表2中的各化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0000623021850000042
Figure BDA0000623021850000043
Bz、Cin、Ac、Nic、But、Hex的定义如上。在另一优选例中，附加条件是：当R1为乙酰氧基并且R4为
Figure BDA0000623021850000044
(苯甲酰氧基)时，R2不为
Figure BDA0000623021850000045
(苯甲酰氧基)。
在另一优选例中，附加条件是：
(1)当R4为H时，R2不为H，并且当R6为H时R2不为
Figure BDA0000623021850000046
(苯甲酰氧基)；
(2)在满足(1)的条件下，R2和R3为不同的基团，并且当R2为
Figure BDA0000623021850000047
(肉桂酰氧基)时R3不为H。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途选自下组：
(a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
(b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
(c)用于制备改善记忆的药物或保健产品。
在另一优选例中，所述的对象是人。
在另一优选例中，所述的神经细胞损伤疾病包括但不限于阿尔茨海默病。
本发明的第四方面，提供了如本发明第三方面所述的组合物的用途，所述用途选自下组：
(a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
(b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
(c)用于制备改善记忆的药物或保健产品。
本发明的第五方面，提供了含有二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物的南蛇藤属(Celastrus)植物提取物的用途，所述用途选自下组：
(a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
(b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
(c)用于制备改善记忆的药物或保健产品。
在另一优选例中，所述二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物结构如式I所示。
在另一优选例中，所述提取物中含有本发明第一方面所述的至少一种化合物。
在另一优选例中，所述提取物为水或有机溶剂提取物。
在另一优选例中，所述提取物为果实或种子提取物。
在另一优选例中，所述南蛇藤属植物选自：南蛇藤(Celastrus orbiculatusThunb.)、苦皮藤(Celastrus angulatus Maxim.)、刺苞南蛇藤(Celastrus flagellaris)。
在另一优选例中，所述提取物为南蛇藤(Celastrus orbiculatus Thunb.)提取物，所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
PE-11、PE-13、PE-4221、PE-17、PE-34、PE-221、PE-4212、PE-331、和PE-232，各化合物结构如表2中所示。
在另一优选例中，所述提取物为苦皮藤(Celastrus angulatus Maxim.)提取物，所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
KPT-12b、KPT-13、KPT-13b、KPT-4、KPT-15a、KPT-15b、和KPT-12a，各化合物结构如表2中所示。
在另一优选例中，所述提取物为刺苞南蛇藤(Celastrus flagellaris)提取物，所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
CB-5I、CB-2H、CB-2D、CB-4E、CB-4R、CB-4A、CB-4C、CB-5D2、CB-4S、和CB-4D，各化合物结构如表2中所示。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了南蛇藤种子中化合物的提取和分离。
图2显示了苦皮藤果实中化合物的提取与分离。
图3显示了刺苞南蛇藤果实中化合物的提取与分离。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，在南蛇藤属植物中获得一类结构新颖的二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物，经过生物活性实验意外地发现，此类化合物具有显著的神经细胞保护活性和改善记忆功能。在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10羰基、C1～C10酰胺基、C2～C20酯基、C6～C30芳基、氟基和硫醚基。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“C1～C10烷基”指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C2-C8烯基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
在本发明优选的实施方式中，术语“C2-C 8炔基”指具有2～8个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
术语“C3～C10环烷基”指具有3～10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“C1～C10烷氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“羰基”指具有“
Figure BDA0000623021850000061
”的基团；例如“C1～10羰基”是指具有1～10个碳原子的羰基。
术语“酰胺基”指具有“
Figure BDA0000623021850000062
”的基团；例如“C1～10酰胺基”是指具有1～10个碳原子的酰胺基。
术语“C2～C20酯基”指具有烃基-COO-(酰氧基)结构或者具有-COO-烃基结构，其中烃基可以为芳基、芳基烯基、烷基、烯基、炔基；烷基、烯基、炔基可以为直链或支链的，可以是取代的或未取代的；芳基优选为苯基，可以是取代的或未取代的；芳基烯基优选为苯乙烯基，可以是取代的或未取代的。在本发明的一个优选的实施方式中，所述C2～C20酯基可以为具有C1～C10烷基-COO-结构的基团，例如CH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、(CH3)2CHCOO-、n-C4H9COO-、t-C4H9COO-，或类似基团。或者具有-COO-C1～C19烷基结构，例如-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H8或-COO-(CH2)n-CH3，n为0～18的整数。
术语“芳基”，优选为具有6～30个碳原子，是指在环内部分具有6～12个碳原子的单环或双环芳香性基团，例如：苯基、联苯基、萘基、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。优选具有1～3个取代基，所述取代基选自：卤素、C1～C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、氨基。
术语“卤代化合物”，指有机化合物中的至少一个H原子被卤素取代后形成的化合物。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“卤代的”是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代的。
本发明的各个基团可以为未取代的或取代的，所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：羟基、卤素、芳基、C1～C6烷基、卤代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代的C1～C6烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基、-O-(CH2)n-O-；其中，n为1～3之间的整数。所述取代基可取代在各基团的各个位置上。
本发明化合物的结构如式I所示：
Figure BDA0000623021850000071
式I中，R1,R5分别独立地选自：OH,OBz,OCin,ONic,OFu,OCORa；
R2,R4,R6,R3分别独立地选自：H,OH,OBz,OCin,ONic,OFu,OCORa；
R7选自：H,OH；
Ra选自CnH2n+1(n＝1-5)，C6-C10芳基，C6-C10芳基，C2-C6烯基，5-10元杂芳基C2-C6烯基，
其中，所述杂芳基含有选自O、N和S中的1至3个。
上述Bz为
Figure BDA0000623021850000072
Cin为
Figure BDA0000623021850000073
Nic为
Figure BDA0000623021850000074
Fu为
Figure BDA0000623021850000075
Ac为
Figure BDA0000623021850000076
But为
Figure BDA0000623021850000077
Hex为
Figure BDA0000623021850000078
表1 本发明优选的化合物
Figure BDA0000623021850000081
Figure BDA0000623021850000091
表2 本发明优选的部分化合物
Figure BDA0000623021850000092
Figure BDA0000623021850000101
注：表2中Bz为
Figure BDA0000623021850000102
Cin为
Figure BDA0000623021850000103
Nic为
Figure BDA0000623021850000104
Fu为
Figure BDA0000623021850000105
Ac为
Figure BDA0000623021850000106
But为
Figure BDA0000623021850000107
Hex为
Figure BDA0000623021850000108
制备方法
本发明的化合物可以以化学合成的方法制得，也可以从南蛇藤属植物中提取制得，优选地从南蛇藤属植物的果实或种子中提取制得。
在本发明的一个优选地实施方式中，所述南蛇藤属植物包括南蛇藤(Celastrusorbiculatus Thunb.)、苦皮藤(Celastrus angulatus Maxim.)、刺苞南蛇藤(Celastrusflagellaris)。
在本发明的一个优选地实施方式中，从南蛇藤属植物的果实或种子中提取本发明化合物的过程包括：将果实或种子粉碎后使用乙醇浸提，浓缩后使用色谱方法(如大孔吸附树脂、硅胶柱色谱)进行分离纯化获得单体化合物或者得到含有多种化合物的组合物。
在本发明的一个优选地实施方式中，本发明提供了南蛇藤属(Celastrus)植物提取物的用途，所述用途选自下组：
(a)用于制备神经保护的药物；和/或
(b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物；和/或
(c)用于制备改善记忆的药物。
在另一优选例中，所述提取物中含有本发明的至少一种表1或表2中的化合物。
在另一优选例中，所述提取物为南蛇藤属植物的果实或种子提取物，优选地为有机溶剂或水提取物，更优选地为乙醇提取物。
药物组合物和施用方法
本发明的化合物可以用作神经保护剂、预防或治疗神经损伤和/或用于改善记忆。
一方面，本发明提供了一种药物组合物，它含有(a)安全有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体或赋形剂。本发明化合物的数量通常为10微克-100毫克/剂，较佳地为100-1000微克/剂。
为了本发明的目的，有效的剂量为给予个体约0.01毫克/千克至1000毫克/千克，较佳地0.1毫克/千克至500毫克/千克体重的本发明化合物。此外，本发明的化合物可以单用，也可与其他治疗剂一起使用(如配制在同一药物组合物中)。
药物组合物还可含有药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体。该术语指这样一些药剂载体：它们本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药后没有过分的毒性。这些载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、佐剂及其组合。
治疗性组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。
通常，可将治疗性组合物制成可注射剂，例如液体溶液或悬液；还可制成在注射前适合配入溶液或悬液中、液体载体的固体形式。
一旦配成本发明的组合物，可将其通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：肌内、静脉内、皮下、皮内或局部给药。待预防或治疗的对象可以是动物；尤其是人。
当本发明的药物组合物被用于实际治疗时，可根据使用情况而采用各种不同剂型的药物组合物。较佳地为注射剂。
这些药物组合物可根据常规方法通过混合、稀释或溶解而进行配制，并且偶尔添加合适的药物添加剂，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂(isotonicities)、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和助溶剂，而且该配制过程可根据剂型用惯常方式进行。本发明的药物组合物还可以缓释剂形式给药。
当本发明的药物组合物被用于预防或治疗时，作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量，可根据待预防或治疗的每个对象(病人)的体重、年龄、性别、症状程度而合理地加以确定。
根据本发明的化合物和药物组合物可以用于治疗神经损伤疾病，包括但不限于：阿尔茨海默病。
工业应用性
含有本发明化合物或其药学上可接受盐作为活性成分的药物组合物，具有显著的神经细胞保护功能。经动物试验证实，本发明化合物可以改善动物的记忆功能。
本发明的主要优点在于：
(1)首次揭示了一类结构新颖的南蛇藤属植物中的活性化合物；
(2)首次发现了本发明化合物在神经保护、治疗神经损伤、改善记忆上的功能。
(3)首次发现了南蛇藤属植物提取物在神经保护、治疗神经损伤、改善记忆上的功能。
下面结合具体实施例，进一步详陈本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1化合物的制备和结构鉴定
南蛇藤种子中化合物的提取和分离
将阴干、粉碎的南蛇藤种子(C.orbiculatus)(10.0kg)用95％工业乙醇室温渗漉三次(25L×3，3天/次)，滤液减压浓缩至小量，加H2O悬浮，以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇(2L×3,each)依次连续萃取，分别得到石油醚部位(1.1kg),乙酸乙酯部位(20.5g)和正丁醇部位(100.0g)。各部位具体分离流程见图1。
苦皮藤果实中化合物的提取与分离
苦皮藤(C.angulatus)果实1.8Kg经粉碎后，以95％乙醇室温浸提三次(10L×3)，减压蒸除乙醇得到总浸膏(300g)，总浸膏直接硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，石油醚-丙酮(1:0，20:1，15:1，10:1，5:1，2:1，1:1，0:1)梯度洗脱，得到6个馏分(Fr.A-Fr.F)；具体分离流程图见图2。
刺苞南蛇藤果实中化合物的提取与分离
刺苞南蛇藤(Celastrus flagellaris)果实98g经粉碎后，以二氯甲烷超声提取五次(1L×5)，减压蒸除二氯甲烷得到总浸膏(36g)，总浸膏直接硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，石油醚-丙酮(1:0，20:1，15:1，10:1，5:1，2:1，1:1，0:1)梯度洗脱，得到6个馏分(Fr.1-Fr.6)；具体分离流程图见图3。
化合物理化性质和波谱数据
KPT-13：白色无定形粉末；
Figure BDA0000623021850000121
(c 0.14,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)227(4.48),264(3.63)nm；IR(KBr)νmax 2991,1743,1720,1603,1591,1450,1367,1292,1271,1244,1115,1084,1026,854,712cm-1；1H NMR(500MHz,Pyridine-d5)δH 1.92(s,3H)(AcO-1),1.81(s,3H)(AcO-2),BzO-8and BzO-9[8.34(d,2H,J＝7.2Hz),7.48(t,2H,J＝7.2Hz),7.56(t,1H,J＝7.2Hz),7.97(d,2H,J＝7.2Hz),6.95(t,2H,J＝7.2Hz),7.23(overlapped,1H)],NicO-15[9.54(brs,1H),8.77(brd,1H,J＝4.8Hz),8.39(brd,1H,J＝8.0Hz),7.23(overlapped,1H)],6.17(d,1H,J＝2.7Hz,H-1),5.82(dd,1H,J＝5.7,2.7Hz,H-2),1.79,2.49(m,each 1H,H-3),2.00(m,1H,H-4),2.17(dd,1H,J＝13.4,3.2Hz,H-6a),2.98(d,1H,J＝13.4Hz,H-6b),2.53(brt,1H,J＝3.7Hz,H-7),6.13(dd,1H,J＝5.4,3.4Hz,H-8),6.20(d,1H,J＝5.4Hz,H-9),1.50(s,3H,H-12),1.24(s,3H,H-13),1.41(d,3H,J＝8.0Hz,H-14),5.47,5.97(d,each 1H,J＝12.0Hz,H-15)；13C NMR(125MHz,Pyridine-d5)δC78.5(d,C-1),71.0(d,C-2),32.3(t,C-3),40.0(d,C-4),88.7(s,C-5),32.5(t,C-6),48.8(d,C-7),71.9(d,C-8),75.1(d,C-9),50.3(s,C-10),81.7(s,C-11),23.2(q,C-12),29.9(q,C-13),19.9(q,C-14),65.2(t,C-15),AcO-1[171.2(s),21.5(q)],AcO-2[170.5(s),21.5(q)],BzO-8and BzO-9[166.5(s),130.7(s),130.6(d),129.4(d),134.2(d),165.9(s),130.1(s),130.2(d),128.9(d),133.8(d)],NicO-15[166.2(s),126.8(s),151.9(d),154.4(d),137.5(d),123.5(d)]；HRESIMS m/z 722.2588(calcd for C39H41O11NNa,722.2577)；
KPT-13b：白色无定形粉末；
Figure BDA0000623021850000131
(c 0.14,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)226(4.38),264(3.58)nm；IR(KBr)νmax 2929,1728,1603,1591,1452,1369,1288,1269,1230,1095,1026,860,712cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 1.52(s,3H)(AcO-1),2.14(s,3H)(AcO-6),BzO-8and BzO-9[7.77(d,2H,J＝7.2Hz),7.10(t,2H,J＝7.2Hz),7.34(t,1H,J＝7.2Hz),7.95(d,2H,J＝7.2Hz),7.30(t,2H,J＝7.2Hz),7.48(t,1H,J＝7.2Hz)],NicO-15[9.22(brs,1H),8.63(brd,1H,J＝4.6Hz),8.26(brd,1H,J＝8.0Hz),7.11(dd,1H,J＝8.0,4.6Hz)],5.57(dd,1H,J＝10.1,6.3Hz,H-1),1.80(m,1H,H-2a),1.83(m,1H,H-2b),2.30(m,1H,H-3a),1.50(m,1H,H-3b),2.37(m,1H,H-4),6.45(s,1H,H-6),2.78(d,1H,J＝4.0Hz,H-7),5.77(dd,1H,J＝5.8,4.0Hz,H-8),5.8(d,1H,J＝5.8Hz,H-9),1.67(s,3H,H-12),1.49(s,3H,H-13),1.14(d,3H,J＝8.0Hz,H-14),5.00,5.36(d,each 1H,J＝13.2Hz,H-15)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δC AcO-1[170.0(s),21.0(q)],AcO-6[170.3(s),21.5(q)],BzO-8andBzO-9[166.4(s),129.8(s),129.7(d),128.3(d),133.1(d),165.1(s),129.4(s),129.9(d),128.7(d),133.5(d)],NicO-15[165.6(s),125.7(s),151.4(d),153.6(d),137.6(d),123.2(d)],79.4(d,C-1),23.5(t,C-2),26.8(t,C-3),33.7(d,C-4),90.6(s,C-5),75.4(d,C-6),53.0(d,C-7),71.8(d,C-8),73.3(d,C-9),51.5(s,C-10),81.7(s,C-11),24.8(q,C-12),30.8(q,C-13),16.2(q,C-14),62.5(t,C-15)；HRESIMS m/z 700.2757(calcd forC39H42O11N,700.2758)；
CB-5I：无色晶体；熔点:218-220℃；
Figure BDA0000623021850000141
(c 0.08,CHCl3)；UVλmax(Methanol)219(4.4)nm,223(4.4)nm,279(4.4)nm；IR(KBr)νmax 1742,1713,1636,1452,1367,1274,1227,1165,720cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 1.77(3H,s,AcO-1),2.17(3H,s,AcO-15),BzO-2and CinO-9[8.13(d,2H,J＝7.0Hz),7.69(d,1H,J＝16.0Hz),7.57(m,3H),7.50(t,2H,J＝7.5Hz),7.39(m,3H),6.39(d,1H,J＝16.0Hz)],5.80(brs,1H,H-1),5.80(m,1H,H-2),2.56(ddd,1H,J＝15.2,6.9,3.2Hz,H-3a),1.94(dd,1H,J＝15.2,3.2Hz,H-3b),1.98(t,1H,J＝6.9Hz,H-4),2.13(m,1H,H-6a),2.31(m,1H,H-6b),2.11(m,1H,H-7),2.28(m,1H,H-8a),2.12(m,1H,H-8b),5.23(d,1H,J＝6.9Hz,H-9),1.41(s,3H,H-12),1.23(s,3H,H-13),1.32(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),5.12,4.48(d,each 1H,J＝12.1Hz,H-15)；13C NMR(CDCl3)δAcO-1[20.9(q),170.0(s)],AcO-15[21.5(q),170.9(s)],BzO-2and CinO-9[118.2(d),128.4x 2(d),128.8x 2(d),129.0x 2(d),130.0(s),130.0x 2(d),130.5(d),133.3(d),134.5(s),145.6(d),166.2(s),166.3(s)],71.3(d,C-1),71.3(d,C-2),31.1(t,C-3),39.4(d,C-4),86.7(s,C-5),36.4(t,C-6),43.8(d,C-7),34.1(t,C-8),69.6(d,C-9),50.5(s,C-10),82.4(s,C-11),24.3(q,C-12),30.3(q,C-13),19.2(q,C-14),66.2(t,C-15)；HRTOFMSm/z 627.2579[M+Na]+(calcd for C35H40O9Na,627.2570).
CB-4E：白色无定形粉末；
Figure BDA0000623021850000142
(c 0.08,CHCl3)；UVλmax(Methanol)218(4.0)nm,279(4.1)nm；IR(KBr)νmax 1742,1712,1639,1450,1367,1261,1226,1162,1013,769cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 1.80(3H,s,AcO-1),2.18(3H,s,AcO-15),CinO-2and CinO-9[7.76(d,1H,J＝16.2Hz),7.69(d,1H,J＝16.0Hz),7.64(m,2H),7.55(m,2H),7.39(m,6H),6.43(d,1H,J＝16.2Hz),6.39(d,1H,J＝16.2Hz)],5.75(d,1H,J＝3.4Hz,H-1),5.66(dd,1H,J＝7.5,3.4Hz,H-2),2.50(ddd,1H,J＝15.0,7.1,3.5Hz,H-3a),1.88(dd,1H,J＝15.0,3.5Hz,H-3b),2.40(t,1H,J＝7.7Hz,H-4),2.11(m,1H,H-6a),2.29(m,1H,H-6b),2.11(m,1H,H-7),2.27(m,1H,H-8a),2.11(m,1H,H-8b),5.24(d,1H,J＝6.8Hz,H-9),1.40(s,3H,H-12),1.22(s,3H,H-13),1.30(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),5.03,4.49(d,each 1H,J＝12.6Hz,H-15)；13C NMR(CDCl3)δ AcO-1[20.9(q),170.0(s)],AcO-15[21.6(q),170.8(s)],CinO-2andCinO-9[118.2x 2(d),128.4x 4(d),129.0x 4(d),130.5x 2(d),134.5x 2(s),145.3(d),145.6(d),166.2x 2(s)],71.4(d,C-1),70.8(d,C-2),31.1(t,C-3),39.4(d,C-4),86.7(s,C-5),36.4(t,C-6),43.7(d,C-7),34.1(t,C-8),69.6(d,C-9),50.6(s,C-10),82.3(s,C-11),24.3(q,C-12),30.3(q,C-13),19.1(q,C-14),65.9(t,C-15)；HRTOFMS m/z 653.2739[M+Na]+(calcd for C37H42O9Na,653.2727).
CB-4C：白色无定形粉末；
Figure BDA0000623021850000143
(c 0.10,CHCl3)；UVλmax(Methanol)218(3.9)nm,279(4.0)nm；IR(KBr)νmax 1745,1711,1637,1450,1367,1234,1165,1016,767cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 1.81(3H,s,AcO-1),2.13(3H,s,AcO-6),CinO-2and CinO-9[7.67(d,1H,J＝16.5Hz),7.63(d,1H,J＝16.5Hz),7.53(m,4H),7.38(m,6H),6.38(d,1H,J＝16.5Hz),6.37(d,1H,J＝16.5Hz)],5.65(d,1H,J＝3.9Hz,H-1),5.70(dd,1H,J＝7.8,3.9Hz,H-2),2.44(m,1H,H-3a),1.89(dd,1H,J＝15.0,3.0Hz,H-3b),2.37(t,1H,J＝7.5Hz,H-4),5.42(s,1H,H-6),2.23(brs,1H,H-7),2.23(m,1H,H-8a),2.16(m,1H,H-8b),4.77(d,1H,J＝7.0Hz,H-9),1.42(s,3H,H-12),1.41(s,3H,H-13),1.27(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),1.52(s,3H,H-15)；13C NMR(CDCl3)δ AcO-1[20.9(q),170.2(s)],AcO-6[21.6(q),170.3(s)],CinO-2and CinO-9[118.1(d),118.4(d),128.2x 2(d),128.4x 2(d),129.0x 2(d),129.1x 2(d),130.5x 2(d),134.4(s),134.5(s),145.1(d),145.7(d),166.2(s),166.3(s)],71.1(d,C-1),70.4(d,C-2),31.2(t,C-3),33.9(d,C-4),89.6(s,C-5),79.3(d,C-6),48.9(d,C-7),31.6(t,C-8),72.9(d,C-9),49.9(s,C-10),83.0(s,C-11),26.1(q,C-12),30.8(q,C-13),18.9(q,C-14),20.6(q,C-15)；HRTOFMS m/z 653.2742[M+Na]+(calcd for C37H42O9Na,653.2727).
CB-4S：白色无定形粉末；
Figure BDA0000623021850000151
(c 0.10,CHCl3)；UVλmax(Methanol)218(4.2)nm,223(4.1)nm,276(4.2)nm；IR(KBr)νmax 1742,1713,1639,1392,1366,1280,1227,1100,1015,709cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 1.62(3H,s,AcO-1),2.13(3H,s,AcO-6),BzO-9andCinO-2[8.06(d,2H,J＝7.4Hz),7.63(d,1H,J＝16.1Hz),7.56(t,1H,J＝7.0Hz),7.51(m,2H),7.44(t,2H),7.39(m,3H),6.37(d,1H,J＝16.1Hz)],5.65(d,1H,J＝3.2Hz,H-1),5.73(dd,1H,J＝7.5,3.2Hz,H-2),2.49(m,1H,H-3a),1.90(dd,1H,J＝15.1,3.3Hz,H-3b),2.40(t,1H,J＝7.7Hz,H-4),5.46(s,1H,H-6),2.26(t,1H,J＝7.0Hz,H-7),2.20(m,1H,H-8a),2.16(m,1H,H-8b),4.99(d,1H,J＝6.9Hz,H-9),1.43(s,3H,H-12),1.42(s,3H,H-13),1.27(d,3H,J＝7.2Hz,H-14),1.55(s,3H,H-15)；13C NMR(CDCl3)δ AcO-1[20.6(q),169.8(s)],AcO-15[21.6(q),170.3(s)],BzO-9and CinO-2[118.3(d),128.3x 2(d),128.4x 2(d),129.1x 2(d),129.6(s),130.2x 2(d),130.6(d),133.4(d),134.4(s),145.1(d),165.7(s),166.3(s)],71.4(d,C-1),70.3(d,C-2),31.7(t,C-3),33.9(d,C-4),89.7(s,C-5),79.4(d,C-6),49.0(d,C-7),31.2(t,C-8),73.2(d,C-9),50.0(s,C-10),83.1(s,C-11),26.2(q,C-12),30.8(q,C-13),18.9(q,C-14),20.7(q,C-15)；HRTOFMS m/z 627.2588[M+Na]+(calcd for C35H40O9Na,627.2570).
CB-2H：白色无定形粉末；
Figure BDA0000623021850000152
(c 0.08,CHCl3)；UVλmax(Methanol)218(4.1)nm,223(4.1)nm,277(4.2)nm；IR(KBr)νmax 1747,1718,1641,1456,1362,1233,1133,1013,878,770cm-1；1H NMR(pyridine-d5)δ 1.97(3H,s,AcO-1),HexO-2[2.36(t,2H,J＝7.2Hz),2.11(m,2H),1.66(m,2H),1.27(m,2H),0.85(t,3H,J＝7.1Hz)],CinO-9[8.03(d,1H,J＝16.0Hz),7.56(m,2H),7.32(m,3H),6.78(d,1H,J＝16.0Hz)],5.96(d,1H,J＝3.4Hz,H-1),6.00(dd,1H,J＝7.4,3.4Hz,H-2),2.49(ddd,1H,J＝15.0,6.8,3.2Hz,H-3a),1.77(dd,1H,J＝15.0,3.2Hz,H-3b),1.99(m,1H,H-4),2.06(m,1H,H-6a),2.02(m,1H,H-6b),1.92(m,1H,H-7),2.21(m,1H,H-8a),2.14(m,1H,H-8b),5.13(d,1H,J＝6.8Hz,H-9),1.55(s,3H,H-12),1.24(s,3H,H-13),1.29(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),1.46(s,3H,H-15)；13C NMR(pyridine-d5)δ AcO-1[21.3(q),170.7(s)],HexO-2[14.5(q),23.0(t),25.4(t),32.0(t),35.2(t),173.4(s)],CinO-9[119.7(d),129.1x 2(d),129.7x2(d),131.1(d),136.3(s),145.6(d),166.6(s)],72.2(d,C-1),70.9(d,C-2),31.7(t,C-3),40.3(d,C-4),88.1(s,C-5),36.5(t,C-6),44.5(d,C-7),31.8(t,C-8),74.3(d,C-9),47.9(s,C-10),83.0(s,C-11),24.9(q,C-12),30.9(q,C-13),19.8(q,C-14),20.6(q,C-15)；HRTOFMS m/z563.2996[M+Na]+(calcd for C32H44O7Na,563.2985).
CB-4R：白色无定形粉末；
Figure BDA0000623021850000161
(c 0.07,CHCl3)；UVλmax(Methanol)206(4.4)nm,218(4.4)nm,279(4.6)nm；IR(KBr)νmax 1746,1719,1643,1452,1365,1223,1162,1134,1012,879,767,710cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 1.78(3H,s,AcO-1),2.16(3H,s,AcO-15),ButO-2[2.33(m,2H),1.69(m,2H),0.96(t,3H,J＝7.0Hz)],CinO-9[7.67(d,1H,J＝16.0Hz),7.54(m,2H),7.38(m,3H),6.36(d,1H,J＝16.0Hz)],5.68(d,1H,J＝3.2Hz,H-1),5.56(dd,1H,J＝7.3,3.2Hz,H-2),2.46(ddd,1H,J＝15.0,6.9,3.0Hz,H-3a),1.75(dd,1H,J＝15.0,3.0Hz,H-3b),1.92(t,1H,J＝6.9Hz,H-4),2.06(m,1H,H-6a),2.33(m,1H,H-6b),2.11(m,1H,H-7),2.24(m,1H,H-8a),2.08(m,1H,H-8b),5.17(d,1H,J＝7.0Hz,H-9),1.38(s,3H,H-12),1.20(s,3H,H-13),1.26(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),4.84,4.40(d,each 1H,J＝12.7Hz,H-15)；13C NMR(CDCl3)δ AcO-1[20.9(q),169.8(s)],AcO-15[21.6(q),170.8(s)],ButO-2[13.8(q),18.5(t),36.8(t),172.9(s)],CinO-9[118.2(d),128.4x 2(d),129.0x 2(d),130.5(d),134.5(s),145.5(d),166.2(s)],71.4(d,C-1),70.1(d,C-2),31.2(t,C-3),39.5(d,C-4),86.7(s,C-5),36.4(t,C-6),43.7(d,C-7),34.2(t,C-8),69.6(d,C-9),50.6(s,C-10),82.2(s,C-11),24.3(q,C-12),30.3(q,C-13),18.9(q,C-14),65.8(t,C-15)；HRTOFMS m/z 563.2734[M+Na]+(calcd for C32H42O9Na,593.2727).
本发明中其它化合物的波谱数据如下：
PE-11:MF:C33H38O7，MW:546；白色无定形粉末；ESIMS m/z 547.3[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-1[1.62(3H,s)],CinO-6[6.47,7.71(each lH,d,J＝16.1Hz),7.42(3H,m),7.55(2H,m)],BzO-9[7.45(2H,brt,J＝6.8Hz),7.57(1H,brt,J＝6.8Hz),8.08(2H,brd,J＝6.8Hz)],5.52(dd,1H,J＝12.2,4.4Hz,H-1),1.53(m,1H,H-2a),1.90(ddd,1H,J＝12.2,8.3,3.9Hz,H-2b),1.46(m,1H,m,H-3a),2.26(m,1H,H-3b),2.37(q,1H,J＝7.3Hz,H-4),5.47(brs,1H,H-6),2.32(m,1H,H-7),2.48(ddd,2H,J＝16.6,6.8,3.3Hz,H-8),5.02(d,1H,J＝6.8Hz,H-9),1.43(s,3H,H-12),1.45(s,3H,H-13),1.03(d,3H,J＝7.3Hz,H-14),1.37(s,3H,H-15)；
PE-13:MF:C31H36O8，MW:536；白色无定形粉末；ESIMS m/z 559.2[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-6[2.13(3H,s)],BzO-8,BzO-9[8.10(2H,d,J＝7.5Hz),8.03(2H,d,J＝7.5Hz),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),7.54(m,2H),7.50(m,3H),7.44(t,2H,J＝7.3Hz),7.25(2H,t,J＝7.3Hz)],4.14(dd,1H,J＝10.7,5.1Hz,H-1),1.57,1.94(m,each 1H,H-2),1.49,2.29(m,each 1H,H-3),2.40(m,1H,H-4),6.19(brs,1H,H-6),2.57(m,1H,H-7),5.83(ddd,1H,J＝5.1,3.7Hz,H-8),5.77(d,1H,J＝5.1Hz,H-9),1.73(s,3H,H-12),1.55(s,3H,H-13),1.05(d,3H,J＝7.3Hz,H-14),1.31(s,3H,H-15)；
PE-17:MF:C33H38O8，MW:562；白色无定形粉末；ESIMS m/z 585.2[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-6[2.15(3H,s)],CinO-1[6.92(2H,d,J＝7.5Hz),7.16(2H,t,J＝7.5Hz),7.25(1H,t,J＝7.5Hz),5.68(1H,d,J＝15.9Hz),7.22(1H,d,J＝15.9Hz)],BzO-9[7.93(2H,d,J＝7.8Hz),7.19(2H,t,J＝7.8Hz),and 7.27(1H,t,J＝7.8Hz)],5.36(dd,1H,J＝11.0,4.8Hz,H-1),1.64,1.68(m,each 1H,H-2),1.42,2.12(m,each 1H,H-3),2.19(m,1H,H-4),6.15(brs,1H,H-6),2.43(d,1H,J＝4.4Hz,H-7),4.35(t,2H,J＝4.4Hz,H-8),5.50(d,1H,J＝4.4Hz,H-9),1.46(s,3H,H-12),1.39(s,3H,H-13),1.02(d,3H,J＝7.1Hz,H-14),1.56(s,3H,H-15)；
PE-34:MF:C28H36O9，MW:516；白色无定形粉末；ESIMS m/z 539.2[M+Na]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-1,AcO-6,AcO-8[1.60,2.15,2.10(each3H,s)],BzO-9[7.44(2H,brt,J＝7.2Hz),7.56(1H,brt,J＝7.2Hz),8.04(2H,brd,J＝7.2Hz)],5.41(dd,1H,J＝12.2,4.4Hz,H-1),1.60(m,1H,H-2a),1.89(m,1H,H-2b),1.44(m,1H,m,H-3a),2.22(m,1H,H-3b),2.26(q,1H,J＝7.6Hz,H-4),5.73(brs,1H,H-6),2.45(d,1H,J＝4.4Hz,H-7),5.26(t,2H,J＝4.4Hz,H-8),5.03(s,1H,H-9),1.46(s,3H,H-12),1.40(s,3H,H-13),1.03(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),1.46(s,3H,H-15)；
PE-221:MF:C26H34O5，MW:426；白色无定形粉末；ESIMS m/z 459.2[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-1[1.83(3H,s)],CinO-9[6.47,7.71(each lH,d,J＝16.1Hz),7.42(3H,m),7.55(2H,m)],5.43(dd,1H,J＝12.2,4.4Hz,H-1),1.60(m,1H,H-2a),1.89(m,1H,H-2b),1.50,2.22(m,each 1H,H-3),2.26(m,1H,H-4),2.12(m,1H,H-6),2.07(m,1H,H-7),1.92,2.54(m,each 1H,H-8b),4.82(d,1H,J＝6.4Hz,H-9),1.20(s,3H,H-12),1.38(s,3H,H-13),1.06(d,3H,J＝7.6Hz,H-14),1.20(s,3H,H-15)；
PE-232:MF:C31H36O7，MW:520；白色无定形粉末；ESIMS m/z 546.2[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-1[1.63(3H,s)],BzO-6,BzO-9[8.10(2H,d,J＝7.5Hz),8.03(2H,d,J＝7.5Hz),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),7.54(m,2H),7.50(m,3H),7.44(t,2H,J＝7.5Hz),7.35(2H,t,J＝7.5Hz)],5.52(dd,1H,J＝12.2,4.4Hz,H-1),1.65,1.91(m,each1H,H-2),1.53,2.25(m,each 1H,H-3),2.29(m,1H,H-4),5.57(s,1H,H-6),2.07(m,1H,H-7),1.92,2.32(m,each 1H,H-8),5.07(d,1H,J＝7.4Hz,H-9),1.44(s,3H,H-12),1.45(s,3H,H-13),1.03(d,3H,J＝7.6Hz,H-14),1.39(s,3H,H-15)；
PE-331:MF:C26H34O7，MW:458；白色无定形粉末；ESIMS m/z 459.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-6,AcO-9[2.15,2.10(each 3H,s,),BzO-1[7.24(2H,brt,J＝7.2Hz),7.56(1H,brt,J＝7.2Hz),8.04(2H,brd,J＝7.2Hz)],5.43(dd,1H,J＝11.0,4.4Hz,H-1),1.50,1.89(m,each 1H,H-2),1.44,2.22(m,each 1H,H-3),2.36(m,1H,H-4),5.28(brs,1H,H-6),2.16(m,1H,H-7),1.90,2.32(m,each 1H,H-8),4.98(dd,1H,J＝6.1,1.0Hz,H-9),1.36(s,3H,H-12),1.38(s,3H,H-13),0.98(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),1.30(s,3H,H-15)；
PE-4212:MF:C26H34O7，MW:606；白色无定形粉末；ESIMS m/z 629.3[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-6[2.12(3H,s)],BzO-1[7.61(2H,d,J＝7.4Hz),6.92(2H,t,J＝7.4Hz),and 7.18(1H,t,J＝7.4Hz)],ButO-8[2.34(2H,t,J＝7.6Hz),1.62(2H,m),and0.88(3H,t,J＝7.6Hz)],BzO-9[7.59(2H,d,J＝7.4Hz),7.10(2H,t,J＝7.4Hz),and 7.32(1H,t,J＝7.4Hz)],5.54(dd,1H,J＝11.2,4.0Hz,H-1),1.78,1.80(m,each 1H,H-2),1.48,2.20(m,each 1H,H-3),2.26(m,1H,H-4),5.96(brs,1H,H-6),2.48(d,1H,J＝4.4Hz,H-7),5.53(brs,2H,H-8),5.67(d,1H,J＝4.4Hz,H-9),1.59(s,3H,H-12),1.42(s,3H,H-13),1.10(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),1.61(s,3H,H-15)；
PE-4221:MF:C28H36O9，MW:516；白色无定形粉末；ESIMS m/z 539.3[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ AcO-1,AcO-6,and AcO-15[1.54,2.09,2.24(each 3H,s,)],BzO-1[7.24(2H,brt,J＝7.2Hz),7.56(1H,brt,J＝7.2Hz),8.04(2H,brd,J＝7.2Hz)],5.60(dd,1H,J＝12.5,4.0Hz,H-1),1.42,1.52(m,each 1H,H-2b),1.43,2.26(m,each 1H,H-3),2.30(m,1H,H-4),5.93(brs,1H,H-6),2.19(d,1H,J＝4.4Hz,H-7),2.48(brs,2H,H-8),5.38(d,1H,J＝7.5Hz,H-9),1.44(s,3H,H-12),1.41(s,3H,H-13),0.99(d,3H,J＝7.0Hz,H-14),4.43,4.67(d,each2H,J＝11.7Hz,H-15)；
KPT-4：MF:C37H40O9N，MW:642；白色无定形粉末；ESIMS m/z 665.3[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 1.57(s,3H)(AcO-1),BzO-8and BzO-9[7.93(d,2H,J＝8.2Hz),7.35(t,2H,J＝8.2Hz),7.48(t,1H,J＝8.2Hz),7.80(d,2H,J＝8.2Hz),7.26(t,2H,J＝8.2Hz),7.42(t,1H,J＝8.2Hz)],NicO-15[9.46(brs,1H),8.88(brs),8.53(brd,1H,J＝7.8Hz),7.53(dd,1H,J＝7.8,4.8Hz)],5.52(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,H-1),1.84(m,1H,H-2a),1.52(m,1H,H-2b),2.29(m,1H,H-3a),1.50(m,1H,H-3b),1.92(m,1H,H-4),2.20(dd,1H,J＝12.9,4.8Hz,H-6a),2.76(d,1H,J＝12.9Hz,H-6b),2.60(brt,1H,J＝3.8Hz,H-7),5.83(dd,1H,J＝9.7,3.2Hz,H-8),6.29(d,1H,J＝9.7Hz,H-9),1.69(s,3H,H-12),1.22(s,3H,H-13),1.20(d,3H,J＝7.9Hz,H-14),5.06,4.98(d,each 1H,J＝12.7Hz,H-15)；
KPT-12b：MF:C35H40O12，MW:652；白色无定形粉末；ESIMS m/z 675.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 1.61(s,3H)(AcO-1),2.13(s,3H)(AcO-6),1.91(s,3H)(AcO-15),BzO-8and BzO-9[7.96(d,2H,J＝7.4Hz),7.94(d,2H,J＝7.4Hz),7.53(t,2H,J＝7.4Hz),7.39(t,2H,J＝7.4Hz),7.37(t,2H,J＝7.4Hz)],δH 5.57(d,1H,J＝3.5Hz,H-1),4.19(br m,1H,H-2),2.37(m,1H,H-3a),1.86(m,1H,H-3b),2.32(m,1H,H-4),6.86(s,1H,H-6),2.67(d,2H,J＝3.7Hz,H-7),5.78(dd,1H,J＝6.0,3.7Hz,H-8),5.73(d,1H,J＝6.0Hz,H-9),1.62(s,3H,H-12),1.47(s,3H,H-13),1.22(d,3H,J＝7.5Hz,H-14),5.44,4.77(d,each 1H,J＝13.2Hz,H-15)；
KPT-15a:MF:C42H44O13，MW:756；白色无定形粉末；ESIMS m/z 779.3[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ AcO-1,AcO-6and AcO-15[2.18,1.92,1.54(each 3H,s)],BzO-2,BzO-8and BzO-9[8.10(2H,d,J＝7.5Hz),8.03(2H,d,J＝7.5Hz),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),7.54(m,2H),7.50(m,3H),7.44(t,2H,J＝7.5Hz),7.35(2H,t,J＝7.5Hz)],5.77(brs,1H,H-1),5.77(brs,1H,H-2),2.62,1.95(m,2H,H-3),2.44(m,1H,H-4),6.92(s,1H,H-6),2.71(d,1H,J＝3.9Hz,H-7),5.82(m,1H,H-8),5.83(m,1H,H-9),1.68(s,3H,H-12),1.53(s,3H,H-13),1.27(d,3H,J＝7.8Hz,H-14),5.61,4.62(d,each 1H,J＝13.2Hz,H-15)；
KPT-15b
MF:C47H46O13，MW:818；白色无定形粉末；ESIMS m/z 841.3[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ AcO-6and AcO-15[2.19,1.94(each 3H,s)],BzO-1,BzO-2,BzO-8and BzO-9[8.08(2H,d,J＝7.6Hz),8.03(2H,d,J＝7.6Hz),7.40–7.60(m,10H),7.32(1H,t,J＝7.6Hz),7.14(1H,t,J＝7.6Hz),7.05(2H,t,J＝7.6Hz),6.85(2H,t,J＝7.6Hz)],6.06(d,1H,J＝4.0Hz,H-1),5.86(m,1H,H-2),1.69,2.04(m,2H,H-3),2.48(m,1H,H-4),6.92(s,1H,H-6),2.74(d,1H,J＝4.0Hz,H-7),5.82(dd,1H,J＝6.0,4.0Hz,H-8),5.91(d,1H,J＝6.0Hz,H-9),1.71(s,3H,H-12),1.54(s,3H,H-13),1.30(d,3H,J＝8.0Hz,H-14),4.83,5.79(d,each 1H,J＝12.8Hz,H-15)；
KPT-12a
MF:C31H36O9，MW:552；白色无定形粉末；ESIMS m/z 575.2[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ AcO-6[2.14(each 3H,s)],BzO-8and BzO-9[8.10(2H,d,J＝7.2Hz),7.90(2H,d,J＝7.2Hz),7.61(1H,t,J＝7.2Hz),7.40-7.60(m,3H),7.34(2H,t,J＝7.2Hz)],4.07(brs,1H,H-1),4.11(dd,1H,J＝6.2,3.6Hz,H-2),2.33(m,1H,H-3a),1.89(d,1H,J＝15.0,H-3b),2.20(m,1H,H-4),6.30(s,1H,H-6),2.63(d,1H,J＝3.6Hz,H-7),5.84(dd,1H,J＝5.2,4.2Hz,H-8),5.75(d,1H,J＝5.2Hz,H-9),1.62(s,3H,H-12),1.47(s,3H,H-13),1.34(d,3H,J＝7.6Hz,H-14),1.67(s,3H,H-15)；
CB-5D2：MF:C30H38O9，MW:542；白色无定形粉末；ESIMS m/z 543.3[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ AcO-1,AcO-2and AcO-6[1.80,2.04,2.12(each 3H,s)],[CinO-9[7.67(1H,d,J＝16.0Hz),7.54(m,2H),7.38(m,3H),6.36(1H,d,J＝16.0Hz)],5.57(brs,1H,H-1),5.57(brs,1H,H-2),1.78,2.32(m,each 1H,H-3),2.40(m,1H,H-4),5.37(s,1H,H-6),2.21(m,1H,H-7),2.13(dd,1H,J＝15.6,2.5Hz,H-8a),2.42(m,1H,H-8b),4.74(d,1H,J＝6.9Hz,H-9),1.39(s,3H,H-12),1.40(s,3H,H-13),1.21(d,3H,J＝7.8Hz,H-14),1.44(s,3H,H-15)；
CB-4D：MF:C35H40O7，MW:572；白色无定形粉末；ESIMS m/z 573.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ AcO-1[1.83(3H,s)],CinO-2and CinO-9[7.67(1H,d,J＝16.0Hz),7.60(1H,d,J＝16.0Hz),7.54(m,4H),7.38(m,6H),6.42(d,1H,J＝16.0Hz),6.38(d,1H,J＝16.0Hz)],5.62(d,1H,J＝3.4Hz,H-1),5.68(dd,1H,J＝3.4,6.6Hz,H-2),4.78(d,1H,J＝6.9Hz,H-9),1.39(s,3H,H-12),1.42(s,3H,H-13),1.31(d,3H,J＝7.8Hz,H-14),1.22(s,3H,H-15)；
CB-2D：MF:C33H38O7，MW:546；白色无定形粉末；ESIMS m/z 547.3[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ AcO-1[1.83(3H,s)],BzO-2[7.45(2H,brt,J＝7.6Hz),7.56(lH,br t,J＝7.6),8.00(2H,br d,J＝7.6)],CinO-9[6.40,7.67(each lH,d,J＝16.l),7.37(3H,rn),7.55(2H,rn)],5.68(d,1H,J＝3.4Hz,H-1),5.83(ddd,1H,J＝6.4,3.4,3.2Hz,H-2),1.91,2.20(m,each 1H,H-3),1.97(m,1H,H-4),2.12(m,1H,H-6),2.07(m,1H,H-7),1.92(m,1H,H-8a),2.54(ddd,1H,J＝10.2,6.4,3.9Hz,H-8b),4.78(d,1H,J＝6.5Hz,H-9),1.40(s,3H,H-12),1.23(s,3H,H-13),1.33(d,3H,J＝7.8Hz,H-14),1.47(s,3H,H-15)；
CB-4A：MF:C35H40O9，MW:604；白色无定形粉末；ESIMS m/z 627.3[M+Na]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ AcO-1,AcO-6and AcO-15[2.12,1.80(each3H,s)],BzO-2[7.98(2H,d,J＝8.0Hz),7.45(2H,t,J＝8.0Hz),and7.56(1H,t,J＝8.0Hz)],CinO-9[7.55(2H,m),7.38(2H,m),7.38(1H,m),6.38(1H,d,J＝16.0Hz),7.70(1H,d,J＝16.0Hz)],5.71(1H,d,J＝3.7Hz,H-1),5.85(1H,brd,J＝3.0Hz,H-2),1.95,2.40(each1H,m,H-3),2.39(1H,m,H-4),5.44(1H,s,H-6),2.23(1H,brs,H-7),2.18,2.55(each 1H,m,H-8),4.78(1H,d,J＝7.1Hz,H-9),1.41(3H,s,H-12),1.42(3H,s,H-13),1.28(3H,d,J＝7.2Hz,H-14),1.58(3H,s,H-15)；
实施例2本发明化合物保护SH-SY5Y细胞免受Aβ25-35损伤
本测定采用噻唑蓝(MTT)比色试验法测定细胞存活率。人骨髓神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y细胞)从ATCC购买，以含10％的胎牛血清的MEM/F12培养液，在37oC、5％CO2培养箱中培养。当细胞生长至80-90％密度时，用0.125％的胰蛋白酶消化，以2.5*104个/孔的密度接种在96孔培养板中，于培养箱中继续培养24小时。不同组处理如下：细胞接种24小时后，将培养液更换为不含血清的MEM/F12培养液，并分别加入各化合物(终浓度为10μM)，模型组加入等体积的溶剂对照。培养2小时后，各处理组加入终浓度为10μM的Aβ25-35，对照组加入等体积的培养液,继续培养22小时。处理完成后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，37℃孵育3小时后，小心吸出培养板中的液体，每孔加入100μL DMSO，室温振荡5分钟，使紫蓝色甲瓒(formazan)结晶充分溶解，在酶标仪上490nm波长处测定各孔OD值，根据下式计算给药后细胞的存活率：
存活率＝(OD给药组-OD空白组)/(OD正常组-OD空白组)×100％。
阳性对照使用EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯)，该化合物是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体，具有抗氧化作用，能够对抗Aβ25-35诱发的细胞毒性，常用于抗Aβ毒性化合物筛选的阳性药[Choi S M.,Kim B C.,et al.Effects of Flavonoid Compounds onβ-amyloid-peptide-induced Neuronal Death in Cultured Mouse Cortical Neurons,Chonnam Medicinal Journal.2014,50,45-51.][Lin C L,Chen T F,etal.Epigallocatechin gallate(EGCG)suppresses beta-amyloid-inducedneurotoxicity through inhibiting c-Abl/FE65nuclear translocation and GSK3_activation.Neurobiology of Aging.2009,30,81-92.]
实验结果：统计结果显示，Aβ25-35处理后SH-SY5Y细胞的存活率显著下降，而给予目标化合物后，细胞存活率得到明显恢复，药效与阳性化合物相当，部分化合物药效强于阳性化合物。每组6孔，独立重复实验3次。结果如图1所示。
表3 部分本发明化合物的神经保护活性检测(Aβ模型)结果
Figure BDA0000623021850000221
实施例3动物记忆障碍模型实验
采用通道式水迷宫(黑色有机玻璃制成,80cm×50cm×20cm，参考文献[Jing L,Zhang H Y,et al.Effects of synthetic(-)-huperzine A on cholinesteraseactivities and mouse water maze performance.Acta Pharmacologica Sinica,1998,19,413-416])进行行为学测试。分别将各小鼠鼻朝宫壁方向轻放入水,同时开始记录各小鼠游抵平台的时间及到达平台前进入盲端的次数,作为评价各小鼠的记忆成绩。训练4天,每天上午、下午各训练一次,以最后3次训练成绩在25秒以内,错误次数在2次以下作为标准,选出记忆成绩合格小鼠,随机分组,进行药物测试。小鼠按组别分别口服不同剂量受试药物，空白对照组和模型组给予溶剂对照，阳性对照组给予石杉碱甲。40分钟后给予各组小鼠腹腔注射东莨菪碱(4.5mg/kg)，空白对照组给予等剂量生理盐水,20分钟后将各组小鼠放入水迷宫内测试,记录其游抵平台的时间以及抵达平台前进入盲端的次数(60秒内未抵达平台按60秒算)。将模型组动物的逃脱时间和错误次数定为100％，各给药组动物的逃脱时间和错误次数表示为模型组的百分比。
实验结果如下：
空白对照组小鼠能够很快找到平台逃脱，期间错误次数较少。模型组小鼠则需用较长时间找到平台，且期间错误次数较多。给药组小鼠给予不同化合物后，逃脱时间较模型组小鼠明显缩短，错误次数明显降低，与阳性化合物石杉碱甲作用相当，体现出明显的改善记忆障碍作用。组间差异采用单因素方差(one-way ANOVA)结合LSD和Duancan’s进行检验，本发明化合物相比于空白对照组和模型组均有显著差异。
表4 部分本发明化合物的动物记忆障碍模型实验结果
Figure BDA0000623021850000231
Figure BDA0000623021850000241
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述用途选自下组：
(a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
(b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
(c)用于制备改善记忆的药物或保健产品；
所述化合物的结构如式I所示：
Figure FDA0002496531040000018
式I中，
所述的R1选自：OH、
Figure FDA0002496531040000011
和/或
所述的R2选自：H、OH、
Figure FDA0002496531040000012
Figure FDA0002496531040000013
和/或
所述的R3选自：H、
Figure FDA0002496531040000014
和/或
所述的R4选自：H、OH、
Figure FDA0002496531040000015
和/或
所述的R5选自：
Figure FDA0002496531040000016
和/或
所述的R6选自：H、
Figure FDA0002496531040000017
R7选自：H、OH和卤素。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002496531040000021
3.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002496531040000022
Bz为
Figure FDA0002496531040000023
Cin为
Figure FDA0002496531040000024
Ac为
Figure FDA0002496531040000025
Nic为
Figure FDA0002496531040000026
But为
Figure FDA0002496531040000027
Hex为
Figure FDA0002496531040000028
4.一种药物组合物的用途，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂；
所述用途选自下组：
(a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
(b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
(c)用于制备改善记忆的药物或保健产品。
5.如权利要求1或4所述的用途，其特征在于，所述的神经细胞损伤疾病为阿尔茨海默病。
6.含有二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物的南蛇藤属(Celastrus)植物提取物的用途，其特征在于，所述用途选自下组：
(a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
(b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
(c)用于制备改善记忆的药物或保健产品；
所述提取物为南蛇藤(Celastrus orbiculatus Thunb.)提取物，所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
PE-11、PE-13、PE-4221、PE-17、PE-34、PE-221、PE-4212、PE-331、和PE-232；或者
所述提取物为苦皮藤(Celastrus angulatus Maxim.)提取物，所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
KPT-12b、KPT-13、KPT-13b、KPT-4、KPT-15a、KPT-15b、和KPT-12a；或者
所述提取物为刺苞南蛇藤(Celastrus flagellaris)提取物，所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
CB-5I、CB-2H、CB-4E、CB-4R、CB-4A、CB-4C、CB-5D2、CB-4S、和CB-4D；
各化合物结构如下所示；
Figure FDA0002496531040000041
Figure FDA0002496531040000051
其中，Bz为
Figure FDA0002496531040000052
Cin为
Figure FDA0002496531040000053
Nic为
Figure FDA0002496531040000054
Fu为
Figure FDA0002496531040000055
Ac为
Figure FDA0002496531040000056
But为
Figure FDA0002496531040000057
Hex为
Figure FDA0002496531040000058
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