JP2017002031A - リグナン系化合物 - Google Patents
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Description
[1]後述する一般式(1)で表される化合物。
[2]前記RおよびR3が水素原子であり、mおよびnが0である、[1]に記載の化合物。
[3](A)杜仲葉を水または水/アルコール混合溶媒で抽出して抽出液を得る工程、
(B)当該抽出液をアルコールで抽出して、水相とアルコール相を得る工程、ならびに
(C)前記水相を、順相クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーにより分離精製する工程、を含む、[2]に記載の化合物の製造方法。
[4]前記工程(C)が、
(C1)水/アセトニトリル混合溶媒を展開溶媒として用いた親水性相互作用クロマトグラフィーにより前記水相の分離を行い、水/アセトニトリル分画溶液を得る工程、
(C2)メタノール/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた逆相分配クロマトグラフィーにより前工程で得た溶液の分離を行い、メタノール/水/酢酸分画溶液を得る工程、
(C3)アセトニトリル/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた極性基内包型逆相分配クロマトグラフィーにより前工程で得た溶液の分離を行い、アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を得る工程、を含む、[3]に記載の製造方法。
[5]前記工程(C2)が、アセトニトリル/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた逆相分配クロマトグラフィーにより前記メタノール/水/酢酸分画溶液の分離を行い、アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を得る工程をさらに含み、かつ
前記(C3)工程が、当該アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を分離する工程である、[4]に記載の製造方法。
[6]前記杜仲葉が、生葉を乾燥しかつ粉末にして得た乾燥粉末または生葉を粉砕して得たスムージーである、[3]〜[5]のいずれかに記載の製造方法。
[7]前記工程(B)におけるアルコールが、炭素数4〜10のアルコールである、[3]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。
[8]前記[1]または[2]に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[9]前記[1]または[2]に記載の化合物を含む、食品組成物。
[10]生姜、ステビア、桑葉、またはエゴマをさらに含む、[9]の食品組成物。
[11]杜仲生葉を凍結乾燥によって乾燥粉末にする工程をさらに含み、前記工程(A)において当該乾燥粉末を抽出に供する[3]に記載の製造方法。
本発明の化合物は式(1)で表される。当該化合物はクロロゲン酸が二重結合部位で二量化してシクロブタン環構造を形成しているリグナン系化合物である。
本発明の化合物は、(A)杜仲葉を水または水/アルコール混合溶媒で抽出して抽出液を得る工程、
(B)当該抽出液をアルコールで抽出して、水相とアルコール相を得る工程、ならびに
(C)前記水相を、順相クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーにより分離精製する工程、を含む方法で製造されることが好ましい。以下、各工程について説明する。
本工程では、杜仲葉を水または水/アルコール混合溶媒で抽出する。杜仲葉とは前述のとおりトチュウ科トチュウ属トチュウ種の植物の葉である。ここで使用するアルコールは、水に溶解して混合溶媒となるものであれば限定されないが、メタノールやエタノールが好ましい。アルコールの濃度は混合溶媒中50〜80重量%が好ましい。杜仲葉と水、または水/アルコール混合溶媒の重量比は1:2〜1:5程度が好ましい。水を用いる場合はその温度を70〜100℃程度とすることが好ましい。本工程では、水/アルコール混合溶媒で抽出した後の杜仲葉を、さらに前記温度の熱水で抽出してもよい。
本工程では、当該抽出液をアルコールで抽出して水相とアルコール相を得る。本工程で使用するアルコールは水相と分離するものであれば限定されない。すなわち、工程Bにおけるアルコールは工程Aにおけるアルコールとは異なる。作業容易性等の観点から、炭素数が4〜10のアルコールが好ましく、中でもブタノール、ペンタノール、またはヘキサノールが好ましい。これらのアルコールは直鎖状および分岐状のものも含む。抽出は、前記抽出液の量の20〜50体積%のアルコールを用いて複数回行ってもよい。本工程で得られる水相に目的化合物が存在する。
本工程では、前工程で得た水相を順相クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーで分離精製する。順相クロマトグラフィーとは固定相の極性が移動相の極性より高いクロマトグラフィーである。逆相クロマトグラフィーとは移動相の極性が固定相の極性より高いクロマトグラフィーである。これらの分離精製は公知のカラムを使用して実施できる。以下に好ましい態様を説明する。
本発明の化合物はガン幹細胞の生育を阻害する活性を有する。よって当該化合物は抗ガン活性を有する治療薬および医薬組成物として有用である。
(1)NMR
1H-NMR (400 MHz)、13C-NMR (100 MHz)、2D-NMR:5mmのBBFOプローブを配置したAVANCE III FT-NMR spectrometer (Bruker BioSpin製)で記録した。
ケミカルシフト(δ)は溶媒シグナルを基準とした。結合定数(H-7、H-7’、H-8、H-8’)はiNMR version 5.4.4 (nucleomatica, Molfetta, Italy; http:// www.inmr.net)に基づくスピンシミュレーションにより決定した。
(2)比旋光度
ハロゲンランプおよび589nmフィルターを備えたP-2100ポーラメータ(日本分光株式会社製)を用いた。
(3)高分解能質量分析
JMS-BU25 (GCmate II) 質量分析計(日本電子株式会社製)を用いた。
工程A
杜仲葉の乾燥粉末(杜仲茶、有限会社碧山園製)を準備した。126gの杜仲茶を500mLの70体積%メタノール水溶液で抽出して第一抽出液を得た。次いで、当該抽出操作を行った後の杜仲茶を500mLの熱水(105℃)で再度抽出して第二抽出液を得た。第一抽出液と第二抽出液を合わせて抽出液とした。当該抽出液を減圧下で濃縮した。
当該濃縮液に対して1/3の体積の1−ブタノールを用いて、当該濃縮液を3回抽出し、水相と1−ブタノール相を得た。水相の一部を取出し、適量のセライト(セライト545、純正化学株式会社製)を加えた後、乾燥濃縮した。取出した水相の量は、杜仲茶(乾燥粉末)にして18.5g相当量であり、全水相の量をW(g)とするとき、W×18.5/126である。
親水性相互作用クロマトグラフィーを用いて濃縮した水相を分離した。カラムとして、アセトニトリル濃度が90体積%の水/アセトニトリル混合溶媒で平衡させたDIOL MB100−75/200(500g、富士シリシア化学株式会社製)を用いた。当該カラムに、アセトニトリル濃度が90体積%の混合溶媒2,500mLおよびアセトニトリル濃度が80体積%の混合溶媒2,500mLを通液し、それぞれ625mLの溶出液を得た。同じ操作をもう一度繰返し(合計で2回行い)、それぞれの混合溶媒に関して杜仲茶(乾燥粉末)にして37g相当量の溶出液を得た。当該溶液の画分について活性をスクリーニングし、活性成分を含む第6画分および第7画分を得た。これはアセトニトリル濃度が80体積%の混合溶媒の第2および第3分画溶液に該当する。
前記の第6画分および第7画分を合わせて、逆相分配クロマトグラフィーを用いた分離工程に供した。カラムとしてInertSustain C18 HPLC(φ14×150mm、5μm、ジーエルサイエンス株式会社製)を用いた。展開溶媒としてメタノール/水/酢酸混合溶媒を用い、0.1体積%酢酸水溶液からメタノールへの直線勾配溶出法を採用した(3mL/分で20分)。溶出液は1分毎に採取した。4〜5分の分画溶液に活性が認められたので、前記カラムを用いて当該分画溶液を再度分離した。この際、展開溶媒としてアセトニトリル(10体積%)/水/酢酸(0.1体積%)混合溶媒(3mL/分)を用いた。UV検出器で254nmの吸収をモニタした。15.5分付近の画分に活性が認められた。
前記活性が認められた画分をさらに極性基内包型逆相分配クロマトグラフィーを用いた分離工程に供し精製した。カラムとしてInertsil ODS−EP(φ6×250mm、5μm、ジーエルサイエンス株式会社製)を用いた。展開溶媒としてアセトニトリル(10体積%)/水/酢酸(0.1体積%)混合溶媒(1mL/分)を用いた。本発明の化合物が13.3分の画分に認められた。
ESI-MS m/z (rel. int.): 191 (88), 243 (21), 353 (13), 4 (2.5), 707 ([M-H]−, 100);
FAB-HRMS (negative) m/z ([M-H]− ): calcd. for C 32 H 35 O 18, 707.1824; found, 707.1781
NMR:表1
[α] 20 D : -30.2 (c 0.136, MeOH)
3mgの式(1a)で表される化合物、200μLのピリジン、および100μLの無水酢酸を混合して、室温で2晩反応させた。反応生成物を減圧下で濃縮し、Inertsil ODS−EP(φ6×250mm、5μm、ジーエルサイエンス株式会社製)を用いた液体クロマトグラフィーにて精製した。0.1体積%酢酸水溶液からアセトニトリルへの直線勾配溶出法(20分)を採用し、その後はアセトニトリルを通液した(1mL/分)。その結果、20.0分に単一ピークが認められ、これが完全にアセチル化された式(1b)で表される化合物であることを確認した。
1H-NMR:
杜仲茶のかわりに杜仲葉の生葉50gを用いた以外は同様にして実施例1を実施した。その結果、式(1a)の化合物を製造できたことを確認した。発明者らは最初に杜仲茶(乾燥粉末)から本願発明の化合物を製造することを見出したが、本例で示すように生葉からも本願発明の化合物を製造できることを確認した。
本発明の化合物の抗ガン特性を、横浜市立大学梁明秀教授により作製された癌幹細胞モデルであるiCSCL-10A細胞の2つのクローンおよび乳癌細胞株であるMCF-7およびMDA-MB-231細胞を用いて、以下のように評価した。これらの細胞の詳細は、国際公開第2012/165287号、”Induction of cells with cancer stem cell properties from nontumorigenic human mammary epithelial cells by defined reprogramming factors.” Nishi M, Sakai Y, Akutsu H, Nagashima Y, Quinn G, Masui S, Kimura H, Perrem K, Umezawa A, Yamamoto N, Lee SW, Ryo A.Oncogene. 33(5):643-52, 2014、および”Induced cancer stem-like cells as a model for biological screening and discovery of agents targeting phenotypic traits of cancer stem cell”. Nishi M, Akutsu H , Kudoh A , Kimura H , Yamamoto N, Umezawa A , Lee SW, Ryo A. Oncotarget 5(18):8665-80, 2014に記載されている。
2)iCSCL-10A細胞の2つのクローンについて、それぞれ4×104cell/mLの濃度の溶液を調製した。またMCF-7およびMDA-MB-231細胞についてそれぞれ2×104cell/mLの濃度の溶液を調製した。
3)前記細胞を含む溶液を96ウェルプレートに100μLずつ播種した。ウェル中の細胞濃度は、iCSCL-10Aでは4×103cell/well、MCF-7およびMDA-MB-231では2×103cell/wellであった。
4)37℃で24時間インキュベートした後、1)で調製した実施例1で得た化合物を含む溶液を各ウェルに10μLずつ添加した。
5)その後、37℃で24時間インキュベートし、顕微鏡および細胞増殖アッセイキット(Cell Counting kit-8、株式会社同仁化学研究所製)を用いて細胞の増殖度合いを評価した。
6)コントロールとして実施例1で得た化合物の代わりに同量のPBSを用いて同試験を行った。
7)結果を図2Aに示す(コントロールの結果を1.0とし、これに対する比を縦軸にプロットした)。
実施例1で得た化合物の代わりにクロロゲン酸を用いて実施例4と同じ試験を行った結果を示す。
本発明の化合物の抗ガン特性を、癌幹細胞モデルであるiCSCL-10A細胞を用いて以下のように評価した。
1)実施例1で得た化合物をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)に溶解して、0.5μM、1.0μM、5.0μM、10μM、50μM、100μMの溶液を調製した。
2)96ウェルプレート(Ultra-Low Attachment Plat、コーニング社製)の各ウェルに、100μLのスフェロイド培地(DMEM/F12 (1:1)(ロンザ社製)、インシュリン(sigma aldrich社製)5μg/mL、ヒドロコルチゾン(sigma aldrich社製)0.5μM、EGF(sigma aldrich社製)20ng/mL、B−27(登録商標、ライフテクノロジー社製)2%、p/s(ペニシリン/ストレプトマイシン、ライフテクノロジー社製)1%)を入れた。
3)16000cell/wellの濃度となるように各ウェルに前記細胞を播種した。
4)37℃で4日間インキュベートした後、1)で調製した実施例1で得た化合物を含む溶液を各ウェルに10μLずつ添加した。
5)その後、37℃で72時間インキュベートし、細胞増殖アッセイキット(CellTiter-Glo TM 、プロメガ株式会社製)を用いて細胞の増殖度合いを評価した。
6)コントロールとして実施例1で得た化合物の代わりに同量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて同試験を行った。
7)結果を図3Aに示す(コントロールの結果を1.0とし、これに対する比を縦軸にプロットした)。
本発明の化合物の代わりにクロロゲン酸を用いて実施例5と同じ試験を行った結果を示す。
杜仲生葉を凍結し、ミキサーを使用して葉の葉脈を切断し、スムージーを得た。このスムージーを−40℃で予備乾燥し、−30℃で48時間乾燥し、乾燥粉末を得た。得られた粉末は粒径が6〜10μmであり、極めて粒子の細かい溶解性の良い杜仲葉粉末を得ることができた。
[1]後述する一般式(1)で表される化合物。
[2]前記RおよびR3が水素原子であり、mおよびnが0である、[1]に記載の化合物。
[3](A)杜仲葉を水または水/アルコール混合溶媒で抽出して抽出液を得る工程、
(B)当該抽出液をアルコールで抽出して、水相とアルコール相を得る工程、ならびに
(C)前記水相を、順相クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーにより分離精製する工程、を含む、[2]に記載の化合物の製造方法。
[4]前記工程(C)が、
(C1)水/アセトニトリル混合溶媒を展開溶媒として用いた親水性相互作用クロマトグラフィーにより前記水相の分離を行い、水/アセトニトリル分画溶液を得る工程、
(C2)メタノール/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた逆相分配クロマトグラフィーにより前工程で得た溶液の分離を行い、メタノール/水/酢酸分画溶液を得る工程、
(C3)アセトニトリル/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた極性基内包型逆相分配クロマトグラフィーにより前工程で得た溶液の分離を行い、アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を得る工程、を含む、[3]に記載の製造方法。
[5]前記工程(C2)が、アセトニトリル/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた逆相分配クロマトグラフィーにより前記メタノール/水/酢酸分画溶液の分離を行い、アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を得る工程をさらに含み、かつ
前記(C3)工程が、当該アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を分離する工程である、[4]に記載の製造方法。
[6]前記杜仲葉が、生葉を乾燥しかつ粉末にして得た乾燥粉末または生葉を粉砕して得たスムージーである、[3]〜[5]のいずれかに記載の製造方法。
[7]前記工程(B)におけるアルコールが、炭素数4〜10のアルコールである、[3]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。
[8]前記[1]または[2]に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[9]杜仲生葉を凍結乾燥によって乾燥粉末にする工程をさらに含み、前記工程(A)において当該乾燥粉末を抽出に供する[3]に記載の製造方法。
Claims (11)
- 下記一般式(1):
(式中、Rは独立に水素原子、炭素数1〜5のアルキル基、または炭素数2〜6のアシル基であり、
R1およびR2はベンゼン環上の置換基であり、独立にハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、または炭素数2〜5のアルキレン基であり、
mおよびnはそれぞれR1およびR2の数を表し、0〜3であり、
R3は独立に水素原子または炭素数1〜5のアルキル基である)
で表される化合物。 - 前記RおよびR3が水素原子であり、mおよびnが0である、請求項1に記載の化合物。
- (A)杜仲葉を水または水/アルコール混合溶媒で抽出して抽出液を得る工程、
(B)当該抽出液をアルコールで抽出して、水相とアルコール相を得る工程、ならびに
(C)前記水相を、順相クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーにより分離精製する工程、
を含む、請求項2に記載の化合物の製造方法。 - 前記工程(C)が、
(C1)水/アセトニトリル混合溶媒を展開溶媒として用いた親水性相互作用クロマトグラフィーにより前記水相の分離を行い、水/アセトニトリル分画溶液を得る工程、
(C2)メタノール/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた逆相分配クロマトグラフィーにより前工程で得た溶液の分離を行い、メタノール/水/酢酸分画溶液を得る工程、
(C3)アセトニトリル/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた極性基内包型逆相分配クロマトグラフィーにより前工程で得た溶液の分離を行い、アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を得る工程、
を含む、請求項3に記載の製造方法。 - 前記工程(C2)が、アセトニトリル/水/酢酸混合溶媒を展開溶媒として用いた逆相分配クロマトグラフィーにより前記メタノール/水/酢酸分画溶液の分離を行い、アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を得る工程をさらに含み、かつ
前記(C3)工程が、当該アセトニトリル/水/酢酸分画溶液を分離する工程である、
請求項4に記載の製造方法。 - 前記杜仲葉が、生葉を乾燥しかつ粉末にして得た乾燥粉末または生葉を粉砕して得たスムージーである、請求項3〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 前記工程(B)におけるアルコールが、炭素数4〜10のアルコールである、請求項3〜6のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項1または2に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物を含む、食品組成物。
- 生姜、ステビア、桑葉、またはエゴマをさらに含む、請求項9の食品組成物。
- 杜仲生葉を凍結乾燥によって乾燥粉末にする工程をさらに含み、前記工程(A)において当該乾燥粉末を抽出に供する、請求項3に記載の製造方法。
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