CN101204372A - 马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特35－45g，D－山梨醇20－30g，磷酸氢二钠2－3.5g，注射用水适量。其制备方法包括将D－山梨醇加入水中溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D－山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入部分磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氢二钠溶液调pH值，过滤制成注射液制剂。本发明马来酸桂哌齐特注射液有效降低了长期放置过程中马来酸桂哌齐特顺势异构体的含量。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有活性成分马来酸桂哌齐特的注射液及其制备方法。
2、背景技术
马来酸桂哌齐特注射液(克林澳)是由中国医学科学院药物研究所经多年努力而研制开发的新型心脑血管治疗药物，由北京四环制药有限公司生产，目前为国内独家品种，马来酸桂哌齐特(国药准字H20020124，2002年4月9日批准生产)；马来酸桂哌齐特注射液(国药准字H20020125，2002年4月9日批准生产)，且马来酸桂哌齐特注射液已有国家药品标准。
马来酸桂哌齐特注射液独特的药理特征表现在内源性腺苷增效作用，为钙离子通道阻滞剂，能缓解血管痉挛，降低血管阻力，增加血流量，对脑部代谢明显改善，还能提高红细胞的柔韧性和变形性，降低血液的粘性，改变微循环，且在充分发挥药理作用的同时并不影响血压和脉搏，疗效确切，适应症广泛。但长期放置，有关物质中马来酸桂哌齐特顺式异构体含量会明显升高，而马来酸桂哌齐特顺式异构体具有较大的毒性，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。
3、发明内容
本发明的目的是提供一种新的马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，有效的解决了在储存过程中马来酸桂哌齐特注射液有关物质中马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量显著升高的问题，提高了临床用药安全性。
本发明所述的马来酸桂哌齐特注射液，每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量；优选为：每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特40g，D-山梨醇25.4g，磷酸氢二钠2.7g，注射用水适量。
马来酸桂哌齐特注射液有关物质中的马来酸桂哌齐特顺式异构体毒性较大，长期放置，其含量会明显升高，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险，是药品质量控制中的关键指标。
本发明通过实验筛选pH值、pH调节剂、pH调节剂的加入工艺以及pH调节剂的加入速度各项指标，控制马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量，以提高药品安全性。
1、pH值的筛选：
pH值是影响药物中马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的重要因素，以下通过实验筛选有效降低马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的pH范围。
实验方法：
样品制备：取5.08g D-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g马来酸桂哌齐特搅拌溶解，平均分成11份，搅拌加入1M氢氧化钠溶液调pH，制备pH分别为3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5的11种马来酸桂哌齐特溶液。
上市马来酸桂哌齐特注射液，2ml∶80mg，北京四环制药有限公司，批号：200500801、200500802、200500803。
按加速实验条件(T：40℃，RH：75％)放置10天，考察马来酸桂哌齐特溶液及上市马来酸桂哌齐特注射液中有关物质的变化情况。
结果如下：
表1 上市马来酸桂哌齐特注射液的顺式异构体含量的变化
| 考察时间 | 有关物质 | 马来酸桂哌齐特顺式异构体含量％ | ||
| 200500801(pH：4.01) | 200500802(pH：3.95) | 200500803(pH：3.90) | ||
| 0天10天 | 顺式异构体其他杂质顺式异构体其他杂质 | 0.3120.2980.3850.301 | 0.3610.3000.4700.305 | 0.2640.3030.3910.299 |
表2 pH值对马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的影响
| 考察时间 | 有关物质 | 马来酸桂哌齐特顺式异构体含量％ | ||||||||||
| 3.5 | 3.6 | 3.7 | 3.8 | 3.9 | 4.0 | 4.1 | 4.2 | 4.3 | 4.4 | 4.5 | ||
| 0天10天 | 顺杂顺杂 | 0.2270.2790.8200.275 | 0.2330.2680.7950.272 | 0.2320.2720.6270.284 | 0.2290.2760.5060.269 | 0.2340.2650.4210.270 | 0.2350.2640.3800.271 | 0.2240.2570.3300.258 | 0.2300.2840.3330.279 | 0.2250.2870.3820.281 | 0.2230.2660.4110.267 | 0.2310.2770.5870.280 |
注：顺，表示马来酸桂哌齐特顺式异构体；杂，表示其他杂质。
由表1和表2数据可见，pH值范围在3.9～4.4范围内，马来酸桂哌齐特顺式异构体含量均较低；pH值在4.0～4.3范围内，马来酸桂哌齐特顺式异构体含量更低；尤其是pH值在4.1～4.2的范围内马来酸桂哌顺式异构体的含量最低。
2、pH调节剂的筛选：
分别以磷酸氢二钠和氢氧化钠作为pH调节剂制备样品，筛选pH调节剂。
(1)pH值调节剂的筛选
实验方法：
样品制备：取5.08g D-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g马来酸桂哌齐特搅拌溶解，平均分成两份溶液，搅拌中分别加入10％磷酸氢二钠或1M氢氧化钠调pH为4.1～4.2，制备两种马来酸桂哌齐特溶液。
在加速实验条件下(T：40℃，RH：75％)放置30天，考察马来酸桂哌齐特溶液中有关物质的变化情况。
结果如下：
表3 pH值调节剂的筛选
| 考察时间 | 有关物质 | 马来酸桂哌齐特顺式异构体含量％ | |
| 1M氢氧化钠作为pH调节剂的溶液 | 10％磷酸氢二钠氢氧化钠作为pH调节剂的溶液 | ||
| 0天30天 | 顺式异构体其他杂质顺式异构体其他杂质 | 0.2300.2720.4960.274 | 0.1210.2800.1290.277 |
由表3数据可见，磷酸氢二钠碱性较弱，作为pH调节剂较NaOH温和，而且形成溶液具有缓冲作用，有利于保持pH稳定。实验表明使用10％磷酸氢二钠作为pH调节剂，有利于控制马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量在较小的范围。所以，马来酸桂哌齐特注射液应用10％磷酸氢二钠作为pH调节剂。
(2)磷酸氢二钠溶液浓度的筛选
制备浓度分别为5％、10％、15％和20％的四种磷酸氢二钠溶液。
取5.08g D-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g马来酸桂哌齐特搅拌溶解，平均分成四份，分别搅拌加入上述四种浓度的磷酸氢二钠溶液调pH在4.1～4.2，得四种马来酸桂哌齐特溶液。
在加速实验条件下(T：40℃，RH：75％)放置30天，考察马来酸桂哌齐特溶液中有关物质的变化情况。
表4 磷酸氢二钠溶液浓度的筛选
| 考察时间 | 有关物质 | 马来酸桂哌齐特顺式异构体含量％ | |||
| 5％ | 10％ | 15％ | 20％ | ||
| 0天30天 | 顺式异构体其他杂质顺式异构体其他杂质 | 0.1460.2930.1550.289 | 0.1420.2690.1470.271 | 0.1500.2720.1600.274 | 0.1490.2730.1510.279 |
由表4数据可见，磷酸氢二钠的浓度对马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量影响不大，磷酸氢二钠浓度为10％时，马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量最小。所以，选用10％磷酸氢二钠作为pH调节剂。
3、磷酸氢二钠加入方式的筛选：
分别取六份：8g马来酸桂哌齐特、5.08g D-山梨醇及0.54g磷酸氢二钠，分别通过以下四种工艺制备样品，考察工艺对马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的影响。
工艺一：将D-山梨醇和马来酸桂哌齐特加注射用水溶解，再加入磷酸氢二钠溶液搅拌使全部溶解；
工艺二：将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特部分溶解，加入磷酸氢二钠溶液搅拌使全部溶解；
工艺三：将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特部分溶解，加入2/3的10％磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入1/3的10％磷酸氢二钠溶液调pH；
工艺四：将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特部分溶解，加入1/2的10％磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入1/2的10％磷酸氢二钠溶液调pH；
工艺五：将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特搅拌部分溶解，然后搅拌慢慢加入1/3的10％磷酸氢二钠溶液使溶解，再慢慢加入2/3的10％磷酸氢二钠溶液调pH，快速搅拌，以使加入磷酸氢二钠溶液能迅速混匀并与马来酸桂哌齐特反应。
工艺六：将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特搅拌部分溶解，加入1/4的10％磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入3/4的10％磷酸氢二钠溶液调pH。
用以上六种工艺分别制备六种马来酸桂哌齐特溶液，在加速实验条件下(T：40℃，RH：75％)放置30天，考察马来酸桂哌齐特溶液中有关物质的变化情况。
表5 pH值调节剂加入方式的筛选
| 考察时间 | 有关物质 | 马来酸桂哌齐特顺式异构体含量％ | |||||
| 工艺1 | 工艺2 | 工艺3 | 工艺4 | 工艺5 | 工艺6 | ||
| 0天30天 | 顺式异构体其他杂质顺式异构体其他杂质 | 0.2550.2830.2700.295 | 0.2580.2900.2620.293 | 0.2060.2310.2220.243 | 0.1580.2730.1760.279 | 0.1190.2740.1240.275 | 0.2370.2680.2520.271 |
由表5数据可见，pH值调节剂的加入方式对马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量有影响，由工艺五制备的马来酸桂哌齐特溶液在加速实验条件下马来酸桂哌齐特顺式异构体含量比工艺一、二、三、四、六制备的马来酸桂哌齐特溶液低，因此，为控制马来酸桂哌齐特顺式异构体含量，选择工艺五比较合理。
4、磷酸氢二钠加入速度的筛选：
将8g马来酸桂哌齐特、5.08g D-山梨醇及0.54g磷酸氢二钠，按照工艺四制备溶液，平均分成5份，筛选10％磷酸氢二钠溶液的加入速度：
按照工艺四制备样品，加入2/3的10％磷酸氢二钠溶液的速度分别为：10min、20min、30min、40min、50min和60min六种样品，分别为样品1、样品2、样品3、样品4、样品5、样品6。
将上述六种样品，在加速实验条件下(T：40℃，RH：75％)放置30天，考察马来酸桂哌齐特溶液中有关物质的变化情况。
表6 磷酸氢二钠溶液的加入速度的筛选
| 考察时间 | 有关物质 | 马来酸桂哌齐特顺式异构体含量％ | |||||
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | 样品6 | ||
| 0天30天 | 顺式异构其他杂质顺式异构其他杂质 | 0.2430.2880.2500.294 | 0.2090.2760.2170.271 | 0.1660.2910.1730.283 | 0.1570.2790.1640.280 | 0.1560.2750.1690.286 | 0.1610.2810.1700.285 |
由表6数据可见，磷酸氢二钠溶液的加入速度对马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量有影响，磷酸氢二钠溶液应慢慢搅拌加入，且加入时间必须在30min以上才能有效降低马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量。
结论：综上所述：通过控制马来酸桂哌齐特溶液pH值、筛选pH调节剂、pH调节剂的加入工艺以及pH调节剂的加入速度，确定了本发明马来酸桂哌齐特注射液的优选的处方及工艺，具体如下：
处方：
马来酸桂哌齐特 35-45g
D-山梨醇 20-30g
磷酸氢二钠(按Na2HPO4计) 2-3.5g
注射用水 适量
共制备 1000支
制备工艺：
将D-山梨醇加入适量的注射用水溶解，将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，搅拌加入1/3的10％磷酸氢二钠溶液搅拌至马来酸桂哌齐特溶解，再搅拌慢慢加入2/3的10％磷酸氢二钠溶液调节pH，加入时间在30min以上，加入0.1％的针剂用活性炭，60℃保温搅拌15min，趁热过滤，定容到全量，测pH，如果不在3.9～4.4范围内，用10％磷酸氢二钠或者1M HCl调节pH值，0.22μm滤膜过滤，检查，制成注射液制剂。
通过以上处方和工艺制得的马来酸桂哌齐特注射液与最接近的现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)解决了目前上市的马来酸桂哌齐特注射液由于长时间放置，溶液中马来酸桂哌齐特顺式异构体显著增多，毒性增大，安全性降低的缺点；
(2)本发明马来酸桂哌齐特注射液稳定性好；
(3)本发明马来酸桂哌齐特注射液制备工艺简单，易于工业生产。
为了证明本发明的有益效果，通过以下试验例进一步证明，但不应理解为对本发明的限制。
实验例本发明马来酸桂哌齐特注射液与上市马来酸桂哌齐特注射液的稳定性实验
实验样品：
本发明马来酸桂哌齐特注射液，处方及制备方法见实施例1；
上市马来酸桂哌齐特注射液，2ml∶80mg，北京四环制药有限公司，批号：200500801。
将上述两种样品，在加速实验条件下(T：40℃，RH：75％)放置30天，考察马来酸桂哌齐特注射液的含量及有关物质的变化情况。
表7本发明马来酸桂哌齐特注射液与上市马来酸桂哌齐特注射液的稳定性实验
| 考察时间 | 本发明马来酸桂哌齐特注射液 | 上市马来酸桂哌齐特注射液 | ||||
| 含量 | 顺式异构体 | 其他杂质 | 含量 | 顺式异构体 | 其他杂质 | |
| 0天30天 | 98.3298.41 | 0.1610.165 | 0.2980.301 | 99.2799.15 | 0.2490.416 | 0.3200.325 |
由表7数据可见，本发明马来酸桂哌齐特注射液与上市马来酸桂哌齐特注射液比较，顺式异构体含量基本保持稳定，无明显的升高，表明，本发明马来酸桂哌齐特注射液具有更好的稳定性，安全性有了很大的提高。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1、处方
马来酸桂哌齐特 80g
D-山梨醇 50.8g
磷酸氢二钠(按Na2HPO4计) 5.4g
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：
1)使用前处理安瓿及配液用仪器设备，将磷酸氢二钠配成10％的溶液备用；
2)将处方量的D-山梨醇加入1200ml注射用水中，搅拌溶解；
3)将马来酸桂哌齐特加入上述D-山梨醇溶液中，搅拌部分溶解；
4)将1/3的10％磷酸氢二钠溶液搅拌加入上述马来酸桂哌齐特溶液中，搅拌使马来酸桂哌齐特全部溶解，然后慢慢加入剩余2/3的10％磷酸氢二钠溶液，加入总时间应在30min以上，调节pH在4.1～4.2范围内；
5)马来酸桂哌齐特溶液中加入0.1％的针剂用活性炭，60℃保温搅拌15min，趁热过滤；
6)药液定容到全量，测pH，如果不在4.1～4.2范围内，需用10％磷酸氢二钠或者1M HCl调节到上述范围；
7)用0.22μm滤膜过滤，检查澄明度，pH值，含量，灌封；
8)灭菌：121℃热压灭菌20min；
9)检漏；
10)灯检；
11)成品全检；
12)包装入库。
实施例2
1、处方
马来酸桂哌齐特 160g
D-山梨醇 101.6g
磷酸氢二钠(按Na2HPO4计) 10.8g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：参考实施例1。
实施例3
1、处方
马来酸桂哌齐特 320g
D-山梨醇 203.2g
磷酸氢二钠(按Na2HPO4计) 21.6g
注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：参考实施例1。
Claims (8)
1.一种马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量。
2.如权利要求1所述的马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特40g，D-山梨醇25.4g，磷酸氢二钠2.7g，注射用水适量。
3.如权利要求1或2所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下列步骤：
将D-山梨醇加入水中溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入部分磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氢二钠溶液调pH值，过滤制成注射液制剂。
4.如权利要求3所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下列步骤：
将D-山梨醇加入水中溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入1/4～2/3的磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氢二钠溶液调pH值在3.9～4.4内，过滤制成注射液制剂。
5.如权利要求3所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，先加入1/3的磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，然后再慢慢加入2/3的磷酸氢二钠溶液调pH值。
6.如权利要求3所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，所述的磷酸氢二钠溶液为10％磷酸氢二钠溶液。
7.如权利要求3所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，调pH值的剩余2/3的磷酸氢二钠溶液应慢慢加入，加入时间在20min～60min。
8.如权利要求3所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，调pH值的剩余2/3的磷酸氢二钠溶液应慢慢加入，加入时间在30min～60min。
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