CN101190891A - 二酰肼化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
二酰肼化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101190891A CN101190891A CNA2006101187152A CN200610118715A CN101190891A CN 101190891 A CN101190891 A CN 101190891A CN A2006101187152 A CNA2006101187152 A CN A2006101187152A CN 200610118715 A CN200610118715 A CN 200610118715A CN 101190891 A CN101190891 A CN 101190891A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dithio
- compound
- general formula
- diacid
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- -1 aminocarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 claims description 32
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- LBEMXJWGHIEXRA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxyphenyl)disulfanyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(O)=O LBEMXJWGHIEXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 2
- FSXWCUSOFGPQKK-UHFFFAOYSA-N ethanebis(thioic s-acid) Chemical compound SC(=O)C(S)=O FSXWCUSOFGPQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 abstract description 5
- 229920006389 polyphenyl polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 9
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- YUFRRMZSSPQMOS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethanamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCCSSCCN YUFRRMZSSPQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N acibenzolar Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSJOARSLDLKSX-UHFFFAOYSA-N C(C)(CC)OC(C(C)(C)C)OOCCCCC Chemical compound C(C)(CC)OC(C(C)(C)C)OOCCCCC QJSJOARSLDLKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了下述通式(I)或(II)的二酰肼化合物，其中R1－R4是亚烷基、取代亚烷基、芳香基或聚醚基。本发明还公开了该二酰肼化合物的制备方法，以及该二酰肼化合物在制备医用水凝胶和药物缓释载体中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物，尤其涉及新颖的二酰肼化合物；此外，本发明还涉及该二酰肼化合物的制备方法和用途。
背景技术
二酰肼是指具有两个酰肼官能团的化合物，它被广泛用作化学改性剂和化学交联剂，在生物医药、新型材料等领域具有重要的用途。含有二硫键的二酰肼是近年来新发展的一类酰肼，它可以在对材料进行化学改性和交联的同时引入二硫键和使交联产物具有特殊的性能。例如，Tesoro等人在美国专利US 4882399中采用了二硫代二丙酰肼制备了具有可逆交联的环氧树脂。Shu等人在Biomacromolecules，3，1304，2002中报道了二硫代二丙酰肼和二硫代二丁酰肼的制备。然而到目前为止，这类二酰肼只有上述几种含二硫键的脂肪族类和少量芳香族类二酰肼，不能满足材料的新型化学改性和化学交联的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一类新的含二硫键的二酰肼化合物。
本发明要解决的技术问题之二是提供上述二酰肼化合物的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三是提供上述二酰肼化合物在制备医用水凝胶和药物缓释载体中的应用。
本发明新的含二硫键的二酰肼化合物用下述通式(I)或(II)表示：
其中R1、R2、R3和R4是亚烷基、取代亚烷基、芳香基、聚醚基等；R1、R2、R3和R4可以具有全部相同的化学结构、或全部不相同的化学结构、或其中的任意几个具有相同的化学结构。
上述亚烷基是指-(CH2)n-(n是1～15的整数)，即具有1-15个碳原子的直链的亚烷基。优选具有1-8个碳原子的直链的亚烷基。
上述取代亚烷基是指至少一个氢原子被低级烷基、羟基、氨基、烷氧基、苯基、酯基等基团取代的上述亚烷基。
上述芳香基是指芳香族的苯基、萘基等。优选苯基。
上述聚醚基是指-[(CHR)nO]m-，其中R是低级烷基，n是1-4的整数，m是1-500的整数。优选R为氢原子，n分别等于2、3和4。
上述低级烷基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基、乙基和丙基。
上述烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。优选具有1-4个碳原子的支链或直链的烷氧基，特别优选甲氧基和乙氧基。
上述酯基是指-C(O)OR，其中R是上述低级烷基。优选甲酯基、乙酯基、丙酯基和丁酯基。
优选的本发明化合物是其中R1、R2、R3和R4代表亚烷基和苯基。更优选的是：R1、R2、R3和R4均为碳原子数是1-8的亚烷基，或者R1＝R2＝苯基。最优选的是：通式(I)化合物，其中R1＝R2＝C2-C4的亚烷基，R3＝R4＝C1-C8的亚烷基；通式(II)化合物，其中R1＝R2＝C1-C8的亚烷基，R3＝R4＝C1-C8的亚烷基。
本发明新颖的含二硫键的二酰肼化合物可由相应的二硫代二氨或二硫代二酸为起始原料制备。其中本发明通式(I)化合物可由相应的二硫代二氨为起始原料制备，本发明通式(II)化合物可由相应的二硫代二酸为起始原料制备。以下是部分二硫代二氨和二硫代二酸的化学结构式：
其中，二硫代二氨包括(1)胱胺、(2)胱氨酸二甲酯、(3)胱氨酸二乙酯、(4)二硫代二苯氨；二硫代二酸包括(5)二硫代二乙酸、(6)二硫代二丙酸、(7)二硫代二丁酸、(8)二硫代二苯甲酸。
以二硫代二氨为起始原料制备本发明通式(I)化合物的方法通常包括如下三个步骤：(1)二硫代二氨和二酸酸酐的双酰氨化反应合成双二酸双酰二硫代二氨产物；(2)双二酸双酰二硫代二氨产物的酯化反应；(3)双二酸双酰二硫代二氨酯化产物的肼解反应。
以下是以胱胺为代表性二硫代二氨制备本发明通式(I)化合物的一种合成方法的化学反应式，胱胺首先与二酸酸酐反应生成双二酸双酰胱胺产物，然后再乙酯化，最后酯化产物肼解即可得到本发明通式(I)化合物(双二酸双酰胱胺二酰肼)，其中R是亚烷基、取代亚烷基、芳香基、聚醚基等：
以下是以胱胺为代表性二硫代二氨制备本发明通式(I)化合物的另一种合成方法的化学反应式，该方法与上述合成方法相似，胱胺首先与二酸酸酐反应生成双二酸双酰胱胺产物，其后再用羰二咪唑活化生成活化酯，然后再直接肼解或乙酯化后肼解即可得到本发明通式(I)化合物(双二酸双酰胱胺二酰肼)，其中R是亚烷基、取代亚烷基、芳香基、聚醚基等：
以胱胺为代表性二硫代二氨可合成的部分本发明通式(I)化合物结构式如下：
其中，(1)是双丙二酸双酰胱胺二酰肼(简称DPCDH)；(2)是双琥珀酸双酰胱胺二酰肼(简称DSCDH)；(3)是双(甲基)丁二酸双酰胱胺二酰肼(简称DMPCDH)；(4)是双戊二酸双酰胱胺二酰肼(简称DGCDH)；(5)是双己二酸双酰胱胺二酰肼(简称DACDH)。
以二硫代二酸为起始原料制备本发明通式(II)化合物的方法包括如下步骤：(1)二硫代二酸的羰二咪唑活化；(2)二硫代二酸的活化物与氨基羧酸酯的双酰氨化反应；(3)肼解反应。
以下是以二硫代二丙酸为代表性二硫代二酸制备本发明通式(II)化合物的一种合成方法的化学反应式，二硫代二丙酸首先与羰二咪唑反应生成活化酯，然后再与氨基羧酸酯反应生成二硫代二丙酸双酰氨基羧酸酯，最后再肼解即可得到二硫代二丙酸双酰氨基羧酸二酰肼，其中R是亚烷基、取代亚烷基、芳香基、聚醚基等：
以二硫代二丙酸为代表性二硫代二酸合成的部分本发明通式(II)化合物的结构式如下：
其中，(1)是二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼(简称DGDTPDH)；(2)是二硫代二丙酸双酰丙氨酸二酰肼(简称DADTPDH)；(3)是二硫代二丙酸双酰(羟基)氨基乙酸二酰肼(简称DHADTPDH)；(4)是二硫代二丙酸双酰氨基丙酸二酰肼(简称DPDTPDH)；(5)是二硫代二丙酸双酰氨基丁酸二酰肼(简称DBDTPDH)。
本发明的有益效果是制备出多种分子结构可调节的本发明通式(I)和(II)的化合物。所采用的技术途径是以简单的二硫代二氨和二硫代二酸为起始原料，通过酰氨键的方式引入了不同结构和不同链长的片断，从而使本发明通式(I)和(II)的化合物具有各种灵活多变的分子结构和各种化学性能。本发明的新颖二酰肼化合物可以很好地满足材料的化学改性和交联的应用，制备出具有可逆交联特性新型环氧树脂、新型医用水凝胶、新型药物缓释载体等等新材料，以及具有生物反应活性的新型材料衍生物。
附图说明
图1是实施例1中双琥珀酸双酰胱胺二酰肼(简称DSCDH)的氢原子核磁共振谱图及其化学位移峰的归属。
图2是实施例4中二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼(简称DGDTPDH))的氢原子核磁共振谱图及其化学位移峰的归属。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1.
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DSCDH)的制备：
(1)合成双琥珀酸双酰胱胺酸(简称DSC)：
胱胺二盐酸盐(Aldrich，美国)10g溶解于150ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中加入4mol/L的氢氧化钠直至溶液pH值为10。然后在电磁搅拌下加入13.3g琥珀酸酐(Aldrich，美国)，同时不断加入4mol/L的氢氧化钠使溶液的pH值保持在7～10。室温反应2小时后，在溶液中加入6mol/L的盐酸。过滤收集白色沉淀产物，用200ml蒸馏水洗两次。然后真空减压干燥，得到白色产物固体产物DSC约15g，产率大于90％。
(2)合成双琥珀酸双酰胱胺酸二乙酯(简称DSCDE)：
在250ml三颈圆底烧瓶中加入10g DSC、120ml无水乙醇和10滴浓硫酸。氮气保护下回流2小时，然后减压浓缩至小于20ml。剩余溶液转移到250ml分液漏斗，然后加入60ml乙酸乙酯。有机相用50ml水洗三次，弃去水相，有机相减压蒸馏得到白色腊状固体产物DSCDE约9.3g，产率大于80％。
(3)合成双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DSCDH)：
在150ml烧杯中加入10g DSCDE、80ml乙醇，搅拌溶解后再加入10ml水合肼(Aldrich，美国)，反应过夜。过滤收集白色沉淀产物，然后用40ml乙醇淋洗四次。室温通风厨中挥发有机溶剂后，真空减压干燥，得到白色固体产物DSCDH约8g，产率大于75％。
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DSCDH)的表征：
元素分析：C12H24N6O4S2
高分辨质谱：计算值380.1300；实测值380.1295。
1H-NMR(DMSO-d6)：见图1。
实施例2.
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DSCDH)的制备：
(1)合成双琥珀酸双酰胱胺酸(简称DSC)：同实施例1。
(2)合成双琥珀酸双酰胱胺酸双羰二咪唑活化酯(简称DSCDI)：
在500ml三颈圆底烧瓶中加入10g DSC、60ml无水DMF，室温搅拌溶解后，加入11.2g羰二咪唑(Aldrich，美国)，此时溶液产生大量二氧化碳气泡和白色沉淀，室温减压反应3小时；然后加入200ml无水乙酸乙酯稀释，过滤收集沉淀产物。沉淀用200ml无水乙酸乙酯淋洗二次，然后真空减压干燥得到白色固体产物DSCDI约12g，产率大于90％。
(3)合成双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DSCDH)：
在150ml三颈圆底烧瓶中加入10g DSCDI、100ml乙醇，氮气保护下回流3小时。室温冷却后加入10ml水合肼，电磁搅拌过夜。过滤收集白色沉淀产物，然后用40ml乙醇淋洗四次。室温通风厨中挥发有机溶剂后，真空减压干燥，得到白色产物固体产物DSCDH约7g，产率大于75％。
实施例3.
双戊二酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DGCDH)的制备：
(1)合成双戊二酸双酰胱胺酸(简称DGC)：
胱胺二盐酸盐(Aldrich，美国)10g溶解于150ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中加入4mol/L的氢氧化钠直至溶液pH值为10。然后在电磁搅拌下加入15.2g戊二酸酐(Aldrich，美国)，同时不断加入4mol/L的氢氧化钠使溶液的pH值保持在7-10。室温反应2小时后，在溶液中加入6mol/L的盐酸。过滤收集白色沉淀产物，用200ml蒸馏水洗两次。然后真空减压干燥，得到白色产物固体产物DGC约15.5g，产率大于90％。
(2)合成双戊二酸双酰胱胺酸二乙酯(简称DGCDE)：
在250ml三颈圆底烧瓶中加入10g DGC、120ml无水乙醇和10滴浓硫酸，氮气保护下回流2小时，然后减压浓缩至小于20ml。剩余溶液转移到250ml分液漏斗，然后加入60ml乙酸乙酯。有机相用50ml水洗三次，然后减压蒸馏得到白色腊状固体产物DGCDE约9.4g，产率大于80％。
(3)合成双戊二酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DGCDH)
在150ml烧杯中加入10g DGCDE、80ml乙醇，室温搅拌溶解后再加入10ml水合肼，反应过夜。过滤收集白色沉淀产物，然后用40ml乙醇淋洗四次。室温通风厨中挥发有机溶剂后，真空减压干燥，得到白色产物固体产物DGCDH约7.1g，产率大于75％。
双戊二酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DGCDH)的表征：
元素分析：C14H28N6O4S2
高分辨质谱：计算值408.1613；实测值408.1604。
1H-NMR(DMSO-d6)：
实施例4.
二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼(简称DGDTPDH)的制备：
在1000ml烧杯中加入10g二硫代二丙酸(Aldrich，美国)、50ml无水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解后，加入17.0g羰二咪唑(Aldrich，美国)，此时溶液产生大量二氧化碳气泡和白色沉淀，室温减压反应3小时；然后加入14.7g甘氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich，美国)，搅拌反应1小时；然后在加入500ml乙醚，静止1小时，小心倒去上层有机相，然后加入100ml乙醇和10ml水合肼，室温搅拌过夜，过滤收集沉淀产物。沉淀用200ml无水乙醇淋洗两次，然后真空减压干燥得到略带黄色固体产物DGDTPDH约8.5g，产率约50％。
二硫代二丙酸双酰甘氨酸二酰肼(简称DGDTPDH)的表征：
元素分析：C10H20N6O4S2
高分辨质谱：计算值352.0987；实测值352.0981。
1H-NMR(DMSO-d6)：见图2。
实施例5.
二硫代二丙酸双酰氨基丙酸二酰肼(简称DADTPDH)的制备：
在1000ml烧杯中加入10g二硫代二丙酸(Aldri ch，美国)、50ml无水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解后，加入17.0g羰二咪唑(Aldrich，美国)，此时溶液产生大量二氧化碳气泡和白色沉淀，室温减压反应3小时。然后加入14.7g氨基丙酸乙酯盐酸盐(Aldrich，美国)，搅拌反应1小时。然后在加入500ml乙醚，静止1小时。小心倒去上层有机相，然后加入100ml乙醇和10ml水合肼。室温搅拌过夜，过滤收集沉淀产物。沉淀用200ml无水乙醇淋洗两次，然后真空减压干燥得到略带黄色固体产物DADTPDH约7.3g，产率约40％。
二硫代二丙酸双酰氨基丙酸二酰肼(简称DADTPDH)的表征：
元素分析：C12H24N6O4S2
高分辨质谱：计算值380.1300；实测值380.1289。
1H-NMR(DMSO-d6)：
实施例6.
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DSCDH)用于透明质酸水凝胶的制备：
透明质酸钠(分子量62～115万，NovaMatrix FMC BIOPOLYMER，美国)0.1g溶解于10ml蒸馏水中，得到澄清透明溶液。在上述溶液中加入0.1g DSCDH，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.01mol/L盐酸调节至4.75，加入0.05g1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(Aldrich，美国)，电磁搅拌。在上述溶液中不断加入适量0.01mol/L盐酸，使溶液的pH值保持在4.75。溶液黏度不断增加，约在15分钟左右形成凝胶。
实施例7.
双琥珀酸双酰胱胺酸二酰肼(简称DSCDH)交联透明质酸水凝胶用于维生素B2的缓释：
透明质酸钠(分子量62～115万，NovaMatrix FMC BIOPOLYMER，美国)0.1g溶解于10ml蒸馏水中，得到澄清透明溶液。在上述溶液中加入0.1g DSCDH搅拌溶解。然后再加入0.01g维生素B2(Aldrich，美国)，搅拌均匀(大部分维生素B2以固体小颗粒分散在溶液中)。然后溶液的pH值用0.01mol/L盐酸调节至4.75，加入0.05g1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(Aldrich，美国)，电磁搅拌。在上述溶液中不断加入适量0.01mol/L盐酸，使溶液的pH值保持在4.75。溶液黏度不断增加，并在15分钟内形成黄色凝胶。
取上述水凝胶约1g，置于15ml玻璃瓶，加入10ml 0.1mol/L的磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)。上述玻璃瓶放置于摸拟人体生理条件的培养箱，即37摄氏度、转速100转/分钟。每隔24小时，取出全部上清液，在440纳米处测定溶液已释放的维生素B2的含量；同时加入10ml新鲜0.1mol/L的磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)。
DSCDH交联的透明质酸水凝胶是有效的药物缓释载体，维生素B2可以逐步从水凝胶中释放，其缓释时间可长达120小时，见下表：
Claims (10)
1.下述通式(I)或(II)化合物：
其中R1-R4是亚烷基、取代亚烷基、芳香基或聚醚基。
2.按照权利要求1所述的通式(I)或(II)化合物，其中R1和R2分别是C1-C15的亚烷基。
3.按照权利要求1或2所述的通式(I)或(II)化合物，其中R3和R4分别是C1-C15的亚烷基。
4.按照权利要求3所述的通式(I)或(II)化合物，其特征在于，所述的通式(I)化合物，其中R1＝R2＝C2-C4的亚烷基，R3＝R4＝C1-C8的亚烷基；所述的通式(II)化合物，其中R1＝R2＝C1-C8的亚烷基，R3＝R4＝C1-C8的亚烷基。
5.按照权利要求1所述的通式(I)或(II)化合物，其特征在于，R1＝R2＝苯基。
6.按照权利要求1所述的通式(I)或(II)化合物，其特征在于，所述的聚醚基为-[(CHR)nO]m-，其中R是低级烷基，n是1-4的整数，m是1-500的整数。
7.按照权利要求6所述的通式(I)或(II)化合物，其中R为氢原子，n是2、3或4。
8.一种如权利要求1所述的通式(I)或(II)化合物的制备方法，其特征在于，所述的通式(I)化合物由二硫代二氨制得，包括如下步骤：(1)二硫代二氨和二酸酸酐的双酰氨化反应合成双二酸双酰二硫代二氨产物；(2)双二酸双酰二硫代二氨产物的酯化反应；(3)双二酸双酰二硫代二氨酯化产物的肼解反应；所述的通式(II)化合物由二硫代二酸制得，包括如下步骤：(1)二硫代二酸的羰二咪唑活化；(2)二硫代二酸的活化物与氨基羧酸酯的双酰氨化反应；(3)肼解反应。
9.按照权利要求8所述的通式(I)或(II)化合物的制备方法，其特征在于，所述的二硫代二氨包括胱胺、胱氨酸二甲酯、胱氨酸二乙酯和二硫代二苯氨；所述的二硫代二酸包括二硫代二乙酸、二硫代二丙酸、二硫代二丁酸和二硫代二苯甲酸。
10.一种如权利要求1所述的通式(I)或(II)化合物在制备医用水凝胶和药物缓释载体中的应用。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006101187152A CN101190891B (zh) | 2006-11-24 | 2006-11-24 | 二酰肼化合物及其制备方法和用途 |
| US12/516,108 US8067636B2 (en) | 2006-11-24 | 2007-09-17 | Dihydrazide compounds, preparation and uses thereof |
| PCT/CN2007/002740 WO2008061427A1 (fr) | 2006-11-24 | 2007-09-17 | Composés dihydrazide, leur préparation et leurs utilisations |
| EP07816357.3A EP2088140B1 (en) | 2006-11-24 | 2007-09-17 | Dihydrazide compounds, preparation and uses thereof |
| JP2009537469A JP5413838B2 (ja) | 2006-11-24 | 2007-09-17 | ジヒドラジド化合物およびその調製方法と用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006101187152A CN101190891B (zh) | 2006-11-24 | 2006-11-24 | 二酰肼化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101190891A true CN101190891A (zh) | 2008-06-04 |
| CN101190891B CN101190891B (zh) | 2010-08-25 |
Family
ID=39429377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006101187152A Active CN101190891B (zh) | 2006-11-24 | 2006-11-24 | 二酰肼化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8067636B2 (zh) |
| EP (1) | EP2088140B1 (zh) |
| JP (1) | JP5413838B2 (zh) |
| CN (1) | CN101190891B (zh) |
| WO (1) | WO2008061427A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010043106A1 (zh) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 可注射原位交联水凝胶及其制备方法和用途 |
| CN103613686A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-05 | 广州市一杰医药科技有限公司 | 巯基化透明质酸的制备方法及其应用 |
| CN103804251A (zh) * | 2014-02-11 | 2014-05-21 | 三角轮胎股份有限公司 | 二硫或多硫低聚氨基酸及其制备方法 |
| CN107540849A (zh) * | 2017-09-11 | 2018-01-05 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 明胶化学改性方法及其交联材料和用途 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20150204A1 (it) * | 2015-05-13 | 2016-11-13 | Nanofaber S R L | Microspugne di acido ialuronico e metodo per la preparazione delle stesse |
| CN106397764A (zh) * | 2016-06-15 | 2017-02-15 | 同济大学 | 含有双硫键的阳离子型聚酰胺、制备方法及其应用 |
| CN110721663A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-01-24 | 广西医科大学 | 一种改性纤维素粒子及其制备方法和应用 |
| CN113200896B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-02-25 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 扩链剂及其制备方法和应用、可回收热固性聚氨酯及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882399A (en) * | 1987-08-21 | 1989-11-21 | Polytechnic University | Epoxy resins having reversible crosslinks |
| US6924312B2 (en) * | 2001-07-10 | 2005-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Taxol enhancer compounds |
| US20050176620A1 (en) * | 2002-06-21 | 2005-08-11 | Prestwich Glenn D. | Crosslinked compounds and methods of making and using thereof |
-
2006
- 2006-11-24 CN CN2006101187152A patent/CN101190891B/zh active Active
-
2007
- 2007-09-17 WO PCT/CN2007/002740 patent/WO2008061427A1/zh not_active Ceased
- 2007-09-17 EP EP07816357.3A patent/EP2088140B1/en active Active
- 2007-09-17 US US12/516,108 patent/US8067636B2/en active Active
- 2007-09-17 JP JP2009537469A patent/JP5413838B2/ja active Active
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010043106A1 (zh) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 可注射原位交联水凝胶及其制备方法和用途 |
| US9220676B2 (en) | 2008-10-16 | 2015-12-29 | Bioregen Biomedical (Changzhou) Co., Ltd. | Injectable in-situ crosslinked hydrogel and methods of making and using thereof |
| CN103613686A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-05 | 广州市一杰医药科技有限公司 | 巯基化透明质酸的制备方法及其应用 |
| CN103613686B (zh) * | 2013-11-12 | 2015-08-19 | 广州恩轲肽医药科技有限公司 | 巯基化透明质酸的制备方法及其应用 |
| CN103804251A (zh) * | 2014-02-11 | 2014-05-21 | 三角轮胎股份有限公司 | 二硫或多硫低聚氨基酸及其制备方法 |
| CN103804251B (zh) * | 2014-02-11 | 2015-11-18 | 三角轮胎股份有限公司 | 二硫或多硫低聚氨基酸及其制备方法 |
| CN107540849A (zh) * | 2017-09-11 | 2018-01-05 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 明胶化学改性方法及其交联材料和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010510255A (ja) | 2010-04-02 |
| US8067636B2 (en) | 2011-11-29 |
| EP2088140B1 (en) | 2013-05-15 |
| JP5413838B2 (ja) | 2014-02-12 |
| WO2008061427A1 (fr) | 2008-05-29 |
| EP2088140A1 (en) | 2009-08-12 |
| CN101190891B (zh) | 2010-08-25 |
| US20100048952A1 (en) | 2010-02-25 |
| EP2088140A4 (en) | 2011-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101200504B (zh) | 高分子巯基化改性衍生物及其交联材料 | |
| CN111440334B (zh) | 一种可注射透明质酸基水凝胶及其制备方法 | |
| WO2004022603A1 (en) | Hyaluronic acid derivatives and processes for preparing the same | |
| EP2088140B1 (en) | Dihydrazide compounds, preparation and uses thereof | |
| US20120053331A1 (en) | Glycol chitosan derivative, preparation method thereof and drug delivery system comprising the same | |
| CN108456169A (zh) | 一种凝胶因子及其制备方法、水凝胶、镧金属水凝胶及其应用 | |
| JP6360243B1 (ja) | エモジンを担持するためのナノ粒子の新規な調製方法 | |
| CN100494223C (zh) | 季胺盐改性的壳聚糖亲核no供体的合成方法 | |
| JPS62297325A (ja) | デポ製剤用の生物学的分解性重合体およびその製法 | |
| JP5385108B2 (ja) | ベチュリンから得られるポリマー及びその製造法 | |
| JP5460840B2 (ja) | ベチュリンから得られるポリマー及びその製造法 | |
| WO2012108614A1 (ko) | 생체 작용 관능기가 곁사슬에 도입된 온도감응성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 | |
| CN111909555A (zh) | 一种uv抗菌涂料及其制备方法 | |
| JP4491626B2 (ja) | ベチュリンから得られるポリマー及びその製造法 | |
| CN106749159B (zh) | 5-炔丙氧基-三亚甲基碳酸酯及其制备方法和应用 | |
| Bui et al. | Preparation of novel hybrid gels from polyaspartamides and natural alginate or hyaluronate by click reaction | |
| CN112716887B (zh) | 生物活性抗氧化聚水杨酸水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN102120823B (zh) | 水溶性玉米朊的合成及在药物制剂中的运用 | |
| CN1611524A (zh) | 聚乙二醇氨基酸n－内环羰酐活性衍生物及其药物键合物和凝胶 | |
| JP2687141B2 (ja) | 新規なキトサン化合物、該化合物の製造方法および該化合物を含む保湿剤 | |
| CN102766222B (zh) | 一种含p改性壳聚糖溶致液晶及其制备方法 | |
| CN103396556B (zh) | 基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法 | |
| CN119119710B (zh) | 一种三组分双反应的水凝胶材料、其制备方法及应用 | |
| JP4547759B2 (ja) | オルガノポリシロキサン化ヒアルロン酸もしくはその塩、およびそれを用いた化粧料 | |
| CN121064464A (zh) | 一种基于天然分子胆酸的抗菌牙科树脂材料 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHANGZHOU BIOREG BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI BAIRUIJI BIOLOGICAL MEDICAL CO., LTD. Effective date: 20110927 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 200120 PUDONG NEW AREA, SHANGHAI TO: 213025 CHANGZHOU, JIANGSU PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110927 Address after: 213025 No. 167-5 Dongfang Dong Road, Jiangsu, Changzhou Patentee after: BIOREGEN BIOMEDICAL (CHANGZHOU) Co.,Ltd. Address before: 200120, room 33, No. 235, Lane 402, milk Hill Road, Shanghai, Pudong New Area Patentee before: Bioregen Biomedical (Changzhou) Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 213125 Jiangsu province Changzhou City New District Xue Ye Lu No. 117 block B Patentee after: BIOREGEN BIOMEDICAL (CHANGZHOU) Co.,Ltd. Address before: 213025 No. 167-5 Dongfang Dong Road, Jiangsu, Changzhou Patentee before: BIOREGEN BIOMEDICAL (CHANGZHOU) Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 213000 block B, No. 117 Xueye Road, Xinbei District, Changzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Changzhou Bairuiji Biopharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 213125 building B, 117 Xueye Road, Xinbei District, Changzhou City, Jiangsu Province Patentee before: BIOREGEN BIOMEDICAL (CHANGZHOU) Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |