CN101189240A - 作为巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的噻吩并吡啶酮衍生物 - Google Patents

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CN101189240A
CN101189240A CNA2006800088872A CN200680008887A CN101189240A CN 101189240 A CN101189240 A CN 101189240A CN A2006800088872 A CNA2006800088872 A CN A2006800088872A CN 200680008887 A CN200680008887 A CN 200680008887A CN 101189240 A CN101189240 A CN 101189240A
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伽各蒂施·西尔卡
K·C·苏尼尔·库马尔
蒂莫西·詹姆斯·戴维斯
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Abstract

本发明提供具有噻吩并吡啶酮骨架的巨噬细胞移动抑制因子抑制剂，其在多种病症的治疗、包括与巨噬细胞移动抑制因子活性相关的病理状况的治疗中具有效用。巨噬细胞移动抑制因子抑制剂具有上式(I)、(II)、(III)的结构：包括诸如立体异构体、游离形式、其药用盐或酯、溶剂合物的形式，或这些形式的组合，其中n，R1，R2，R3，X，和Y如本文所定义。本发明还提供含有与药用载体组合的巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的组合物及其使用方法。

Description

作为巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的噻吩并吡啶酮衍生物
技术领域
[0001]本发明涉及有机化合物，例如噻吩并吡啶酮衍生物，它们是巨噬细胞移动抑制因子(MIF)抑制剂。
发明背景
[0002]淋巴因子，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)，已经被鉴定为是巨噬细胞在宿主防御中的功能的介体，并且其表达与延迟的过敏性、免疫调节、炎症和细胞免疫有关。虽然MIF最初被表征为能够阻断巨噬细胞移动，MIF也似乎通过不同于干扰素-γ的作用机理影响巨噬细胞的粘附；诱导巨噬细胞表达白介素-1-β，白介素-6，和肿瘤坏死因子α；上调HLA-DR；提高氧化氮合酶和氧化氮的浓度；和活化巨噬细胞以杀死杜诺凡氏利什曼原虫(Leishmania donovani)肿瘤细胞且抑制支原体(Mycoplasma avium)的生长。
[0003]除了其作为免疫逃避分子的潜在作用以外，MIF可以在与不完全弗氏制剂或脂质体中的牛血清白蛋白或HIV gp120一起给予时充当免疫佐剂，引起抗原诱导的与完全弗氏可比的增殖作用。另外，MIF已经被描述为糖皮质激素抗衡调节剂和血管生成因子。作为糖皮质激素诱导而不抑制的数种蛋白质中的一种，它发挥减弱糖皮质激素的免疫抑制效果的作用。因此，它被视为调节糖皮质激素的免疫抑制作用的有力要素。所以，当其活性/基因表达被过量外源性糖皮质激素的给药过度诱发时(例如当临床指导抑制炎症、免疫力等)，存在显著的毒性，因为MIF本身加剧炎症/免疫反应。参见Bucala等，Ann.Rep.Med.Chem.33：243-252，1998。
[0004]开发MIF抑制剂的兴趣来自于观察到，已知MIF由于其细胞因子活性将巨噬细胞浓集在感染位点，和细胞介导的免疫性。此外，MIF被已知是巨噬细胞粘附、吞噬作用和杀肿瘤活性的介体。因此，MIF的抑制导致细胞因子、生长因子、趋化因子和淋巴因子的间接抑制，否则它可使巨噬细胞到达炎症位点。
发明内容
[0005]由于已经在多种组织中鉴定出MIF并且它与多种病理学事件有关，因此需要包含MIF抑制剂的药物组合物，以及与将它用于治疗例如免疫相关病症或其它MIF诱导的病理学事件(如肿瘤有关的血管生成)有关的方法。优选的实施方案符合这些需求，并且还提供了其它优越性。
[0006]在优选实施方案中，提供具有下列通式结构(I)，(II)，或(III)的MIF抑制剂，包括诸如立体异构体、游离形式、其药用盐或酯、溶剂合物的形式，或这些形式的组合，其中n，R1，R2，R3，X，和Y如以下定义：
Figure S2006800088872D00021
[0007]优选实施方案的MIF抑制剂具有非常广泛的治疗应用，并且可以用来治疗多种病症、疾病，或者病理症状，包括，但不限于，多种免疫相关反应，肿瘤生长(例如，前列腺癌等)，肾小球肾炎，炎症，疟疾性贫血，脓毒性休克，肿瘤有关的血管生成，玻璃体视网膜病，牛皮癣，移植物抗宿主病(组织排斥)，特应性皮炎，类风湿性关节炎，炎性肠病，中耳炎，局限性回肠炎，急性呼吸窘迫综合征，延迟型过敏症，和其它。
[0008]治疗方法包括给需要其的患者施用有效量的一种或多种优选实施方案提供的MIF的抑制剂，优选以药物组合物的形式施用。提供药物组合物，其含有一种或多种优选实施方案的MIF抑制剂和药用载体和/或稀释剂。
[0009]因此，在第一方面提供具有结构(I)，结构(II)，或结构(III)的化合物：
Figure S2006800088872D00031
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2。
[0010]在第一方面的一个实施方案中，R3是噻吩基，呋喃基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，或5-F-噻吩基。在第一方面的一个实施方案中，R2是-CN，-C(＝O)OCH2CH3，或-C(＝O)OCH(CH3)2。在第一方面的一个实施方案中，X是氢，和/或Y是氢。在第一方面的一个实施方案中，n是1。在第一方面的一个实施方案中，所述化合物是盐的形式。在第一方面的一个实施方案中，所述化合物用作药物组合物。
[0011]在第一方面的一个实施方案中，提供药物组合物，其包含第一方面的化合物以及至少一种药用赋形剂。在第一方面的一个实施方案中，提供药物组合物，其包含第一方面的化合物和至少一种另外的药物活性剂。
[0012]在第一方面的一个实施方案中，提供第一方面的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由巨噬细胞移动抑制因子介导的疾病或病症。
[0013]在第一方面的一个实施方案中，提供治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症如炎症、脓毒性休克、关节炎、癌症、急性呼吸窘迫综合征、炎性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、哮喘、自身免疫病、莱姆病、狼疮、获得性免疫缺陷综合征、糖尿病、多发性硬化、充血性心力衰竭、心血管病再狭窄、和动脉粥样硬化，所述方法包括将有效量的第一方面的化合物施用于需要其的患者。所述方法可以还包含将第一方面的化合物联合另一种药物活性剂同时或顺序施用。
[0014]在第二方面，提供药物组合物，其包含具有结构(I)，结构(II)，或结构(III)的化合物：
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2；联合药用载体或赋形剂。
[0015]在第三方面，提供在需要其的患病中降低巨噬细胞移动抑制因子活性的方法，包括向所述患者施用有效量的具有以下结构的化合物：
Figure S2006800088872D00051
或
Figure S2006800088872D00052
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2。
[0016]在第四方面，提供用于治疗动物的疾病或病症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的具有以下结构的化合物：
或
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2。
[0017]在第四方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是炎症、脓毒性休克、关节炎、癌症、急性呼吸窘迫综合征、炎性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、哮喘、自身免疫病、糖尿病、或多发性硬化。
[0018]在第四方面的一个实施方案中，抑制免疫反应。
[0019]在第四方面的一个实施方案中，减少血管生成。
[0020]在第四方面的一个实施方案中，所述疾病与过量的糖皮质激素水平相关，例如库欣病。
[0021]在第五方面，提供用于治疗其中巨噬细胞移动抑制因子是致病的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含结构(I)，(II)，或(III)的化合物：
Figure S2006800088872D00061
或
Figure S2006800088872D00062
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2。
[0022]在第六方面，提供用于治疗疾病或病症的药物组合物，在所述疾病或病症中巨噬细胞移动抑制因子是致病的，所述药物组合物包含结构(I)，(II)，或(III)的化合物以及用于治疗所述疾病或病症的药物，其中所述药物没有可测的MIF抑制活性，并且其中结构(I)，(II)，和(III)如下：
Figure S2006800088872D00071
或
Figure S2006800088872D00072
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2。
[0023]在第六方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是炎症、脓毒性休克、或类风湿性关节炎并且所述药物是甾族化合物。
[0024]在第六方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是哮喘或急性呼吸窘迫，并且所述药物是皮质类固醇，例如可的松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松，泼尼松龙，betamethesone，丙酸倍氯米松，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，醋酸氟轻松，倍他米松二丙酸盐，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，或地塞米松。
[0025]在第六方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是哮喘或急性呼吸窘迫，并且所述药物是倍氯米松，氟替卡松，曲安西龙，莫米松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼松，阿扎他定，卡比沙明/假麻黄碱，西替利嗪，赛庚啶，右氯苯那敏，非索非那定，氯雷他定，异丙嗪，曲吡那敏，溴苯那敏，cholopheniramine，氯马斯汀，苯海拉明或肾上腺素。
[0026]在第六方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是肠易激疾病，并且所述药物是硫唑嘌呤或皮质类固醇。
[0027]在第六方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是癌症，并且所述药物是紫杉醇。
[0028]在第六方面的一个实施方案中，所述疾病或病症是免疫病症并且所述药物是免疫抑制化合物。所述免疫病症可以是莱姆病、狼疮、或获得性免疫缺陷综合征。所述药物可以是蛋白酶抑制剂，核苷反转录酶抑制剂，核苷酸反转录酶抑制剂，非核苷反转录酶抑制剂，生物反应修饰剂，抑制或干扰肿瘤坏死因子的化合物，或抗病毒剂。药物的实例包括茚地那韦，氨普奈韦，沙奎那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，齐多夫定，阿巴卡韦，拉米夫定，idanosine，扎西他滨，司他夫定，替诺福韦，disoproxil富马酸地位韦啶，依法韦仑，奈韦拉平，etanercept，英夫利昔单抗，阿米夫定(amivudine)，或齐多夫定。
[0029]在第七方面，提供用于治疗疾病或病症的药物组合物，在所述疾病或病症中巨噬细胞移动抑制因子是致病的，所述药物组合物包含结构(I)，(II)，或(III)的化合物和药物如非甾类抗炎药，抗感染药，β兴奋剂，甾族化合物，抗组胺药，抗癌药，哮喘药，败血症药物，关节炎药，或免疫抑制药，并且其中结构(I)，(II)，和(III)如下：
Figure S2006800088872D00091
或
Figure S2006800088872D00092
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2。β兴奋剂可以是支气管扩张药，吸入皮质类固醇，或激素。皮质类固醇可以是倍氯米松，氟替卡松，曲安西龙，莫米松，泼尼松，泼尼松龙，或甲泼尼松。抗组胺药可以是阿扎他定，卡比沙明/假麻黄碱，西替利嗪，赛庚啶，右氯苯那敏，非索非那定，氯雷他定，异丙嗪，曲吡那敏，溴苯那敏，cholopheniramine，氯马斯汀，苯海拉明，或肾上腺素。甾族化合物可以是可的松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松，泼尼松龙，betamethesone，丙酸倍氯米松，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，醋酸氟轻松，倍他米松二丙酸盐，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，或地塞米松。抗感染药可以是驱肠虫药，氨基糖甙类，抗真菌抗生素，头孢菌素，β-内酰胺抗生素，氯霉素，大环内酯，青霉素，四环素，杆菌肽，克林霉素，多粘菌素E甲磺酸钠，硫酸多粘菌素b，万古霉素，抗病毒药，无环鸟苷，金刚烷胺，去羟肌苷，依法韦仑，膦甲酸，更昔洛韦，茚地那韦，拉米夫定，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，司他夫定，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，齐多夫定，喹诺酮，磺胺，呋喃唑酮，甲硝唑，戊双脒，磺胺结晶，加替沙星，新诺明/甲氧苄啶，甲苯达唑，庆大霉素，新霉素，妥布霉素，两性霉素b，氟康唑，灰黄霉素，伊曲康唑，酮康唑，制霉菌素，硝酸咪康唑制剂，托萘酯，头孢克洛，头孢唑林，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢替坦，美罗培南，阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，青霉素G钠盐，阿莫西林，氨苄青霉素，双氯西林，萘夫西林，哌拉西林，替卡西林，强力霉素，二甲胺四环素，四环素，环丙沙星，左氧氟沙星，磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，或氨苯砜。非甾类抗炎药可以是塞来考昔，罗非考昔，阿司匹林，塞来考昔，胆碱三水杨酸镁，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，melenamic acid，萘丁美酮，萘普生，萘普生钠，噁丙嗪，吡罗昔康，罗非考昔，双水杨酯，舒林酸，或托美丁。
[0030]在第八方面，提供用于制备用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(I-7)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将POCl3与式(I-3)化合物反应
Figure S2006800088872D00111
式(I-3) ，
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(I-4)的化合物：
Figure S2006800088872D00112
式(I-4)  ；
将式(I-4)的化合物与NH4Oac反应，由此获得式(I-5)的化合物：
式(I-5)  ；和
将式(I-5)的化合物与式(I-6)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00114
式(I-6)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(I-7)的化合物：
Figure S2006800088872D00121
式(I-7)
其中式(I-7)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0031]在第九方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(I-8)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
使式(I-7)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00122
式(I-7)
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中R3是C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(I-8)的化合物：
式(I-8)
其中式(I-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0032]在第九方面的一个实施方案中，R1是
Figure S2006800088872D00131
或
Figure S2006800088872D00133
[0033]在第九方面的一个实施方案中，R2是-C(＝O)OCH2CH3或-CN。
[0034]在第九方面的一个实施方案中，R3是
Figure S2006800088872D00134
或
[0035]在第十方面，提供用于制备式(I-7)化合物的方法，该化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂，所述方法包括以下步骤：
使式(I-5)化合物，
Figure S2006800088872D00136
式(I-5) ；
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与式(I-9)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00137
式(I-9)
其中boc是叔丁氧羰基，由此获得式(I-10)的化合物：
Figure S2006800088872D00141
式(I-10)   ；
将式(I-10)的化合物与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(I-11)的化合物：
Figure S2006800088872D00142
式(I-11)  ；
将式(I-11)的化合物与三氟乙酸反应，获得式(I-12)的化合物：
Figure S2006800088872D00143
式(I-12)
将式(I-12)的化合物与R3-C(＝O)-Z反应，其中Z是Cl，Br，或I，或其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(I-8)的化合物：
Figure S2006800088872D00151
式(I-8)
其中式(I-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0036]在第十一方面，提供用于制备式(I-7a)化合物的方法，所述式(I-7a)化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂，所述方法包括以下步骤：
将氰基乙酸甲酯与式(I-13)的化合物反应：
式(I-13)
其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；获得式(I-14)的化合物：
Figure S2006800088872D00153
式(I-14)   ，
将NaOEt与式(I-14)化合物反应，获得式(I-3a)的化合物：
Figure S2006800088872D00154
式(I-3a)    ，
将式(I-3a)的化合物与POCl3反应，由此获得式(I-5a)的化合物：
Figure S2006800088872D00155
式(I-5a)    ；和
将式(I-5a)的化合物与式(I-6)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00156
式(I-6)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基，由此获得式(I-7a)的化合物：
Figure S2006800088872D00161
式(I-7a)
其中式(I-7a)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0037]在第十二方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(I-8a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(I-7a)的化合物：
Figure S2006800088872D00162
式(I-7a)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(I-8a)的化合物：
Figure S2006800088872D00163
式(I-8a)
其中式(8a)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0038]在第十二方面的一个实施方案中，R1是
Figure S2006800088872D00171
Figure S2006800088872D00172
或
[0039]在第十二方面的一个实施方案中，R3是
Figure S2006800088872D00174
或
[0040]在第十三方面中，提供了用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(I-8a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(I-5a)的化合物：
Figure S2006800088872D00176
式(I-5a)   ；
其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与式(I-9)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00177
式(I-9)
其中boc是叔丁氧羰基，由此获得式(I-10)的化合物：
式(I-10a)
将式(I-10)的化合物与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(I-11a)的化合物：
Figure S2006800088872D00181
式(I-11a)
将式(I-11a)的化合物与三氟乙酸反应，获得式(I-12a)的化合物：
Figure S2006800088872D00182
式(I-12a)
将式(I-12a)的化合物与R3-C(＝O)-Z反应，其中Z是Cl，Br，或I，并且其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(I-8a)的化合物：
Figure S2006800088872D00183
式(I-8a)
其中式(I-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0041]用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(II-7)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将POCl3与式(II-3)的化合物反应：
式(II-3)   ，
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(II-4)的化合物：
Figure S2006800088872D00192
式(II-4)   ；
将式(II-4)的化合物与NH4OAc反应，由此获得式(II-5)的化合物：
式(II-5)    ；和
将式(II-5)的化合物与式(I-6)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00194
式(I-6)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(II-7)的化合物：
Figure S2006800088872D00195
式(II-7)
其中式(II-7)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0042]在第十四方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(II-8)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(II-7)的化合物：
Figure S2006800088872D00201
式(II-7)
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基，并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(II-8)的化合物：
Figure S2006800088872D00202
式(II-8)
其中式(II-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0043]在第十五方面，提供了用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(II-7)的化合物，该方法包括以下步骤：
将式(II-5)的化合物：
Figure S2006800088872D00211
式(II-5)   ；
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与式(I-9)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00212
式(I-9)
其中boc是叔丁氧羰基，由此获得式(II-10)的化合物：
Figure S2006800088872D00213
式(II-10)   ；
将式(II-10)的化合物与式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基，并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(II-11)的化合物：
式(II-11)    ；
将式(II-11)的化合物与三氟乙酸反应，获得式(II-12)的化合物：
Figure S2006800088872D00221
式(II-12)
将式(II-12)的化合物与R3-C(＝O)-Z反应，其中Z是Cl，Br，或I，或其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(II-8)的化合物：
Figure S2006800088872D00222
式(II-8)
其中式(II-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0044]在第十六方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(II-7a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将氰基乙酸甲酯与式(II-13)化合物反应：
Figure S2006800088872D00223
式(II-13)
其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；获得式(II-14)的化合物：
Figure S2006800088872D00231
式(II-14)   ；
将NaOEt与式(II-14)化合物反应，获得式(II-3a)的化合物：
Figure S2006800088872D00232
式(II-3a)    ；
将式(II-3a)化合物与POCl3反应，由此获得式(II-5a)的化合物：
Figure S2006800088872D00233
式(II-5a)   ；和
将式(II-5a)化合物与式(I-6)化合物反应：
Figure S2006800088872D00234
式(I-6)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(II-7a)的化合物：
Figure S2006800088872D00235
式(II-7a)
其中式(II-7a)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0045]在第十七方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(II-8a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(II-7a)化合物：
Figure S2006800088872D00241
式(II-7a)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(II-8a)的化合物：
Figure S2006800088872D00242
式(II-8a)
其中式(II-8a)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0046]在第十八方面，提供了用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(II-8a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(II-5a)化合物：
Figure S2006800088872D00243
式(II-5a)   ；
其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与式(I-9)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00251
式(I-9)
其中boc是叔丁氧羰基，由此获得式(II-10)的化合物：
Figure S2006800088872D00252
式(II-10a)
将式(II-10)的化合物与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(II-11a)的化合物：
式(II-11a)
将式(II-11a)的化合物与三氟乙酸反应，获得式(II-12a)的化合物：
式(II-12a)
将式(II-12a)的化合物与R3-C(＝O)-Z反应，其中Z是Cl，Br，或I，或其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基，由此获得式(II-8a)的化合物：
式(II-8a)
其中式(II-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0047]在第十九方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(III-7)的化合物，该方法包括以下步骤：
将POCl3与式(III-3)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00262
式(III-3)   ，
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(III-4)的化合物：
Figure S2006800088872D00263
式(III-4)  ；
将式(III-4)的化合物与NH4OAc反应，由此获得式(III-5)的化合物：
Figure S2006800088872D00271
式(III-5)  ；和
将式(III-5)的化合物与式(I-6)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00272
式(I-6)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(III-7)的化合物：
式(III-7)
其中式(III-7)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0048]在第二十方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(III-8)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(III-7)的化合物：
式(III-7)
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(III-8)的化合物：
Figure S2006800088872D00281
式(II-8)
其中式(III-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0049]在第二十一方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(III-7)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(III-5)化合物：
Figure S2006800088872D00282
式(III-5)  ；
其中R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与式(I-9)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00291
式(I-9)
其中boc是叔丁氧羰基，由此获得式(III-10)的化合物：
Figure S2006800088872D00292
式(III-10)  ；
将式(III-10)的化合物与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(III-11)的化合物：
Figure S2006800088872D00293
式(III-11)  ；
将式(III-11)的化合物与三氟乙酸反应，获得式(III-12)的化合物：
Figure S2006800088872D00294
式(III-12)
将式(III-12)的化合物与R3-C(＝O)-Z反应，其中Z是Cl，Br，或I，或其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(III-8)的化合物：
式(III-8)
其中式(III-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0050]在第二十二方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(III-7a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将氰基乙酸甲酯与式(III-13)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00302
式(III-13)
其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；获得式(III-14)的化合物：
Figure S2006800088872D00303
式(III-14)  ，
将NaOEt与式(III-14)的化合物反应，获得式(III-3a)的化合物：
Figure S2006800088872D00304
式(III-3a)   ，
将式(III-3a)的化合物与POCl3反应，由此获得式(III-5a)的化合物：
Figure S2006800088872D00305
式(III-5a)  ；和
将式(III-5a)的化合物与式(I-6)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00311
式(I-6)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(III-7a)的化合物：
Figure S2006800088872D00312
式(III-7a)
其中式(III-7a)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0051]在第二十三方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(III-8a)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(III-7a)的化合物：
Figure S2006800088872D00313
式(III-7a)
其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(III-8a)的化合物：
式(III-8a)
其中式(III-8a)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
[0052]在第二十四方面，提供用于制备适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂的式(III-8a)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将式(III-5a)化合物：
Figure S2006800088872D00322
式(III-5a)  ；
其中X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；与式(I-9)的化合物反应：
Figure S2006800088872D00323
式(I-9)
其中boc是叔丁氧羰基，由此获得式(III-10)的化合物：
Figure S2006800088872D00324
式(III-10a)
将式(III-10)的化合物与具有式R1-Z的化合物反应，其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且其中Z是Cl，Br，I，或B(OH)2，由此获得式(III-11a)的化合物：
Figure S2006800088872D00331
式(III-11a)
将式(III-11a)的化合物与三氟乙酸反应，获得式(III-12a)的化合物：
Figure S2006800088872D00332
式(III-12a)
将式(III-12a)的化合物与R3-C(＝O)-Z反应，其中Z是Cl，Br，或I，并且其中R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；由此获得式(III-8a)的化合物：
式(III-8a)
其中式(III-8)的化合物适合用作巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
优选实施方案详述
[0053]下列描述和实施例详细说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应理解，本发明的许多变化和改进属于其范围内。所以，优选实施方案的描述不应认为是对本发明范围的限定。
[0054]为了帮助理解所述的优选实施方案，在此提供某些定义。
[0055]在此使用的术语“巨噬细胞移动抑制活性”“MIF活性”是一个广义术语并且采用其对于本领域普通技术人员而言普通和通常的意义(并且不限于特殊或专用的含义)，并且非限制性地是指至少部分由巨噬细胞移动抑制因子介导的活性或作用。所以，MIF活性包括，但不限于，抑制巨噬细胞移动，互变异构酶活性(例如，利用苯丙酮酸或多巴色素)，内毒素诱导的休克，炎症，糖皮质激素抗衡调节，胸腺嘧啶核苷掺入3T3成纤维细胞的诱导，erk磷酸化的诱导和MAP激酶活性。
[0056]本文所用的术语“抑制剂”是一个广义术语并且采用其对于本领域普通技术人员而言普通和通常的意义(并且不限于特殊或专用的含义)，并且非限制性地是指与抑制剂不存在下的活性或输出比较，可以改变MIF的构象和/或与单克隆抗体竞争MIF并降低MIF的至少一种活性或者其自细胞的输出的分子(例如，天然或合成化合物)。也就是说，“抑制剂”，与不使用抑制剂的试验相比，在使用抑制剂进行的试验中，如果测量的MIF的量、MIF活性、或在细胞外和/或细胞内检测到的MIF蛋白方面存在统计学显著变化，则改变构象和/或活性和/或输出。
[0057]通常，MIF抑制剂抑制MIF的生理功能，并且由此适用于治疗其中MIF是致病性的疾病。
[0058]在某些优选实施方案中，提供作为噻吩并吡啶酮衍生物的MIF抑制剂，其具有下列结构(I)，(II)，和(III)：
包括以下形式如立体异构体、游离形式、其药用盐或酯、溶剂合物，和这些形式的组合；其中R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；R2是-CN，-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且n是0，1，或2。
[0059]在一个优选实施方案中，提供了在需要其的患者中降低MIF活性的方法，该方法向所述患者施用有效量的具有下列结构(I)，(II)，和(III)的化合物：
Figure S2006800088872D00351
包括以下形式如立体异构体、游离形式、其药用盐或酯、溶剂合物，和这些形式的组合；其中n，R1，R2，R3，X，和Y如上定义。
[0060]如本文所用，上述术语具有下列含义。如本文所用，术语“烷基，”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指直链或支链、非环或环状、不饱和或饱和的含有1，2，3，4，5，6，7，或8或更多个碳原子的脂族烃(例如，C1-8烷基)，而术语“低级烷基”具有与烷基相同的含义但含有1，2，3，4，5，或6个碳原子(例如，C1-6烷基)。代表性饱和直链烷基包括甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基等；而饱和支链烷基包括异丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，异戊基等。不饱和烷基在相邻碳原子之间含有至少一个双键或三键(分别称作“链烯基”或“链炔基，”)。
[0061]本文所用的术语“环烷基”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指包括一元-、二元-或多元-碳环的烷基。环烷基(cycloalkyls)也称为“环烷基(cyclic alkyls)”或“碳环”。代表性饱和环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环戊基，-CH2-环己基，环戊烯基，环己烯基，十氢萘，和金刚烷。
[0062]本文所用术语“芳基，”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指芳族碳环部分，例如苯基或萘基，包括一元-、二元-和多元-碳环芳环系统(例如，C6-18芳基)。
[0063]本文所用术语″芳烷基，″是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指至少一个烷基氢原子被芳基部分取代的烷基，例如苄基或萘基。代表性的芳烷基包括-CH2-(1-萘基)，-CH2-(2-萘基)，-CH2-(苯基)，-(CH2)2-(苯基)，-(CH2)3-(苯基)，和-CH-(苯基)2。
[0064]本文所用的术语“杂环(heterocycle)”和“杂环(heterocyclic ring)，”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指5、6或7元单环杂环，或7、8、9、10、11、12、13或14元或更多元多环杂环。该环可以是饱和、不饱和的、芳族的(例如杂芳基)或非芳族的，并且可以含有1、2、3或4个或更多独立选自氮、氧和硫的杂原子。所述氮和硫杂原子可以被任选氧化，氮杂原子可以被任选季胺化，包括其中任何上述杂环与苯环或萘环稠合(或anellated，螺-联，或桥联)的二环以及三环(和更高级的)碳环或杂环体系。所述的杂环可以经由所述一个环或多个环的任何杂原子或碳原子连接于分子的其余部分。代表性的杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，异氮(杂)茚基，氮杂吲哚基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噁唑基，异噁唑基，苯并噁唑基，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，和喹唑啉基。代表性的杂环还包括吗啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙内酰脲基，戊内酰胺基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，等等。还包括下列结构的杂环：
Figure S2006800088872D00371
[0065]本文所用的术语“杂环烷基”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指至少一个烷基氢原子被杂环替代的烷基，如-CH2吗啉基，等等。
[0066]本文所用的术语“取代的，”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指其中至少一个氢原子被取代基取代的任何上述基团(例如，烷基，芳基，芳烷基，杂环或杂环烷基)。在酮基取代基(即-C(＝O)-)的情况中两个碳原子被取代。优选实施方案中的代表性取代基包括卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烷氧基，烷硫基，芳基和杂环。特别优选的取代基包括卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，和二-(C1-6烷基)氨基。
[0067]本文所用的术语“卤素，”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)和碘(I)。
[0068]本文所用的术语“烷氧基，”是一个广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指经氧桥连接的烷基部分(即，-O-烷基)，如甲氧基，乙氧基，等等。
[0069]本文所用的术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”是广义术语并且采用其普通意义，包括，但不限于，是指分别经氮桥连接的一个烷基部分或两个烷基部分(例如，-N-(烷基)2或-N-烷基)。代表性的烷基氨基和二烷基氨基基团包括甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等。
[0070]本文所指的环系包括稠合环，桥连环，和螺环部分，以及单独的单环部分。
作为药物靶标的MIF
[0071]巨噬细胞移动抑制因子(MIF)非常适合作为分析用的药物靶标，因为其活性参与许多病生理学情况。例如，已经证明MIF是炎症反应和细胞增殖两者中的重要介体。在这点上，MIF已经显示出发挥细胞因子、垂体激素、糖皮质激素诱导的免疫调节剂的作用，并且作为神经免疫调节剂和具有神经元功能。Takahashi等，Mol.Med.4：707-714，1998；Bucala，Ann.N.Y. Acad.Sci.840：74-82，1998；Bacher等，Mol.Med.4(4)：217-230，1998。此外，最近证实抗MIF抗体具有多种用途，尤其是减少肿瘤生长，同时观察到血管生成减少。Ogawa等，Cytokine 12(4)：309-314，2000；Metz和Bucala(上文)。所以，可以抑制MIF的小分子在炎症反应的治疗，血管生成的减少，病毒感染，细菌感染，癌症(特别是肿瘤发生和细胞凋亡)的治疗，移植物抗宿主病和有关组织排斥的治疗中具有重要价值。MIF抑制剂可具体应用于多种免疫相关反应，肿瘤生长，肾小球肾炎，炎症，疟疾性贫血，脓毒性休克，肿瘤有关的血管生成，玻璃体视网膜病，牛皮癣，移植物抗宿主病(组织排斥)，特应性皮炎，类风湿性关节炎，炎性肠病，炎性肺病，中耳炎，局限性回肠炎，急性呼吸窘迫综合征，延迟型过敏症的治疗中。MIF抑制剂也可以有效治疗应激和糖皮质激素功能病症，例如糖皮质激素作用的反向调节；或者克服糖皮质激素介导的对花生酸酯释放的抑制作用(基于Cys-60的催化MIF氧化还原酶活性或基于JABI/CSNS-MIF相互作用的机制)。MIF抑制剂也可以有效用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。在外周血单核细胞(PBMC)中的MIF mRNA表达和血清MIF浓度在患有SLE的患者中显著提高并且与SLE疾病活动相关。参见Chen等，ZhonghuaNei Ke ZaZhi.2004 Aug；43(8)：572-5。
[0072]虽然不希望局限于任何具体操作理论的限制，MIF可能可以通过活化的T-细胞和巨噬细胞、在内毒素诱发的休克的促炎阶段中产生，例如，成为对感染的局部应答的部分。一旦通过促炎刺激，例如低浓度的LPS，或者通过TNF-α和IFN-γ得以释放，巨噬细胞衍生的MIF可成为内毒素休克急性期内产生MIF的可能来源。应答LPS释放MIF的垂体和巨噬细胞两者均是内毒素休克急性后期中MIF的可能来源，当感染不再被局限在局部位置时。参见，例如，美国专利6,080,407，其全文在此引入作为参考并描述了这些结果和抗MIF抗体。
[0073]许多炎性病症可以用MIF抑制剂加以治疗。在这点上，在其他优点中，对MIF活性和/或释放的抑制可以用于治疗炎性反应和休克。通过在休克反应的早期和晚期两者中进行干预可以获得有益效果。在这方面，尽管不受到任何产生MIF抑制的保护作用的理论或机理的限制，抗MIF研究已经证明，抗MIF抗体的引入与循环血清中TNF-α水平的明显(可达35-40％)减少有关联。这种减少与MIF对体外巨噬细胞的TNF-α-诱导活性相符，并且提示了MIF可能是至少部分负责内毒素施用后1-2小时血清TNF-α水平达到非常高峰的原因，尽管事实上MIF此时在循环中无法检测到。所以，MIF抑制疗法可能在炎症反应的早期有益。
[0074]MIF还在休克反应的急性后期发挥作用，并且由此提供了在其他疗法，例如抗TNF-α疗法无效的后期进行干预的机会。MIF的抑制可以保护用高浓度(即，诱发垂体MIF释放到循环中的浓度)内毒素刺激的动物，和用TNF-α刺激的动物对抗致死性休克。所以，抑制MIF和保护用TNF刺激的动物的性能显示，在脓毒性休克的后期、急性后期中和MIF可能有效。
[0075]如本文证明，TNF-α和IL-1β的水平至少在某些情况中与MIF水平有关。所以，抗MIF小分子可以用于多种TNF-α和/或IL-1β有关的病症中，包括移植排斥，CNS疾病的免疫介导的和炎症的要素(例如，早老性痴呆，帕金森病，多发性硬化，等等)，肌肉营养不良，止血的疾病(例如，凝血病，静脉闭合病，等等)，变应性神经炎，肉芽肿，糖尿病，移植物抗宿主病，慢性肾脏损伤，脱发(头发脱落)，急性胰腺炎，关节病，充血性心衰，心血管疾病(再狭窄，动脉粥样硬化)，关节疾病，和骨关节炎。也参见Colby-Germinario，et al.，J.Neurological Sci.，1977，33：111-129；Sheremata，etal.，J.Neurological Sci.，1978，36：165-170；Wettinger，et al.，Blood.2005 Mar1；105(5)：2000-6.Epub 2004 Nov 02；和“Chemists say they have identified agene that appears to play a key role in the development of type 1 diabetes，”Medical Research News，Published： Monday，21-Mar-2005，www.news-medical.net.htm。
[0076]此外，本领域的其他证据表明，甾族化合物虽然是细胞因子生成的有效抑制剂但明显增强MIF的表达。Yang等，Mol.Med.4(6)：413-424，1998；Mitchell等，J.Biol.Chem.274(25)：18100-18106，1999；Calandra和Bucala，Crit.Rev.Immunol.17(1)：77-88，1997；Bucala，FASEB J.10(14)：1607-1613，1996。所以，特别有效的是在甾族化合物疗法中可以联合应用MIF抑制剂来用于治疗细胞因子介导的病生理疾病例如炎症、休克，和其他细胞因子介导的病理状态中，特别是慢性炎性状态例如类风湿性关节炎。这样的联合疗法甚至可能对随后的病理或其他炎性反应的发作有益。例如，在临床情形中，在脓毒性休克症状发作后给予甾族化合物被证实没有益处。参见Bone等，N.Engl.J.Med.317：653-658，1987；Spring等，N.Engl.J.Med.311：1137-1141，1984。联合的甾族化合物/MIF抑制疗法可以用于克服这个障碍。此外，本领域的技术人员可以理解，这样的疗法可以适合局部和/或系统性地抑制MIF释放和/或活性。
利用MIF抑制剂的应用和方法
[0077]MIF的抑制剂具有多种适当的应用，如上所述。MIF的候选抑制剂可以被分离或得自多种来源，例如细菌，真菌，植物，寄生物，化学物(小分子)的文库，肽或肽衍生物等等。此外，本领域的技术人员懂得当观察到与对照水平相比存在统计学上显著性差异时抑制作用已经出现。
[0078]考虑到MIF在病理学和内稳态中的不同角色，MIF活性的抑制或MIF细胞外定位可能具有治疗作用。例如，最新研究已经证实MIF是内毒素血症的介质，其中抗MIF抗体完全保护小鼠免于LPS诱导的致死。参见Bernhagen等，Nature 365：756-759，1993；Calandra等，J.Exp.Med.179：1895-1902，1994；Bernhagen等，Trends Microbiol.2：198-201，1994。此外，抗MIF抗体明显提高用诱发脓毒性休克的革兰氏阳性菌刺激的小鼠的存活率。Bernhagen等，J.Mol.Med.76：151-161，1998。其他研究已经证实MIF在肿瘤细胞生长的作用并且其对MIF的反义抑制产生对编程性细胞死亡刺激的抗性。Takahashi等，Mol.Med.4：707-714，1998；Takahashi等，Microbiol.Immunol.43(1)：61-67，1999。此外，MIF是糖皮质激素作用的反调节剂的发现表明抑制MIF细胞外定位的方法可能能够治疗多种病理症状，包括自身免疫性，炎症，内毒素血症，和成人呼吸窘迫综合征，炎性肠病，中耳炎，炎性关节疾病和局限性回肠炎。Bernhagen et al.，J.Mol.Med.76：151-161，1998；Calandra et al.，Nature 377：68-71，1995；Donnelly et al.，Nat.Med.3：320-323，1997。由于还认识到MIF是血管生成性的，所以这种细胞因子的抑制可以具有抗血管生成活性并且特别适合于血管生成疾病包括，但不限于，癌症，糖尿病性视网膜病，牛皮癣，皮肤炎症，血管病，生育力，肥胖和糖皮质激素功能障碍的遗传疾病，如库欣病(Cushing’s)和Addison’s病。MIF抑制剂也可以有效治疗诸如代谢综合征的病症。
[0079]优选实施方案的化合物可以用于治疗患有以下疾病或处于患有以下疾病的风险中的患者：糖尿病(例如，1型糖尿病，2型糖尿病，妊娠性糖尿病)，异常葡萄糖耐量，应激高血糖，代谢综合征，和/或胰岛素抗性。优选实施方案的化合物对于治疗患有1型糖尿病或处于1型糖尿病风险中的患者是特别优选的。
[0080]1型糖尿病是由内源性胰岛素的缺乏导致的多因子综合征，被认为是由于通过自体活性T细胞和巨噬细胞介导的针对胰腺p-细胞的免疫攻击。大量的研究努力已经大大扩展了疾病发病机理的理解，并且已经揭示了关于几个促炎介体的关键作用。然而，还未有有效的抗炎疗法被批准用于1型糖尿病的临床管理。疾病的几个动物模型已经增加了对构成糖尿病发病机理的基础的分子事件的理解。对易感品系小鼠施用多个低剂量的链脲佐菌素诱导具有许多1型糖尿病标志的糖尿病病症。临床和组织免疫相似性包括发展高血糖，所述高血糖与T淋巴细胞和巨噬细胞对胰岛的浸润(胰岛炎)相关(Like et al.，Science 193：415-417，1976；Kolb，Diabetes Rev.1：116-126，1993)。促炎细胞因子，包括白介素(IL)-1β，干扰素(IFN)-γ，肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-18在链脲佐菌素诱导的糖尿病的发展中起重要作用(Sandberg et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.202：543-548，1994；Herold et al.，J.Immunol.156：3521-3527，1996；Holdstad et al.，J.Autoimmun.16：441-447，2001；Nicoletti et al.，Eur.J.Immunol.33：2278-2286，2003)。然而，施用重组IL-1β，IFN-γ，或TNF-α，或它们活性的特异抑制剂，对于疾病发展和/或进程具有复杂的和经常是矛盾的作用，这取决于所用的动物模型，以及施用的时间选择(Rabinovitch et al.，Biochem.Pharmacol.55：1139-1149，1998；Campbell et al.，J.Clin.Invest.87：739-740，1991；Nicoletti et al.，Diabetes 47：32-38，1998；Yang et al.，J.Exp.Med.180：995-1004，1994)。
[0081]免疫系统在1型糖尿病发病机理中的关键致病作用最近已经集中于鉴定可以允许中断或延缓前驱糖尿病个体或在新近被确诊疾病的那些患者中的β-细胞破坏的免疫治疗方法(Winter et al.，Biodrugs 17：39 64，2003)。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是在局部和全身炎症中关键的细胞因子，但是它在糖尿病中的作用还未充分研究。MIF是由活化的T细胞、巨噬细胞和多种非免疫细胞在免疫反应期间产生的多效细胞因子(Bucala，FASEB J.10：1607-1613，1996；Metz et al.，Adv.Immunol.66：197-223，1997)。它用作宿主防御的关键介体，并且被研究为脓毒性休克以及慢性炎症和自身免疫疾病中的治疗靶标(Calandra et al.，Nat.Med.6：164-170，2000；DeYong et al.，Nat.Immunol.2：1061-1066，2001；Denkinger et al.，J.Immunol.170：1274-1282，2003)。在自发非肥胖糖尿病(NOD)小鼠中已经检测到升高的MIF基因表达(Bojunga et al.，Cytokine 91：179-186，2003)，但是它在1型糖尿病发病机理中的重要性是不清楚的。MIF在2型糖尿病中的作用也进行了研究(Yabunaka N，et al.，Diabetes Care 23(2)：256-，2000)，MIF在增殖性糖尿病视网膜病的发病机理中的作用也进行了研究(Mitamura Y，et al.，Br.J.Opthalmol.84：636-639，2000)
[0082]MIF在自身免疫介导的糖尿病的发展和发病机理中的潜在作用已经在自发糖尿病NOD小鼠中暗示，因为MIF mRNA的表达在疾病发展期间显著增加，并且外源性MIF施用增加了这些动物中的疾病发生率(Bojunga et al.，Cytokine 91：179-186，2003)。MIF是组成型表达的并且与胰岛素一起从胰腺p-细胞分泌，并且用作自分泌因子刺激胰岛素释放(Waeber et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：4782-4787，1997)。因为胰岛素分泌的诱导被认为通过支持抗原在β-细胞上的表达和呈递给免疫细胞，促进免疫炎性致糖尿病途径，所述抗原当功能活性被增强时被上调(Winter etal.，Biodrugs 17：39 64，2003)，所以该激素性质可以代表在β-细胞功能障碍和破坏初始事件中涉及内源性MIF的另外的重要因素。靶向内源性MIF因此可以是阐明该细胞因子在1型糖尿病的发病机理中的作用和治疗性和/或预防性治疗该病症的适当方法。
[0083]内源性MIF已经被报道在鼠自身免疫糖尿病的发展中起作用(PCT国际公布号WO-2005/094338-A1)，其中MLD-STZ-诱导的糖尿病的进展伴随着胰岛和外周细胞两者中上调的MIF蛋白表达，并且通过抗-MIF IgG免疫中和MIF，或用ISO-1药物抑制MIF活性，减弱了该疾病的临床和组织学表现。
[0084]MIF活性或输出抑制剂可以治疗上应用且也与那些结合对特定细胞具有特异性的细胞表面受体的靶向部分联合使用。优选实施方案的组合物可以配制用于通过任何常规途径给药，包括经肠(例如，经颊，口服，经鼻，直肠)，肠胃外(例如，静脉内，颅内，腹膜内，皮下，或肌内)，或局部地(例如，表皮，鼻内，或气管内)。在其它实施方案中，本文所述的组合物可以作为缓释植入物的一部分施用。
[0085]在另外的其他实施方案中，优选实施方案的组合物可以配制为冻干产物，利用适当的赋形剂，和随后再脱水，所述赋形剂提供作为冻干产物的稳定性。
[0086]含有优选实施方案的MIF抑制剂的药物组合物可以按照常规方法制备，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法。
[0087]在另一实施方案中，提供含有一种或多种MIF抑制剂的药物组合物。出于给药的目的，优选实施方案的化合物可以配制为药物组合物。优选实施方案的药物组合物含有一种或多种优选实施方案的MIF抑制剂以及药用载体和/或稀释剂。MIF的抑制剂在该组合物中以有效治疗特定疾病的量存在，也就是说，足以达到降低MIF水平或活性，症状的量和/或优选对于患者而言具有可接受毒性的量。优选地，优选实施方案的药物组合物可以包括MIF的抑制剂的量是小于约0.5mg至大于约1000mg/剂，这取决于给药途径，优选约0.6，0.7，0.8，或0.9mg至约150，200，250，300，350，400，450，500，600，700，800，或900mg，和更优选约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，或25mg至30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，或100mg。然而，在某些实施方案中，或多或少于上述的剂量可能也优选。本领域技术人员可以很容易地测定出适当的浓度和剂量。
[0088]药用载体和/或稀释剂对于本领域技术人员来说是熟悉的。对于配制为液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，和可以选择性地包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和其他常规添加剂。该组合物还可以配制为丸剂，胶囊剂，颗粒剂，片剂(包衣或未包衣)，(可注射)溶液，固体溶液，混悬剂，分散体，固体分散体(例如，以安瓿、小瓶、乳膏、凝胶、糊剂、吸入粉末、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、或栓剂的形式)。制剂可以含有(除了一种或多种MIF抑制剂和其它任选活性成分以外)填料，崩解剂，流动调节剂，糖和甜味剂，香料，防腐剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，增溶剂，用于调节渗透压的盐，缓冲剂，稀释剂，分散剂和表面活性剂，粘合剂，润滑剂，和/或其它药物赋形剂，如本领域已知的。本领域的技术人员可以进一步以适当方式并且根据接受的实践配制MIF的抑制剂，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990所述的那些。
[0089]结构(I)，(II)，和(III)的化合物可以作为异构体、外消旋物、旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、和顺/反构象异构体存在。所有这些异构体被包括在优选实施方案中，包括它们的混合物。结构(I)，(II)，和(III)的化合物可以具有手性中心，例如，它们可以含有不对称碳原子并且因此可以以对映体或非对映体和它们的混合物存在，例如外消旋物。任何不对称碳原子可以以(R)-，(S)-或(R，S)-构型，优选以(R)-或(S)-构型存在。根据需要，按照常规方法可以分离同分异构混合物，获得纯的同分异构体。
[0090]此外，某些结构(I)，(II)，和(III)的化合物的结晶形式可以存在多晶型，它们属于优选实施方案。另外，某些结构(I)，(II)，和(III)的化合物也可以与水或其他有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物同样地属于优选实施方案的范围内。
[0091]在其他实施方案中，提供一种治疗多种病症或疾病的方法，包括炎性疾病，关节炎，免疫有关的病症等等。此类方法包括给温血动物施用足以治疗该病症或疾病的量的优选实施方案的化合物。此类方法包括系统性给予优选实施方案的MIF的抑制剂，优选以药物组合物的形式。如此所述，系统性给药包括口服和非肠道给药的方法。对于口服给药，适当的MIF的抑制剂的药物组合物包括散剂，颗粒剂，丸剂，片剂和胶囊剂以及液体，糖浆剂，混悬剂，和乳剂。这些组合物还可以包括调味剂，防腐剂，混悬剂，增稠剂和乳化剂和其他药用添加剂。对于非肠道给药，优选实施方案的化合物可以制备为含水注射溶液，它除了含有MIF活性和/或输出的抑制剂以外，还含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和其他此类溶液中常用的添加剂。
[0092]如上所述，优选实施方案的化合物的给药可以用于治疗许多不同的病症或疾病。特别是，优选实施方案的化合物给药施用给温血动物以治疗炎症，癌症，免疫疾病等等。
[0093]MIF抑制化合物可以与其他药物化合物以联合疗法方式应用。在优选实施方案中，MIF抑制化合物与用于治疗疾病或病症的常规药物联合存在，所述疾病或病症中MIF是致病因素或其中MIF在该疾病进程中发挥关键或其他作用。在特别优选实施方案中，提供含有一种或多种MIF抑制化合物的药物组合物，包括，但不限于结构(I)，(II)，或(III)的化合物，联合使用一种或多种附加的药物化合物，包括，但不限于用于治疗多种癌症，哮喘或其他呼吸疾病，脓毒症，关节炎，炎性肠病(IBD)，或其他炎性疾病，免疫病症，或其他其中MIF是致病性的疾病或病症的化合物。
[0094]优选实施方案的MIF抑制剂可以单独或联合一种或多种其它的药物活性剂用于药物治疗，所述药物活性剂例如用于治疗炎症、肿瘤生长、或相关疾病。这些其它药物活性剂包括例如甾族化合物，糖皮质激素类，其它炎性细胞因子的抑制剂(例如，抗TNFα抗体，抗IL-1抗体，抗IFN-γ抗体)，和其它细胞因子如IL-1RA或IL-10，和其它MIF抑制剂。
[0095]联合治疗可以包括固定组合，其中两种或多种药物活性剂处于同一制剂中；试剂盒，其中在分离的制剂中的两种或多种药物活性剂在相同包装中出售，例如具有用于共同给药的使用说明；和自由组合，其中药物活性剂被分开包装，但是提供了同时或顺序给药的使用说明。其它试剂盒组分可以包括诊断剂，测定，用于顺序或同时给药的多剂量形式，使用说明和用于重构冻干或浓缩形式的药物组合物的材料，用于施用药物活性剂的装置，等等。
[0096]在特别优选实施方案中，一种或多种MIF抑制化合物与一种或多种非甾类抗炎药物(NSAIDs)或其他用于治疗关节炎或其他炎性疾病的药学化合物联合给药。优选的化合物包括，但不限于，塞来考昔；罗非考昔；NSAIDS，例如，阿司匹林，塞来考昔，胆碱三水杨酸镁，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，melenamic acid，萘丁美酮，萘普生，萘普生钠，噁丙嗪，吡罗昔康，罗非考昔，双水杨酸酯，舒林酸，和托美丁；和糖皮质类固醇类，例如，可的松，氢化可的松，甲泼尼松，泼尼松，泼尼松龙，倍他米松，二丙酸倍他米松，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟地松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，和地塞米松。
[0097]在特别优选实施方案中，一种或多种MIF抑制化合物与一种或多种β兴奋剂、吸入皮质类固醇、抗组胺药、激素或其他用于治疗哮喘、急性呼吸窘迫或其他呼吸疾病的药物化合物联合给药。优选的化合物包括，但不限于，β兴奋剂，例如，常用的支气管扩张药；吸入皮质类固醇，例如，倍氯米松，氟地松，曲安西龙，莫米松，和泼尼松的形式例如泼尼松，泼尼松龙，和甲泼尼松；抗组胺药，例如，阿扎他定，卡比沙明/假麻黄碱，西替利嗪，赛庚啶，右氯苯那敏，非索非那定，氯雷他定，异丙嗪，曲吡那敏，溴苯那敏，cholopheniramine，氯马斯汀，苯海拉明；和激素类，例如，肾上腺素。
[0098]在特别优选实施方案中，一种或多种MIF抑制化合物与治疗IBD的药学化合物以药物组合物的形式联合给药，例如硫唑嘌呤或皮质类固醇。
[0099]在特别优选实施方案中，一种或多种MIF抑制化合物与治疗癌症的药学化合物以药物组合物的形式联合给药，例如紫杉醇。
[0100]在特别优选实施方案中，一种或多种MIF抑制化合物与免疫抑制化合物以药物组合物的形式给药。在特别优选实施方案中，一种或多种MIF抑制化合物与一种或多种治疗自身免疫疾病的药物联合给药，例如，莱姆病，狼疮(例如，系统性红斑狼疮(SLE))，或获得性免疫缺损综合征(AIDS)。所述的药物包括蛋白酶抑制剂，例如，茚地那韦，氨普奈韦，沙奎那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦；核苷反转录酶抑制剂，例如，齐多夫定，阿巴卡韦，拉米夫定，idanosine，扎西他滨，司他夫定；核苷酸反转录酶抑制剂，例如，替诺福韦，disoproxil富马酸；非核苷反转录酶抑制剂，例如，地位韦啶，依法韦仑，和奈韦拉平；生物反应修饰剂，例如，依那西普，英夫利昔单抗，和其他抑制或感染肿瘤坏死因子的化合物；抗病毒药物，例如，阿米夫定(amivudine)和齐多夫定。
[0101]在特别优选实施方案中，一种或多种MIF抑制化合物与用于治疗脓毒症的药学化合物联合给药，例如甾族化合物或抗感染药。甾族化合物的实例包括皮质类固醇类，例如，可的松，氢化可的松，甲泼尼松，泼尼松，泼尼松龙，倍他米松，丙酸倍氯米松，布地奈德，地塞米松磷酸钠，氟尼缩松，丙酸氟地松，曲安奈德，倍他米松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，二丙酸倍他米松，戊酸倍他米松，地奈德，去羟米松，氟轻松，曲安西龙，曲安奈德，丙酸氯倍他索，和地塞米松甲苯。抗感染药的实例包括驱肠虫药(甲苯咪唑)，抗生素包括氨基糖甙类(庆大霉素，新霉素，妥布霉素)，抗真菌抗生素(两性霉素b，氟康唑，灰黄霉素，伊曲康唑，酮康唑，制酶菌素，双氯苯咪唑，托萘酯)，头孢菌素类(头孢克洛，头孢唑啉，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄)，β-内酰胺抗生素(头孢替坦，美罗培南)，氯霉素，大环内酯类(阿齐霉素，克拉霉素，红霉素)，青霉素类(青霉素G钠盐，阿莫西林，氨苄青霉素，双氯西林，萘夫西林，哌拉西林，替卡西林)，四环素类(脱氧土霉素，二甲胺四环素，四环素)，杆菌肽；克林霉素；多粘菌素E甲磺酸钠；硫酸多粘菌素b；万古霉素；抗病毒药物包括无环鸟苷，金刚烷胺，去羟肌苷，依法韦仑，膦甲酸，更昔洛韦，茚地那韦，拉米夫定，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，司他夫定，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，齐多夫定；喹诺酮类(环丙沙星，左氧氟沙星)；磺胺类(磺胺嘧啶，磺胺异噁唑)；砜类(氨苯砜)；呋喃唑酮；甲硝唑；戊双脒；磺胺结晶；加替沙星；和新诺明/甲氧苄啶。
[0102]在某些疾病的治疗中，可以有益地用MIF抑制剂联合麻醉药治疗患者，例如，乙醇，布比卡因，氯普鲁卡因，左布比卡因，利多卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，罗哌卡因，丁卡因，地氟烷，异氟烷，氯胺酮，丙泊酚，七氟烷，可待因，芬太尼，氢吗啡酮，麻卡因，度冷丁，美沙酮，吗啡，羟考酮，瑞芬太尼，舒芬太尼，布托啡诺，纳布啡，曲马多，苯佐卡因，地布卡因，氯乙烷，赛罗卡因，和非那吡啶。
[0103]优选实施方案的化合物可以通常作为游离酸或游离碱使用。备选地，优选实施方案的化合物可以优选以酸或碱加成盐的形式。术语结构(I)，(II)，和(III)的“药用盐”意欲包括任何和所有可接受的盐形式。尽管优选实施方案的盐形式优选是药用盐，在某些实施方案中可以使用非药用盐(例如，用于制备、分离和/或纯化目的)。
结构(I)，(II)，和(III)的化合物可以按照本领域技术人员已知的有机合成技术、以及通过在以下实施例中阐明的代表性方法制备。
结构(I)化合物的制备
[0104]制备结构(I)的化合物中的一种优选中间体是7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，由以下式(4)描述。为了制备该中间体，甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯与乙基丙二酰氯反应，获得由式(1)表示的中间体3-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯。通过与乙醇钠反应将该中间体转化为由式(2)表示的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，然后转化为由式(3)表示的5，7-二氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。将由式(3)表示的5，7-二氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯水解，获得由式(4)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，如反应路线1所示。
反应路线1
Figure S2006800088872D00481
[0105]在一种方法中，由式(4)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯与哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮反应，获得由式(5)表示的5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-羧酸乙酯。该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(I)的目标化合物，其中R2为羧酸乙酯，R3为噻吩并且R1如上定义，如反应路线2中所示。
反应路线2
[0106]为了获得其中R2是羧酸乙酯、R3是呋喃和R1如上定义的结构(I)的化合物，将由式(4)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯与1-(2-呋喃基)-哌嗪反应，获得由式(6)表示的5-氧代-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-羧酸乙酯。该中间体与适当的卤化物(R1-X)或与硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(I)的目标化合物，其中R3为呋喃并且R1如上定义，如反应路线3所示。
反应路线3
Figure S2006800088872D00501
[0107]在另一种方法中，由式(4)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，获得由式(7)表示的7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-羧酸乙酯。该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(8)的中间体，其被脱保护并且与适当的酰基氯(R3-COCl)或酸(R3-COOH)反应，获得结构(I)的目标化合物，其中R2为羧酸乙酯，并且R1和R3如上定义，如反应路线4所示。
反应路线4
Figure S2006800088872D00511
[0108]为了制备R2为腈，和R1和R3如上定义的结构(I)的化合物，将由式(12)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈用作关键中间体。为了制备该中间体，甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯与氰基乙酸甲酯反应，获得由式(10)表示的中间体3-(2-氰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯。通过与乙醇钠反应，将该中间体转化为由式(11)表示的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，并且然后转化为由式(12)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，如反应路线5所示。
反应路线5
Figure S2006800088872D00512
[0109]为了获得R2为腈，R3为噻吩和R1如上定义的结构(I)的化合物，将由式(12)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈与哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮反应，获得由式(13)表示的5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-腈，其与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(I)的目标化合物，其中R2为腈，R3为噻吩，和R1如上定义，如反应路线6所示。
反应路线6
Figure S2006800088872D00521
[0110]为了获得其中R2是腈，R3是呋喃并且R1如上定义的结构(I)的化合物，将由式(12)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯与1-(2-呋喃基)-哌嗪反应，获得由式(14)表示的5-氧代-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-腈。将该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(I)的目标化合物，其中R2为腈，R3为呋喃，和R1如上定义，如反应路线7所示。
反应路线7
[0111]其中R2为腈，和R1和R3如上定义的结构(I)的化合物也从由式(12)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈制备。由式(12)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，获得由式(15)表示的7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-6-腈。将该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(16)的中间体，将其脱保护和与适当的酰基氯(R3-COCl)、或酸(R3-COOH)反应，获得结构(I)的目标化合物，其中R2为腈，和R1和R3如上定义，如反应路线8所示。
反应路线8
Figure S2006800088872D00541
[0112]为了获得其中R1为烷基苯甲酸并且R2和R3如上定义的结构(I)的化合物，如以上反应路线4和反应路线8所示制备相应的甲酯或乙酯，并通过BBr3水解为相应的酸，如反应路线9所示。
反应路线9
Figure S2006800088872D00542
制备结构(II)的化合物
[0113]通过使用式(21)表示的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯作为原材料，制备结构(II)的化合物。为了制备该化合物，将巯基乙醇酸甲酯与丙烯酸甲酯反应，获得由式(18)表示的中间体3-甲氧基羰基甲硫基-丙酸甲酯，其被环化为由式(19)表示的中间体4-氧代-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯。该中间体与羟胺盐酸盐反应获得由式(20)表示的4-羟基亚氨基-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯，其产生由式(21)表示的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯盐酸盐，如反应路线10所示。
反应路线10
Figure S2006800088872D00551
[0114]制备式(II)化合物的一种优选中间体是由以下式(25)表示的4-氯-1，2-二氢-2-氧代-噻吩并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯。为了制备该中间体，由式(21)表示的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯盐酸盐与乙基丙二酰氯反应，获得由式(22)表示的中间体4-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯。通过与乙醇钠反应将该中间体转化为由式(23)表示的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯，然后转化为由式(24)表示的5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯。水解由式(24)表示的5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯，获得由式(25)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-3-羧酸乙酯，如反应路线11所示。
反应路线11
Figure S2006800088872D00552
[0115]在一种方法中，由式(25)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-3-羧酸乙酯与哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮反应，获得由式(26)表示的5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯。该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(II)的目标化合物，其中R2为羧酸乙酯，R3为噻吩，和R1如上定义，如反应路线12所示。
反应路线12
Figure S2006800088872D00561
[0116]为了获得其中R2是羧酸乙酯，R3是呋喃，和R1如上定义的结构(II)的化合物，将由式(25)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-3-羧酸乙酯与1-(2-呋喃基)-哌嗪反应，获得由式(27)表示的5-氧代-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯，其与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(I)的化合物，其中R3为呋喃并且R1如上定义，如反应路线13所示。
反应路线13
Figure S2006800088872D00571
[0117]在另一种方法中，由式(25)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-3-羧酸乙酯与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，获得由式(28)表示的7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯。该中间体或者与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(29)的中间体，其被脱保护和与适当的酰基氯(R3-COCl)或酸(R3-COOH)反应，获得结构(II)的目标化合物，其中R2为羧酸乙酯，和R1和R3如上定义，如反应路线14所示。
反应路线14
Figure S2006800088872D00581
[0118]为了制备其中R2为腈，和R1和R3如上定义的结构(II)的化合物，将由式(33)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈用作关键中间体。为了制备该中间体，由式(23)表示的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯与环己胺反应，获得由式(31)表示的中间体7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸环己酰胺。通过与氯氧化磷反应，将该中间体转化为由式(32)表示的5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈，然后转化为由式(33)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-6-腈，如反应路线15所示。
反应路线15
Figure S2006800088872D00582
[0119]为了获得其中R2为腈，R3为噻吩，和R1如上定义的结构(II)的化合物，将由式(33)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈与哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮反应，获得由式(34)表示的5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈，其与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(II)的目标化合物，其中R2为腈，R3为噻吩，和R1如上定义，如反应路线16所示。
反应路线16
Figure S2006800088872D00591
[0120]为了获得其中R2是腈，R3是呋喃，和R1如上定义的结构(II)的化合物，将由式(33)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈与1-(2-呋喃基)-哌嗪反应，获得由式(35)表示的5-氧代-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈。该中间体或者与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(II)的目标化合物，其中R2为腈，R3为呋喃，和R1如上定义，如反应路线17所示。
反应路线17
Figure S2006800088872D00601
[0121]其中R2为腈，和R1和R3如上定义的结构(II)的化合物也从由式(33)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈制备。由式(33)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，获得由式(36)表示的7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈。该中间体或者与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(37)的中间体，其被脱保护和与适当的酰基氯(R3-COCl)或酸(R3-COOH)反应，获得结构(II)的目标化合物，其中R2为腈，和R1和R3如上定义，如反应路线18所示。
反应路线18
Figure S2006800088872D00611
[0122]为了制备其中R1为烷基苯甲酸，和R2和R3如上定义的结构(II)的化合物，如以上反应路线14或反应路线18所示制备相应的甲酯或乙酯，并通过BBr3水解为相应的酸，如反应路线19所示。
反应路线19
Figure S2006800088872D00612
制备结构(III)的化合物
[0123]制备结构(III)的化合物的一种优选中间体是由以下式(42)表示的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。为了制备该中间体，甲基-2-氨基-噻吩-3-羧酸酯与乙基丙二酰氯反应，获得由式(39)表示的中间体2-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯。通过将其与乙醇钠反应，将该中间体转化为由式(40)表示的4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，然后将其转化为由式(41)表示的4，6-二氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。水解由式(41)表示的4，6-二氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，获得由式(42表示的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，如反应路线20所示。
反应路线20
Figure S2006800088872D00621
[0124]在一种方法中，由式(42)表示的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯与哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮反应，获得由式(43)表示的6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸乙酯。将该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(III)的目标化合物，其中R2为羧酸乙酯，R3为噻吩，和R1如上定义，如反应路线21所示。
反应路线21
Figure S2006800088872D00631
[0125]为了获得其中R2是羧酸乙酯，R3是呋喃，和R1如上定义的结构(III)的化合物，将由式(42)表示的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯与1-(2-呋喃基)-哌嗪反应，获得由式(44)表示的4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[3，2-b]-吡啶-5-羧酸乙酯。将该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(III)的目标化合物，其中R2为羧酸，R3为呋喃并且R1如上定义，如反应路线23所示。
反应路线23
Figure S2006800088872D00641
[0126]在另一种方法中，将由式(42)表示的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，获得由式(45)表示的4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]-比啶-5-羧酸乙酯。将该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(46)的中间体，其被脱保护和与适当的酰基氯(R3-COCl)或酸(R3-COOH)反应，获得结构(III)的目标化合物，其中R2为羧酸乙酯，和R1和R3如上定义，如反应路线24所示。
反应路线24
Figure S2006800088872D00651
[0127]为了获得其中R2为腈，和R1和R3如上定义的结构(III)的化合物，将由式(50)表示的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈用作关键中间体。为了制备该中间体，将由式(40)表示的4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯与环己胺反应，获得由式(48)表示的中间体4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸环己酰胺。通过与氯氧化磷反应，将该中间体转化为由式(49表示的4，6-二氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，其然后转化为由式(50)表示的4-氯-6-氧代-6，7-二氢-2-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，如反应路线25所示。
反应路线25
[0128]为了制备其中R2为腈，R3为噻吩，和R1如上定义的结构(III)的化合物，将由式(50)表示的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈与哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮反应，获得由式(51)表示的6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈。式(51)的化合物或者与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得其中R2为腈，R3为噻吩，和R1如上定义的结构(III)的目标化合物，如反应路线26所示。
反应路线26
[0129]为了获得其中R2是腈，R3是呋喃，和R1如上定义的结构(III)的化合物，将由式(50)表示的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈与1-(2-呋喃基)-哌嗪反应，获得由式(52)表示的4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-5-腈。该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(III)的目标化合物，其中R2为腈，R3为呋喃，和R1如上定义，如反应路线27所示。
反应路线27
Figure S2006800088872D00671
[0130]其中R2为腈，和R1和R3如上定义的结构(III)的化合物也从由式(50)表示的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈制备。将由式(50)表示的中间体4-氯-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈与叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，获得由式(53)表示的4-(5-氰基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将该中间体与适当的卤化物(R1-X)或硼酸(R1-B(OH)2)反应，获得结构(54)的中间体，其被脱保护和与适当的酰基氯(R3-COCl)或酸(R3-COOH)反应，获得结构(III)的目标化合物，其中R2为腈，和R1和R3如上定义，如反应路线28所示。
反应路线28
Figure S2006800088872D00681
[0131]为了获得其中R1为烷基苯甲酸，和R2和R3如上定义的结构(III)的化合物，如以上反应路线24或反应路线28所示制备相应的甲酯或乙酯，并通过BBr3水解为相应的酸，如反应路线29所示。
反应路线29
Figure S2006800088872D00682
用于制备结构(I)的化合物的备选方法
[0132]在用于制备其中R1，R2，R3，X，和Y如上定义的结构(I)的化合物的备选方法中，将由反应路线30中式(54)表示的适当取代的1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮用作中间体。为了制备该中间体，将取代的3-氨基-噻吩-2-羧酸酯水解为相应的3-氨基-噻吩-2-羧酸，其与氯甲酸三氯甲酯反应，如反应路线30所示。通过将式(54)表示的取代的1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮与相应的卤化物(R1-X)反应，引入适当的N-取代。由式(55)表示的N-取代的中间体然后与丙二酸二烷基酯反应，获得通式(56)的中间体，其被氯氧化磷或被草酰氯氯化，如反应路线30所示。
反应路线30
Figure S2006800088872D00691
[0133]由式(57)表示的氯中间体，与哌嗪反应，获得由式(58)表示的哌嗪中间体，如反应路线31所示。将由式(58)表示的哌嗪中间体通过适当的酰基卤(R3-CO-Cl)或通过与适当的酸(R3-COOH)偶联而酰化，获得通式(I)的化合物，如反应路线31所示。备选地，氯代中间体与酰基哌嗪反应，获得通式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，X，和Y如上定义，如反应路线31所示。
反应路线31
Figure S2006800088872D00701
制备结构(III)的化合物的备选方法
[0134]在用于制备其中R1，R2，R3，X，和Y如上定义的结构(III)的化合物的备选方法中，将由反应路线32中式(59)表示的适当取代的1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮用作中间体。为了制备该中间体，将取代的2-氨基-噻吩-3-羧酸酯水解为相应的2-氨基-噻吩-3-羧酸，其然后与氯甲酸三氯甲酯反应，如反应路线32所示。通过将由式(59)表示的取代的1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮与相应的卤化物(R1-X)反应，引入适当的N-取代。将由式(60)表示的N-取代的中间体然后与丙二酸二烷基酯反应，获得通式(61)的中间体，其被氯氧化磷或被草酰氯氯化。
反应路线32
Figure S2006800088872D00711
[0135]将由式(62)表示的氯代中间体与哌嗪反应，获得由式(63)表示的哌嗪中间体，如反应路线33所示。通过适当的酰基卤(R3-CO-Cl)或通过与适当的酸(R3-COOH)偶联将哌嗪中间体(63)酰化，获得通式(III)的化合物，如反应路线33所示。备选地，将氯代中间体与酰基哌嗪反应，获得通式(III)的化合物，其中R1，R2，R3，X，和Y如上定义，如反应路线33所示。
反应路线33
Figure S2006800088872D00712
用于制备中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(4) 的备选方法
[0136]制备结构(I)的化合物中的优选中间体，由以下式(4)表示的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，也通过如反应路线34所示的备选路线制备。在该方法中，将甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯与4-甲氧基苄基氯反应，获得由式(65)表示的3-(4-甲氧基苄基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯。将该中间体与乙基丙二酰氯反应，接着环化反应，获得由式(67)表示的7-羟基-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。通过与草酰氯反应将由式(67)表示的7-羟基-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯氯化，接着脱保护，获得由式(4)表示的中间体7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，如反应路线34所示。
反应路线34
Figure S2006800088872D00721
实验
[0137]通过下列实施例中描述的方法制备优选实施方案的巨噬细胞移动抑制因子抑制剂。
合成3-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(1)
[0138]在-10℃下将乙基丙二酰氯(1.93mL，15.22mmol)加入甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯(2g，12.70mmol)在无水甲苯(20mL)和吡啶(1.23mL，15.22mmol)中的溶液。在-10℃下搅拌溶液1小时并倒入冰水中。通过乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相顺序用稀HCl溶液，饱和NaHCO3溶液，水，和盐水洗涤。有机相通过MgSO4干燥并浓缩获得油性残余物。将残余物溶解在热乙醇中并保持在-4℃过夜。将形成的晶体滤去和浓缩滤液以获得2.2g(63％)的3-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯，为黄色粘性油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，3.68(s，2H)，3.84(s，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，10.52(s，1H)ppm；MS m/z＝272amu(M++1).
合成7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2)
[0139]将乙醇钠(0.67g，9.29mmol)加入3-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(1)(2.18g，7.74mmol)在无水乙醇中的溶液并回流过夜。将溶液冷却并蒸馏掉过量溶剂。将残余物溶解在水中并通过冷的稀HCl溶液酸化。将形成的固体过滤，用水洗涤，并且在室温下真空干燥而获得1.0g(55％)的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，为白色固体。MP 218℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，6.96(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)ppm；MS m/z＝240 amu(M++1).
合成5，7-二氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(3)
[0140]将7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2)(1g，4.18mmol)在纯氯氧化磷中的溶液在90℃下加热4小时。将溶液冷却并且将过量的氯氧化磷在真空下蒸馏。将残余物悬浮在水中，用固体NaHCO3干燥，通过乙酸乙酯萃取。有机相通过饱和NaHCO3溶液，水，和盐水洗涤。有机相通过MgSO4干燥并浓缩，获得5，7-二氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(3)，为白色固体。产率0.56g(52％)；MP 73℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)ppm；MS m/z＝259 amu(M+).
合成7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(4)
[0141]在室温下将乙酸铵(161mg，2.1mmol)加入5，7-二氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(3)(530mg，1.9mmol)在冰醋酸中的搅拌溶液。将溶液在140℃下加热48小时。将热溶液倒入冰水中。将形成的固体过滤，用水洗涤，和干燥。粗产物通过CH2Cl2再结晶，而获得273mg(60％)的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，为白色固体。MP 206℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝240amu (M++1).
Figure S2006800088872D00741
合成5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6- 羧酸乙酯(5)
[0142]将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(224mg，2mmol)加入7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(4)(240mg，1mmol)和哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(215mg，1.1mmol)在无水DMA中的溶液。将该溶液在120℃下加热2小时。将溶液冷却和倒入冰水中。将形成的固体过滤，用水洗涤，和干燥而获得5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(400mg，96％)，为白色固体。MP 252℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.31(m，4H)，3.77(m，4H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，6.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，7.96(d，J＝5.6Hz，1H)，12.10(s，1H)ppm；MS m/z＝418 amu(M++1).
合成4-(4-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并 [3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(6)
[0143]将5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(5)(232mg，0.55mmol)在无水DMF中的溶液加入NaH(60％，在矿物油中，24mg，0.61mmol)在室温下的悬浮液中。室温下搅拌溶液15分钟。将4-氟苄基溴(76μL，0.61mmol)通过注射器加入该溶液，并且进一步在室温下搅拌1小时。将溶液倒入冰水中并将形成的固体过滤，通过冷水洗涤，并干燥。将粗产物通过快速色谱法纯化，用甲醇在CH2Cl2中的0-2％梯度洗脱，而获得207mg(90％)的4-(4-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.34(m，4H)，3.80(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.34(s，2H)，7.14-7.18(m，3H)，7.29-7.35(m，3H)，7.48(dd，J＝1.2，3.6，Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.04(d，J＝5.6Hz，1H)ppm；MS m/z＝526 amu(M++1).分析值(C26H24FN3O4S2)C，H，N.
合成5-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二 氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(7)
[0144]将5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(5)(750mg，1.79mmol)，Cs2CO3(1.76g，5.40mmol)，2-氯乙酰苯(0.333g，2.15mmol)在无水NMP中的溶液在90℃下加热过夜。将该溶液倒入冰水中并将形成的固体过滤，通过冷水洗涤并干燥。通过用丙酮再结晶，纯化粗产物。MP 240℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.39(m，4H)，3.83(m，4H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，5.75(s，2H)，7.16(m，1H)，7.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.74(m，1H)，7.80(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.0Hz，1H)，8.10(m，2H)；EIMS m/z 536(M+1).
合成5-氧代-4-吡啶-3-基-甲基-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(8)
[0145]将5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(5)(856mg，2.05mmol)，Cs2CO3(2.75g，8.4mmol)，3-氯甲基吡啶盐酸盐(0.370g，2.25mmol)和KI(1g)在无水NMP中的溶液在90℃下加热过夜。将溶液倒入冰水中并将形成的固体过滤，用冷水洗涤并干燥。将粗产物通过反相快速色谱法在combiflash中纯化，用水/乙腈梯度洗脱。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.13(t，J＝7.2Hz，3H)，3.80(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.40(s，2H)，7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.79(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.56(d，J＝1.6Hz，1H)；EIMS m/z 509(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并 [3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(9)
[0146]将5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(5)(2g，4.79mmol)在无水DMF中的溶液加入NaH(60％，在矿物油中，230mg，5.74mmol)在室温下的悬浮液。室温下搅拌溶液30分钟。将3-氟苄基溴(0.705mL，5.74mmol)通过注射器加入溶液，并将溶液进一步在室温下搅拌3小时。真空下蒸发溶剂，将残余物悬浮在水中，简短超声，并过滤。将固体用冷水洗涤并风干。将粗产物通过快速色谱法纯化，用甲醇在CH2Cl2中的0-2％梯度洗脱，而获得1.2g(48％)的4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2b]吡啶-6-羧酸乙酯，为白色固体。MP 95-113℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.37(m，4H)，3.82(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.05-7.16(m，4H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.48(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)；EIMSm/z 526(M+1).分析值(C26H24FN3O4S2)C，H，N.
合成7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6- 羧酸乙酯(10)
[0147]将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(3.08g，27.45mmol)加入7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(4)(3.54mg，13.77mmol)和1-(2-呋喃基(furayl))-哌嗪(3.22g，17.87mmol)在无水DMA中的溶液。将溶液在120℃下加热2小时。将溶液冷却和倒入冰水中。将形成的固体过滤，用水洗涤，和干燥，获得7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，为棕色固体。产率5.86g(99％).1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.34(m，4H)，3.80(br，4H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，6.65(m，1H)，6.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，12.09(br，1H)；EIMS m/z 402(M+1).
合成4-(4-氟-苄基)-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并 [3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(11)
[0148]将7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(10)(750mg，1.87mmol)，Cs2CO3(1.83g，5.63mmol)，4-氟苄基溴(0.276mL，2.24mmol)在无水NMP中的溶液在90℃下加热过夜。将溶液倒入冰水中并将形成的固体过滤，用冷水洗涤并干燥。将粗产物通过反相快速色谱法在combiflash中纯化，用水/乙腈梯度洗脱。产率240mg(25％).1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，3.36(m，4H)，3.82(m，4H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，6.65(m，1H)，7.06(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.32(m，3H)，7.87(m，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)；EIMS m/z 510(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并 [3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(12)
[0149]通过应用类似于关于4-(4-氟-苄基)-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(11)所述的方法，由7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(10)和3-氟苄基溴制备该化合物。产率210mg，(22％).1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.82(m，4H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.65(m，1H)，7.07(m，4H)，7.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.88(m，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)；EIMS m/z 510(M+1).
合成7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二 氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(13)
[0150]通过应用类似于关于4-(4-氟-苄基)-7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(11)所述的方法，由7-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(10)和2-氯乙酰苯制备该化合物。MP 246℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.85(m，4H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，5.75(s，2H)，6.66(m，1H)，7.07(d，J＝3.2Hz，1H)，7.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝0.8Hz，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，2H)；EIMS m/z 520(M+1).
Figure S2006800088872D00781
合成1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(14)
[0151]将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(31.0g，0.20mol)加入氢氧化钾(22.68g，0.40mol)在1L水中的溶液。将该溶液在90℃下加热2小时。然后将该溶液冷却至0℃并且缓慢加入氯甲酸三氯甲酯(35.7mL，0.30mol)，保持温度在0℃和10℃之间。0℃下搅拌溶液4小时，然后使得逐渐升温至室温并搅拌另外3小时。将沉淀的固体产物通过真空过滤收集，获得28.5g(85％产率)1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.94(d，J＝5.0Hz，1H)，8.24(d，J＝5.0Hz，1H)，12.26(b，1H)ppm；EIMS m/z 170(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯 (15)
[0152]将1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(14)(40.0g，0.24mol)加入氢化钠(60％分散体，在矿物油中，21.75g，0.54mol)在300mL无水DMF中的在-10℃下、在氩气下搅拌的悬浮液。在-10℃下搅拌15分钟后，将3-氟苄基溴(29.73mL，0.24mol)加入该溶液。使得该溶液达到室温并进一步搅拌3小时。将该溶液再次冷却至-10℃，缓慢加入丙二酸二乙酯(36.62mL，0.24mol)。然后将该溶液在110℃下加热45分钟。一旦溶液被加热，大量的气体非常快地逸出，因此该加热步骤在至少5倍反应体积大的烧瓶中进行，并且使用对空气开放的回流冷凝器，并且不用隔膜密封。将反应混合物冷却至室温，倒入碳酸钾(32.68g，0.24mol)在2.5L的水中的溶液。将该水溶液搅拌5分钟，然后将它用600mL乙酸乙酯萃取2次和用600mL异丙基醚萃取2次。将这些有机相丢弃。将水溶液然后用4M HCl缓慢酸化至pH2。将沉淀的固体产物通过真空过滤收集，获得60.1g(73％产率)的4-(3-氟-苄基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.06(m，3H)，7.33(m，2H)，8.15(m，1H)，13.37(s，1H)ppm；EIMS m/z 348(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙 酯(16)
[0153]通过使用丙二酸二异丙酯，通过使用与关于4-(3-氟-苄基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(15)所述的相同方法制备该化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(d，J＝6.4Hz，6H)，5.17(m，1H)，5.36(s，2H)，7.08(m，3H)，7.31(m，2H)，8.15(dd，J＝2.4，5.2Hz，1H)，13.41(b，1H)ppm；EIMS m/z 362(M+1).
合成7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯 (17)
[0154]在氩气覆盖下将4-(3-氟-苄基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(15)(60g，0.17mol)溶解在600mL无水DMF中，并冷却至-30℃。然后将草酰氯(40.7mL，0.47mol)极慢地加入(产生大量气体)，反应容器对大气开放。然后将溶液加热至75℃达2小时。将溶液冷却至室温并在不搅拌下倒入150g.NaCl在6L冰水中的溶液。使得混合物静置而不搅拌达15分钟，然后用刮勺剧烈搅拌1分钟。通过真空过滤收集沉淀的固体产物，获得55g(87％产率)的7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，5.45(s，2H)，7.06-7.17(m，3H)，7.37(m，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)ppm；EIMS m/z366(M+1).
Figure S2006800088872D00801
合成7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯 (18)
[0155]通过应用关于7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(17)所述的相同方法，由4-(3-氟-苄基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(16)制备该化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31(d，J＝6.4Hz，6H)，5.16(m，1H)，5.45(s，2H)，7.05-7.16(m，3H)，7.38(m，1H)，7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(d，J＝5.6Hz，1H)ppm；EIMS m/z 380(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸 乙酯(19)
[0156]将7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(17)(10g，27.39mmol)缓慢加入哌嗪(9.42g，109mmol)在二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌溶液3小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物悬浮在水中，室温下剧烈搅拌，并过滤。将固体再次溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。将有机相通过MgSO4干燥并浓缩而获得9.63g(84％)的4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(m，3H)，2.81(m，4H)，3.21(m，4H)，4.25(m，2H)，5.35(s，2H)，7.12(m，3H)，7.30(m，2H)，7.97(m，1H)；EIMS m/z 416(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸 异丙酯(20)
[0157]通过应用与关于4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(19)所述的相同方法，由7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(18)制备该化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝6.0Hz，6H)，2.81(m，4H)，3.22(m，4H)，5.07(m，1H)，5.36(s，2H)，7.10(m，3H)，7.29(m，1H)，7.35(m，1H)，7.98(m，1H)；EIMS m/z 430(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-7-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(21)
[0158]将4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(20)(2g，4.65mmol)，HOBt(0.692g，5.12mmol)，EDC·HCl(0.982g，5.12)，三乙胺(0.971mL，6.98mmol)和5-氟-噻吩-2-羧酸(0.749g，5.12mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液倒入2.5％NaHCO3溶液和将形成的固体过滤，用冷水洗涤并风干。将粗产物通过快速色谱法纯化，用甲醇在CH2Cl2的0-10％梯度而获得2.16g(83％)的4-(3-氟-苄基)-7-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(d，J＝6.0Hz，6H)，3.37(m，4H)，3.79(m，4H)，5.10(m，1H)，5.38(s，2H)，6.80(m，1H)，7.07(m，3H)，7.28(t，J＝3.6Hz，1H)，7.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)；EIMS m/z 558(M+1).
合成4-(3-氟-苄基)-7-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(22)
[0159]通过应用与关于4-(3-氟-苄基)-7-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(21)所述的相同方法，由4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-哌嗪-1-基-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(19)制备该化合物。产率2.22g(85％).1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.39(m，4H)，3.82(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.80(m，1H)，7.10(m，3H)，7.29(t，J＝3.6Hz，1H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)；EIMS m/z  544(M+1).
Figure S2006800088872D00821
用于合成4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(9)的备选方法
[0160]将7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(17)(45g，123mmol)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(15.9g，141mmol)和哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(27.8g，141mmol)在无水DMF中的溶液在110℃下在氩气下加热7小时。将溶液冷却并倒入2％氯化铵溶液。将形成的固体过滤并用冷水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中和用水洗涤。有机相通过MgSO4干燥并真空浓缩而获得58.6g(91％)的4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.37(m，4H)，3.82(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.05-7.16(m，4H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.48(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)；EIMS m/z  526(M+1).分析值(C26H24FN3O4S2)C，H，N.
合成4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并 [3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(23)
[0161]通过应用与关于4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(9)所述的相同方法，由7-氯-4-(3-氟-苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(18)制备该化合物。产率(57％).1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，3.37(m，4H)，3.81(m，4H)，5.10(m，1H)，5.38(s，2H)，7.04-7.16(m，4H)，7.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.47(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)；EIMS m/z  540(M+1).
合成3-(2-氰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(24)
[0162]将甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯(13g，82.70mmol)在纯氰基乙酸甲酯(40mL)中的溶液在210℃下加热10小时。将溶液冷却并在真空下蒸馏掉过量氰基乙酸甲酯。将残余物置入甲醇中，简短超声，并过滤。将固体用冷甲醇洗涤，并干燥，获得9.3g(50％)的3-(2-氰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯，为白色固体。MP 146℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)4.18(s，2H)，7.86(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，10.25(s，1H)ppm；MS m/z＝225 amu(M++1).
合成7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(25)
[0163]将乙醇钠(3.10g，45.62mmol)加入3-(2-氰基-乙酰氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(24)(3.10g，45.62mmol)在无水乙醇中的溶液并回流过夜。将溶液冷却并蒸馏掉过量溶剂。将残余物溶解在水中并用冷的稀HCl溶液酸化至pH2。将形成的固体过滤，用冷水洗涤，并且在室温下真空干燥而获得6.7g(84％)的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，为白色固体。MP＞300℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，12.10(s，1H)ppm；MS m/z＝193 amu(M++1).
合成7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(26)
[0164]将三乙胺(11.78mL，84.54mmol)加入7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(25)(6.5g，33.81mmol)在纯氯氧化磷中的室温溶液中，并在70℃下加热1小时。将溶液冷却和真空蒸馏过量的氯氧化磷。将残余物悬浮在水中，通过固体NaHCO3碱化。将形成的固体过滤，用水洗涤，并干燥。将粗产物悬浮在二氯甲烷中，简短超声，并过滤，获得7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(9)，为白色固体。产率5.3g，(74％)；MP 342℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.11(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)ppm；MS m/z＝211 amu(M++1).
合成5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6- 腈(27)
[0165]将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(3.19g，28.48mmol)加入7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(26)(3.0g，14.24mmol)和哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(3.07g，15.60mmol)在无水DMA中的溶液。将该溶液在110℃下加热1小时。将溶液冷却和倒入冰水中。将形成的固体过滤，用水洗涤，并干燥而获得5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(4.72g，89％)，为白色固体。MP 293℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.89(m，8H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝371 amu(M++1).
用于在噻吩并吡啶酮部分的氮烷基化的通用方法
[0166]通过应用通用方法A或通用方法B制备称为化合物(28)至(31)的化合物。
通用方法A
[0167]将5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(27)(1.35mmol)在无水DMF中的溶液加入NaH(60％，在矿物油中，1.48mmol)在室温下的悬浮液中。在室温下在氩气下搅拌溶液15分钟。将相应的烷基卤化物(1.48mmol)加入该溶液并在室温下进一步搅拌直至反应完成(TLC和/或LC-MS控制)。将该溶液倒入冰水并将形成的固体过滤，用冷水洗涤，并干燥。将粗产物通过快速色谱法纯化，用甲醇在CH2Cl2中的0-2％梯度洗脱，获得优选实施方案的化合物。
通用方法B
[0168]将5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(27)(1.35mmol)，相应的烷基卤化物(2.70mmol)，和无水碳酸钾或碳酸铯(6.75mmol)在DMF中的溶液在90℃下加热过夜。将溶液冷却和将溶剂在减压下蒸馏。将残余物悬浮在水中，简短超声，并过滤。将粗产物通过快速色谱法纯化，用甲醇在二氯甲烷中的0-2％梯度洗脱。
合成4-(4-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并 [3，2-b]吡啶-6-腈(28)
[0169]按照通用方法A，通过使用4-氟苄基溴制备该化合物，或260mg(40％)白色固体。MP 286℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.88(m，8H)，5.36(s，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.30-7.35(m，3H)，7.51(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝479 amu(M++1).分析值(C24H19FN4O2S2)C，H，N.
合成4-(3-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻吩并 [3，2-b]吡啶-6-腈(29)
[0170]按照通用方法A，通过使用3-氟苄基溴制备该化合物，获得372mg(56％)白色固体。MP 271℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.89(m，8H)，5.39(s，2H)，7.05-7.13(m，3H)，7.16(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.51(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝479 amu(M++1).分析值(C24H19FN4O2S2)C，H，N.
合成5-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二 氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(30)
[0171]按照通用方法A，通过使用2-溴苯乙酮制备该化合物，获得362mg(55％)白色固体。MP 300℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) 3.92(m，8H)，5.78(s，2H)，7.17(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.75(m，1H)，7.81(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.6，7.2Hz，2H)，8.21(d，J＝5.6Hz，1H)ppm；MSm/z＝489 amu(M++1).分析值(C25H20N4O3S2)C，H，N.
合成5-氧代-4-吡啶-3-基-甲基-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(31)
[0172]按照通用方法B，通过3-溴甲基吡啶氢溴酸盐制备该化合物，获得310mg(49％)白色固体。MP 247℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.89(m，8H)，5.41(s，2H)，7.16(dd，J＝4.0，5.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝4.4，7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.6，5.6Hz，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MS m/z＝462 amu(M++1).分析值(C23H19N5O2S2)C，H，N.
合成3-甲氧基羰基甲硫基-丙酸甲酯(32)
[0173]将丙烯酸甲酯(99.16mL，1.1mol)缓慢加入硫基乙醇酸甲酯(91mL，1mol)和哌啶(2mL)的溶液中，同时保持反应混合物的温度在50℃。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在高真空下蒸馏掉过量的丙烯酸甲酯和哌啶，获得192g(99％)的3-甲氧基羰基甲硫基-丙酸甲酯，为无色粘性油。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.63(d，J＝7.2Hz，2H)，2.89(d，J＝7.2Hz，2H)，3.24(s，2H)，3.68(s，3H)，3.72(s，3H)ppm.
合成4-氧代-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯(33)
[0174]将3-甲氧基羰基甲硫基-丙酸甲酯(32)(58g，300mmol)在无水THF(800mL)中的溶液在4小时内缓慢加入用NaH(60％，在矿物油中，13.24g，331mmol)洗涤的己烷在THF中的回流溶液。将该溶液进一步回流5小时。将溶液冷却和将溶剂蒸发。将残余物置入水中，用冷HCl溶液酸化至pH～1，用CH2Cl2萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥并真空浓缩，获得粘性残余物。将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷洗脱，获得17g(35％)的4-氧代-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯，为无色粘性油，其在真空下保持过夜而固化。MP 51℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)3.17-3.82(m，6.5H)，10.94(s，0.5H)ppm.将该同分异构混合物用于下一步骤而不进一步纯化。
Figure S2006800088872D00871
合成4-羟基亚氨基-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯(34)
[0175]将4-氧代-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯(33)(16.96g，106mmol)，羟胺盐酸盐(16.96g，244mmol)和碳酸钡(48.16g，244mmol)在甲醇(800mL)中的悬浮液回流过夜。将溶液冷却和过滤。将滤液真空浓缩。将残余物悬浮在水中并通过乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过MgSO4干燥并浓缩而获得18.30g(98％)的4-羟基亚氨基-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯的同分异构混合物，为粘性油。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.14-4.11(m，7H)，8.17(m，1H)ppm.将该同分异构混合物用于下列步骤而不进一步纯化。
合成4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯(35)
[0176]将HCl(1M溶液，在乙醚中，125mL)缓慢加入4-羟基亚氨基-四氢-噻吩-3-羧酸甲酯(34)(18.30g，104mmol)在无水乙醚(200mL)和无水甲醇(50mL)中的室温下搅拌的溶液。将该溶液进一步在室温下在氩气下搅拌24小时。将形成的固体过滤，用冷乙醚洗涤，并干燥而获得18.20g(91％)的4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯，为盐酸盐。MP 198℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.86(s，3H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝158 amu(M++1).
Figure S2006800088872D00872
合成4-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯(36)
[0177]在室温下将吡啶(6.45mL，79.79mmol)加入4-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯盐酸盐(35)(7g，36.27mmol)在无水甲苯中的搅拌的悬浮液中。将该溶液进一步在室温下搅拌5分钟，然后冷却至-10℃。将乙基丙二酰氯(4.59mL，36.27mmol)加入该溶液并进一步在-10℃下搅拌1小时。使得该溶液达到室温并倒入冰水中。通过乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相顺序用稀HCl溶液，饱和NaHCO3溶液，水，和盐水洗涤。有机相通过MgSO4干燥并浓缩而获得8.57g(63％)的4-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯，为黄色粘性油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，3.63(s，2H)，3.86(s，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，7.96(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37(d，J＝3.6Hz，1H)，10.37(s，1H)ppm；MS m/z＝240 amu(M++1).
合成7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(37)
[0178]将乙醇钠(4.75g，66.34mmol)加入4-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯(19)(8.57g，31.59mmol)在无水乙醇中的溶液并回流过夜。将溶液冷却并蒸馏掉过量溶剂。将残余物溶解在水中并通过冷的稀HCl溶液酸化。将形成的固体过滤，用水洗涤并且在室温下真空干燥，获得4.3g(57％)的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯，为白色固体。MP 193℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，6.83(d，J＝3.2Hz，1H)，8.24(d，J＝3.6Hz，1H)，11.10(s，1H)，12.90(s，1H)ppm；MS m/z＝240 amu(M++1).
合成5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(38)
[0179]将7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(37)(3.9g，16.30mmol)在纯氯氧化磷(40mL)中的溶液在90℃下加热4小时。将溶液冷却和真空蒸馏掉过量的氯氧化磷。将残余物悬浮在水中并简短超声，并过滤。将固体溶解在CH2Cl2中并顺序用饱和NaHCO3溶液，水，和盐水洗涤。有机相通过MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱，而获得5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯，为白色固体。产率2.1g(46％)；MP 79℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，8.47(d，J＝3.6Hz，1H)，8.53(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝276 amu(M+).
Figure S2006800088872D00891
合成7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(39)
[0180]将乙酸铵(0.644mg，8.3mmol)加入5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(38)(2.1g，7.6mmol)在冰醋酸中的搅拌的室温溶液中。将该溶液在140℃下加热6小时。将该热溶液倒在冰上。将形成的固体过滤，用水洗涤，并干燥而获得1.9g(97％)的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯，为白色固体。MP 157℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，8.20(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝258 amu(M++1).
合成5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧 酸乙酯(40)
[0181]将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(2.07g，10.16mmol)加入7-氯-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(39)(2.4g，9.24mmol)和哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(1.99g，10.16mmol)在无水DMA中的溶液。将该溶液在110℃下加热3小时。将溶液冷却和蒸馏掉溶剂。将残余物悬浮在水中，简短超声，并过滤。将固体用过量水洗涤，并干燥而获得5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(3.47g，90％)，为白色固体。MP 282℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.27(m，4H)，3.77(m，4H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，6.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.02(d，J＝3.2Hz，1H)，11.30(s，1H)ppm；MSm/z＝418 amu(M++1).
Figure S2006800088872D00892
合成5-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二 氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(41)
[0182]通过应用通用方法A，由5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(40)和2-溴苯乙酮制备该化合物。产率66％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.34(m，4H)，3.86(m，4H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，5.58(s，2H)，7.15(dd，J＝3.6，4.6Hz，1H)，7.24(d，J＝3.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.71(m，1H)，7.80(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.09(m，2H)，8.16(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝535 amu(M++1).分析值(C27H25N3O5S2)C，H，N.
合成4-(4-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂 -4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(42)
[0183]通过应用通用方法A，由5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(40)和4-氟苄基溴制备该化合物。产率54％；MP 227℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.30(m，4H)，3.83(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.18(s，2H)，7.14-7.17(m，3H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.46(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.13(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MSm/z＝526 amu(M++1).分析值(C26H24FN3O4S2)C，H，N.
合成4-(4-甲氧基羰基-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二 氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(43)
[0184]通过应用通用方法A，由5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(40)和甲基-4-溴甲基苯甲酸酯制备该化合物。产率51％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.30(m，4H)，3.82(m，7H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.28(s，2H)，7.12(d，J＝3.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.2，3.2Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.47(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.91(m，2H)，8.13(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝565 amu(M++1).分析值(C28H27N3O6S2)C，H，N.
合成7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸环己酰胺(44)
[0185]将环己胺(4.6mL，40.12mmol)加入7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸乙酯(39)(3.2g，82.70mmol)在甲苯中的溶液，并在130℃下加热4小时。将溶液冷却和在真空下蒸馏掉过量溶剂。将残余物置入CH2Cl2中，简短超声，并过滤，获得3.5g(89％)的7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸环己酰胺，为白色固体。MP 244℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.26-1.41(m，5H)，1.53(m，1H)，1.65(m，2H)，1.86(m，2H)，3.81(m，1H)，6.95(s，1H)，8.25(s，1H)ppm；MS m/z＝293amu(M++1).
合成5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈(45)
[0186]将7-羟基-5-氧代-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-羧酸环己酰胺(44)(3.5g，11.97mmol)在纯氯氧化磷中的室温溶液在90℃下加热3小时。将溶液冷却并在真空下蒸馏过多的氯氧化磷。将残余物悬浮在水中，通过固体NaHCO3碱化。将形成的固体过滤用水洗涤并干燥而获得5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈，为白色固体。产率2.5g(91％)；MP 228℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)  8.50(m，1H)，8.75(m，1H)ppm；MS m/z＝229 amu(M+).
Figure S2006800088872D00911
合成7-氯-4，5-二氢-5-氧代-2-硫杂-5-氮杂-茚-6-腈(46)
[0187]将乙酸铵(0.92g，12.0mmol)加入5，7-二氯-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈(45)(2.5g，10.91mmol)在冰醋酸中的搅拌的室温溶液中。将该溶液在140℃下加热2小时。将该热溶液倒在冰上。将形成的固体过滤，用水洗涤，并干燥而获得2.0g(87％)的7-氯-4，5-二氢-5-氧代-2-硫杂-5-氮杂-茚-6-腈，为白色固体。MP 310℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.11(d，J＝3.2Hz，1H)，8.45(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝211 amu(M+).
合成5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈 (47)
[0188]将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(2.13g，19.0mmol)加入7-氯-4，5-二氢-5-氧代-2-硫杂-5-氮杂-茚-6-腈(46)(2.0g，9.5mmol)和哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(2.23g，11.4mmol)在无水DMA中的溶液。将该溶液在110℃下加热4小时。将溶液冷却，并真空蒸馏过量溶剂。将残余物悬浮在水中，简短超声，过滤，用水洗涤，并干燥而获得5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈(3.2g，91％)，为白色固体。MP263℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.89(m，8H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.28(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝371 amu(M++1).
[0189]通过应用上述通用方法A或通用方法B，由5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈(47)制备称为化合物(48)至(51)的化合物。
合成5-氧代-4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二 氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈(48)
[0190]按照通用方法A，通过使用2-溴苯乙酮制备该化合物。产率56％.MP 308℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.95(m，8H)，5.60(s，2H)，7.17(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.73(m，1H)，7.82(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.2，7.2Hz，2H)，8.43(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝489 amu(M++1).分析值(C25H20N4O3S2)C，H，N.
合成4-(4-氟-苄基)-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂 -4-氮杂-茚-6-腈(49)
[0191]按照通用方法A，通过使用4-氟苄基溴制备该化合物。
产率40％；MP 238℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.92(m，8H)，5.19(s，2H)，7.15-7.19(m，4H)，7.30-7.35(m，2H)，7.50(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝3.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝479 amu(M++1).分析值(C24H19FN4O2S2)C，H，N.
合成4-{6-氰基-5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-5H-2-硫杂-4-氮杂-茚 -4-基甲基}-苯甲酸甲酯(50)
[0192]按照通用方法A，通过使用4-溴甲基苯甲酸甲酯，制备该化合物。产率56％；MP 263℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.82(s，3H)，3.93(m，8H)，5.29(s，2H)，7.12(d，J＝3.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.8Hz，1H)ppm；MS m/z＝519 amu(M++1).分析值(C26H22N4O4S2)C，H，N.
合成5-氧代-4-吡啶-3-基-甲基-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫 杂-4-氮杂-茚-6-腈(51)
[0193]按照通用方法B，通过使用3-氯甲基吡啶盐酸盐，制备该化合物。产率49％；MP 263℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)  3.92(m，8H)，5.25(s，2H)，7.17(dd，J＝4.0，5.2Hz，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝3.2Hz，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，8.58(s，1H)ppm；MS m/z＝462 amu(M++1).分析值(C23H19N5O2S2)C，H，N.
合成5-氧代-4-吡啶-3-基-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4- 氮杂-茚-6-腈(52)
[0194]将Cu(OAc)2(363mg，2mmol)，吡啶-3-硼酸(614mg，5mmol)，和三乙胺(560μL，4mmol)加入5-氧代-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈(47)(370mg，1mmol)在湿DMF(DMF∶H2O::9∶1)中的在室温下搅拌的溶液中。将该溶液在室温下进一步搅拌24小时。将该溶液通过硅藻土垫并蒸发溶剂。将残余物悬浮在水中并通过CH2Cl2萃取。将合并的有机相用10％HCl水溶液分配。分离水相，用4N NaOH溶液将pH调节至5。然后，将饱和NaHCO3溶液加入直至pH达到8。将形成的固体过滤，用水洗涤，并在70℃下真空干燥，获得5-氧代-4-吡啶-3-基-7-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-2-硫杂-4-氮杂-茚-6-腈，为白色固体。产率243mg(54％)；MP 282℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.99(m，8H)，6.42(d，J＝2.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝4.0，4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(dm，1H)，8.47(d，J＝3.2Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(d，J＝3.6Hz，1H)ppm；MS m/z＝448 amu(M++1).分析值(C22H17N5O2S2)C，H，N.
合成甲基3-(4-甲氧基苄基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(53)
[0195]将4-甲氧基苄基氯(22.8mL，167.42mmol)加入甲基-3-氨基-噻吩-2-羧酸酯(17.55g，111mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液。将该溶液充分混合。蒸发过量的CH2Cl2并将混合物在真空下(3托)85℃加热过夜。将混合物冷却至室温。将己烷加入混合物，其回流30分钟，并冷却至0℃。将形成的固体过滤，用己烷洗涤，并干燥而获得28.19g(91％)的3-(4-甲氧基苄基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯，为红色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.71(s，6H)，4.42(s，2H)，6.77(d，J＝5.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，ppm；MS m/z＝278 amu(M++1).
合成7-羟基-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸 乙酯(54)
[0196]将固体NaH(60％，在矿物油中，4.62g，135mmol)分份加入3-(4-甲氧基苄基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(53)(26.69g，96mmol)在无水DMF中的搅拌溶液。室温下搅拌溶液10分钟，并冷却至0℃。缓慢加入乙基丙二酰氯，将溶液进一步在室温下搅拌15分钟。将乙醇钠(13.1g，192mmol)加入该溶液并将该溶液加热至110℃达2小时。将溶液冷却并蒸馏掉过量溶剂。将残余物溶解水(350mL)和4M NaOH(50mL)的混合物中，滤去不溶性杂质。将滤液用二异丙基醚洗涤，然后通过用冷稀HCl溶液酸化至pH4。将形成的固体过滤，用水洗涤，并且在室温下真空干燥而获得27g(79％)的7-羟基-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.70(s，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，13.31(br，1H)ppm；MS m/z＝360 amu(M++1).
Figure S2006800088872D00951
合成7-氯-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙 酯(55)
[0197]将草酰氯(4.8mL，55mmol)加入7-羟基-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(54)(9.87g，27mmol)在无水CH2Cl2中的0℃溶液中。在加入无水DMF(0.5mL)后，使得溶液达到室温并且进一步在室温下搅拌24小时。蒸发过量的溶剂，获得7-氯-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，为灰白色固体。产率85％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.70(s，3H)，5.36(s，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H ppm；MS m/z＝378 amu(M++H).
合成7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(4)
[0198]将7-氯-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(55)(10.40g，27.5mmol)在纯TFA中的溶液在70℃下在氩气下加热36小时。将溶液冷却和倒入冰水中。将形成的固体过滤，用水洗涤，并干燥而获得7.08g(99％)的7-氯-5-氧代-4，5-二氢-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯，为白色固体。MP 206℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)ppm；MS m/z＝240 amu(M++1).
Figure S2006800088872D00961
合成1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(56)
[0199]将2-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯(5g，31.72mmol)加入氢氧化钾(3.55g，63.45mmol)在10mL水中的溶液。将该溶液在90℃下加热直至获得澄清溶液。将该溶液然后冷却至0℃并缓慢加入氯甲酸三氯甲酯(5.74mL，47.57mmol)。使得该溶液达到室温并且进一步搅拌30分钟。通过真空过滤收集沉淀的固体，获得4.7g(88％)的1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。MP 233℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.15(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝6.0Hz，1H)ppm.
合成5-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(57)
[0200]将氢氧化钾(14.77g，0.26mol)溶解在500mL水中。向该溶液中加入2-氨基-4-甲基-噻吩-3-羧酸乙酯(24.38g，0.13mol)。将该溶液在100℃下加热16小时。将该溶液然后冷却至0℃和缓慢加入氯甲酸三氯甲酯(23.8mL，0.20mol)。使得该溶液达到室温并进一步搅拌5小时。通过真空过滤收集沉淀的固体，获得16.0g(66％)的5-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。MP 220℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，6.78(d，J＝1.2Hz，1H)，12.55(b，1H)ppm；EIMS m/z 184(M+1).
合成1-苄基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(58)
[0201]将NaH(60％分散体，在矿物油中，1.0g，0.025mol)加入1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(56)(3.53g，0.021mol)在无水DMF中的在氩气下搅拌的0℃溶液中。在加入苄基溴(2.97mL，0.025mol)之间搅拌溶液15分钟。使得该溶液达到室温并进一步搅拌12小时。将该溶液倒入冰水，将沉淀的固体通过真空过滤收集，获得4.0g(74％)的1-苄基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.13(s，2H)，7.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.28(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)ppm；EIMS m/z 260(M+1).
Figure S2006800088872D00971
合成1-苄基-5-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(59)
[0202]通过应用与关于制备1-苄基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(58)所述的相同方法，由5-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(57)制备该化合物。产率4.2g(56％)；MP 183℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，5.10(s，2H)，6.85(s，1H)，7.37(m，5H)ppm；EIMS m/z 274(M+1).
合成7-苄基-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(60)
[0203]将丙二酸二乙酯(2.14mL，0.014mol)缓慢加入氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.66g，0.017mol)在50mL无水DMF中的在氩气下搅拌的0℃悬浮液中。搅拌溶液15分钟。加入固体1-苄基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(58)(3.58g，0.014mol)，将该溶液在110℃下加热2小时。然后真空去除溶剂，将残余物溶解在水中并用乙酸乙酯洗涤。水层用稀HCl酸化以沉淀产物，其通过真空过滤收集，获得3.09g(68％)的7-苄基-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。MP 146℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，5.25(s，2H)，7.24-7.36(m，7H)，13.21(b，1H)ppm；EIMS m/z 330(M+1).
合成7-苄基-4-羟基-3-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯 (61)
[0204]通过应用关于7-苄基-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(60)的制备所述的相同方法，由1-苄基-5-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(59)制备该化合物。产率80％；MP 166℃.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝6.8Hz，3H)，2.40(d，J＝1.2Hz，3H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.32(m，2H)，14.04(b，1H)ppm；EIMS m/z 344(M+1).
Figure S2006800088872D00981
合成7-苄基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b] 吡啶-5-羧酸乙酯(62)
[0205]将草酰氯(0.66mL，0.008mol)缓慢加入7-苄基-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(60)(1.0g，0.003mol)在25mL无水DMF中的在氩气下搅拌的-45℃溶液。将该溶液加热至70℃达4小时，然后倒入水中。加入少量盐水，通过真空过滤收集沉淀的固体。将油性固体溶解在二氯甲烷中，通过硫酸镁干燥，然后真空浓缩而获得油。将该油溶解在DMF中。将哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(1.2g，0.004mol)和DABCO(0.68g，0.006mol)在氩气下加入该溶液。将该溶液加热至110℃达5小时，然后倒入5％氯化铵水溶液。沉淀的固体通过真空过滤收集，然后通过反相(MeCN/水)色谱法纯化，获得0.320g(21％)的7-苄基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.40(b，4H)，3.81(b，4H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.26(s，2H)，7.15(m，1H)，7.28(m，5H)，7.35(m，2H)，7.47(m，1H)，7.79(m，1H)ppm；EIMS m/z 508(M+1).
合成7-苄基-3-甲基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并 [2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(63)
[0206]通过应用关于制备7-苄基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(62)所述的方法，由7-苄基-4-羟基-3-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(61)制备该化合物。产率16％；MP 195℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.53(d，J＝1.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.28(m，3H)，7.33(m，2H)，7.43(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝0.8，4.8Hz，1H)ppm；EIMS m/z 522(M+1).
合成7-苄基-4-氯-6，7-二氢-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(64)
[0207]将环己胺(1.44mL，0.013mol)加入乙基7-苄基-4-羟基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(60)(2.07g，0.006mol)在甲苯中的在氩气下搅拌的溶液。将该溶液回流4小时，然后在真空下去除甲苯。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用硫酸氢钠溶液洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥并真空浓缩而获得油。将该油溶解在25mL氯氧化磷中并冷却至0℃，加入三乙胺(2.18mL，0.016mol)。将该反应加热至100℃达4天。将溶液冷却和在真空下去除过量的氯氧化磷。将残余物悬浮在水中并将固体通过真空过滤收集。将该固体溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液，水，和盐水洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥并真空浓缩，获得1.56g(83％)的7-苄基-4-氯-6，7-二氢-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.34(m，6H)，7.49(m，1H)ppm；EIMS m/z 301(M+1).
合成7-苄基-4-氯-6，7-二氢-3-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(65)
[0208]通过应用类似于关于制备7-苄基-4-氯-6，7-二氢-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(64)所述的方法，由7-苄基-4-羟基-3-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(61)制备该化合物。产率87％.1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.48(s，3H)，5.36(s，2H)，7.14(s，1H)，7.32(m，5H)ppm；EIMS m/z 315(M+1).
Figure S2006800088872D00991
合成7-苄基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b] 吡啶-5-腈(66)
[0209]将7-苄基-4-氯-6，7-二氢-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(64)(0.750g，0.0025mol)，哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(0.69g，0.0035mol)，和DABCO(0.56g，0.005mol)在无水DMF中的溶液在110℃下加热12小时。将溶液冷却和倒入5％氯化铵水溶液，并且通过真空过滤收集沉淀的固体。将该固体通过反相色谱法(MeCN/水)纯化，获得0.330g(29％)的7-苄基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈。MP 257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(m，8H)，5.28(s，2H)，7.16(m，1H)，7.33(m，7H)，7.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)ppm；EIMSm/z 461(M+1).
合成7-苄基-3-甲基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌噻-1-基]-6 7-二氢-噻吩并 [2，3-b]吡吡啶-5-腈(67)
[0210]通过应用与关于制备7-苄基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(66)所述的相同方法，由7-苄基-4-氯-6，7-二氢-3-甲基-6-氧代-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(65)制备该化合物。产率25％；MP 223℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.48(d，J＝0.8Hz，3H)，3.50(m，4H)，3.86(b，4H)，5.30(s，2H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.30(m，5H)，7.47(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)ppm；EIMSm/z 475(M+1).
合成6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(68)
[0211]将2-氨基-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯(16.8g，299mmol)加入氢氧化钾(25g，146mmol)在300mL水中的溶液。将溶液在90℃下加热直至获得澄清溶液。将该溶液在相同温度下加热另外30分钟并然后冷却至0℃。缓慢加入氯甲酸三氯甲酯(26.42mL，219mmol)而不使得温度上升超过10℃。将该溶液进一步搅拌2小时。将沉淀的固体通过真空过滤收集，获得21.6g(83％)的6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.38(d，J＝1.2Hz，3H)，6.90(q，J＝1.2Hz，1H)，12.44(b，1H)ppm；EIMS m/z 184(M+1).
Figure S2006800088872D01011
合成7-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧 酸乙酯(69)
[0212]将氢化钠(60％分散体，在矿物油中，5.6g，0.140mol)缓慢加入6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(68)(11.07g，0.060mol)在无水DMF中的在氩气下搅拌的0℃溶液中。搅拌溶液15分钟，之后加入3-氟苄基溴(7.6mL，0.062mol)。使得该溶液达到室温并进一步搅拌3小时。将溶液冷却至-10℃并缓慢加入丙二酸二乙酯(9.36mL，0.061mol)。将该溶液在110℃下加热(TLC控制)。将该反应冷却并倒入碳酸钠(7.7g，0.072mol)水溶液。将该水溶液用异丙基醚洗涤并用稀HCl酸化至pH2。将固体过滤，用冷水洗涤和风干，获得16.9g(97％)的7-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(69)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.40(d，J＝1.2Hz，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.05-7.15(m，4H)，7.38(m，1H)，13.25(s，1H)ppm；EIMS m/z 362(M+1).
合成4-氯-7-(3-氟-苄基)-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸 乙酯(70)
[0213]将草酰氯(4.83mL，0.055mol)加入7-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(69)(8g，0.022mol)在DMF中的在氩气下的-30℃溶液中。将温度逐渐升高至75℃并搅拌3小时。将溶液冷却和倒入冰水中。将形成的固体过滤，用冷水洗涤并干燥而获得6.8g(82％)的4-氯-7-(3-氟-苄基)-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.45(d，J＝1.2Hz，3H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09-7.17(m，3H)，7.40(m，1H)ppm；EIMS m/z 380(M+1).
合成7-(3-氟-苄基)-2-甲基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢- 噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(71)
[0214]将4-氯-7-(3-氟-苄基)-2-甲基-6-氧代-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(70)(3.0g，7.89mmol)，哌嗪-1-基-噻吩-2-基-甲酮(1.78g，9.09mmol)，和DABCO(1.02g，9.09mmol)在无水DMF中的溶液在110℃下加热过夜。将溶液冷却和倒入2％氯化铵水溶液。通过真空过滤收集沉淀的固体。将固体重溶解在二氯甲烷中并过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速色谱法纯化残余物，用MeOH在CH2Cl2中的0-5％梯度洗脱，获得2.8g(65％)的7-(3-氟-苄基)-2-甲基-6-氧代-4-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.43(s，3H)，3.29(m，4H)，3.81(m，4H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.06-7.16(m，4H)，7.41(m，1H)，7.46(dd，J＝1.2，4.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)；EIMS m/z540(M+1).
Figure S2006800088872D01021
MIF抑制剂的抗体结合测定
[0215]关于MIF抑制剂的抗体结合测定以96孔规格，使用由THP-1细胞生产MIF，对于选择的化合物来进行。将THP-1细胞用250μl的0.1M碳酸钠，pH11.4洗涤一次1-2分钟且立刻抽吸。然后将THP-1细胞用含有0.5％FBS加25μg/ml肝素的培养基洗涤且随后在同样的培养基中温育指定长短的时间。THP-1细胞再悬浮在RPMI培养基中达到约5×106细胞/ml，该培养基含有20μg/ml的细菌LPS并且该细胞培养18-20小时，此后收集THP-1细胞上清液且与候选化合物温育。将96-孔ELISA平板(Costar Number 3590)用MIF单克隆抗体(R&D Systems Catalog NumberMAB289)在37℃下以4μg/ml的浓度包被达两个小时。将与候选化合物温育的未稀释的THP-1细胞培养物上清液加入ELISA平板，在室温下温育两个小时。然后洗涤各孔，加入生物素化MIF多克隆抗体(R&D Systems#AF-289-PB)，接着加入链霉抗生物素-HRP和显色底物。通过从MIF标准曲线的内插法计算MIF的量。所选候选化合物的体外MIF IC50(nM)在表1中提供。
[0216]每个测试的化合物在所述测定中显示MIF抑制活性，即，它们抑制MIF活性并因此适合用作用于治疗由MIF介导的疾病的药物组合物。优选化合物的分析测定结果在表1中提供。
表1.
Figure S2006800088872D01051
Figure S2006800088872D01061
Figure S2006800088872D01071
Figure S2006800088872D01091
Figure S2006800088872D01101
[0217]在其它应用中，优选实施方案的MIF抑制剂，特别地包括表1中的具体化合物，有效用于治疗MIF-介导的疾病，如炎性和自身免疫疾病，包括但不限于关节炎，uveoritinitis，结肠炎(包括局限性结肠炎和溃疡性结肠炎)，肾炎，特应性皮炎，牛皮癣，增殖性血管疾病，细胞因子介导的毒性，脓毒病，脓毒性休克，白介素-2毒性，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，哮喘，胰岛素依赖型糖尿病，多发性硬化，动脉粥样硬化，移植物抗宿主病，狼疮综合征，和特征在于局部或系统MIF-释放或合成的其它病症。优选实施方案的MIF抑制剂可以例如进一步用于治疗肿瘤生长和血管生成，和治疗疟疾。表1中的MIF抑制剂以及本文所述的优选实施方案的其它MIF抑制剂，针对这些疾病或病症的最低抑制浓度(MIC)是约1.0nM至约100μM。为了治疗这些疾病或病症，优选实施方案的MIF抑制剂可以施用于较大的哺乳动物，例如人，以低于约1.0mg至100mg/Kg或以上的剂量口服、静脉内或肌内给药，如其它常规治疗所使用的。
[0218]在通过MIF介导的疾病和病症中，如本文所述的那些，治疗包括向需要该治疗的受试者施用有效量的表1的MIF抑制剂，或优选实施方案的一种或多种其它MIF抑制剂，其为药物组合物形式。本文所用的术语“治疗”是广义术语，并且赋予其本领域普通技术人员普通和惯常的含义(并且不限于专门或专用的含义)，并且非限制地是指治疗现有的疾病或病症，以及预防。对于该治疗，适当的剂量取决于例如MIF抑制剂的化学结构，和药物动力学数据，个别宿主，给药模式，和被治疗的疾病或病症的性质和严重性。然而，通常，为了在较大哺乳动物(例如人)中的令人满意的结果，可以便利地以单个剂量或以分剂量，最高一天两次、三次、或四次或多次施用所示每日约0.01g至约1.0g的剂量的优选实施方案的MIF抑制剂。
[0219]在美国公布号US-2003-0195194-A1；U.S.公布号US-2004-0204586-A1；和U.S.公布号US-2005-0124604-A1中公开了各种MIF抑制剂以及制备和使用它的方法，以及用于测定候选化合物的MIF抑制活性的分析。
[0220]本文引用的所有参考文献，包括但不限于公布的和未公布的申请、专利和参考文献，通过参考完整地结合于此，并且成为本说明书的一部分。如果通过参考结合的出版物和专利或专利申请与包含在本说明书中的公开内容矛盾，意欲本说明书替代和/或优先于任何这种矛盾材料。
[0221]本文所用的术语“包含”与“包括，”“含有，”或“特征在于，”同义，并且是包含性的或开放式的，不排除另外的、未提及的要素或方法步骤。
[0222]应当理解，用于说明书和权利要求中的所有表达成分的量、反应条件等的数字借助于术语“大约”在所有情形中是可以改变的。因此，除非所示相反，在本文中阐述的数字参数是近似的，其可以根据本发明寻求获得的期望性能而变化。决非意欲限制等同原则对要求本申请优先权的任何申请中任何权利要求范围的应用，每个数字参数应当根据有效数字的数目和普通舍入方法来理解。
[0223]上述说明书公开了本发明的数种方法和材料。本发明在方法和材料方面易于改进，并且在制备方法和装置方面易于改变。在考虑本文公开的本发明的该公开内容或实施后，这种改变对于本领域技术人员是显而易见的。因此，意欲本发明不限于本文公开的具体实施方案，而意欲它包括所有属于本发明真实范围和实质内的改进和备选方案。

Claims (10)

1.具有结构(I)、结构(II)、或结构(III)的化合物：
Figure S2006800088872C00011
或其立体异构体，或药用盐，酯，或溶剂合物，其中：
R1是氢，C1-8烷基，-(CH2)x-(C6-18芳基)，或-(CH2)x-(5-7元杂环)，其中x是0至4，并且其中R1是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；
R2是-NO，-NO2，-CONH2，-C(＝O)-NH(C1-6烷基)，-C(＝O)-N(C1-6烷基)2，-C(＝O)-NH-(5-7元杂环)，-C(＝O)-(5-7元杂环)，-C(＝O)-N[(CH2)2]2N-CH3，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，或-OC(＝O)-(C1-6烷基)；
R3是C1-8烷基，-(CH2)y-(C6-18芳基)，或-(CH2)y-(5-7元杂环)，其中y是0至4，并且其中R3是未取代的或被以下之中至少一个取代：卤素，羟基，-C(＝O)-(C1-6烷基)，-CN，-C(＝O)O-(C1-6烷基)，-OC(＝O)-(C1-6烷基)，酮基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；
X是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；
Y是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，或二-(C1-6烷基)氨基；并且
n是0，1，或2。
2.权利要求1的化合物，其中R3是噻吩基，呋喃基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，或5-F-噻吩基。
3.权利要求1至2中任何一项的化合物，其中R2是-CN，-C(＝O)OCH2CH3，或-C(＝O)OCH(CH3)2。
4.权利要求1至3中任何一项的化合物，为盐的形式。
5.权利要求1至4中任何一项的化合物，作为药物组合物使用。
6.药物组合物，其包含权利要求1至5中任何一项的化合物以及至少一种药用赋形剂。
7.药物组合物，其包含权利要求1至5中任何一项的化合物，进一步包含至少一种另外的药物活性剂。
8.权利要求1至5中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由巨噬细胞移动抑制因子介导的疾病或病症。
9.一种治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症炎症、脓毒性休克、关节炎、癌症、急性呼吸窘迫综合征、炎性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、哮喘、自身免疫病、莱姆病、狼疮、获得性免疫缺陷综合征、糖尿病、多发性硬化、充血性心力衰竭、心血管病再狭窄、或动脉粥样硬化，所述方法包括将有效量的权利要求1至5中任何一项的化合物施用于需要其的患者。
10.权利要求9的方法，其中将权利要求1至5中任何一项的化合物与另一种药物活性剂同时或顺序地联合施用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103059040A (zh) * 2013-01-07 2013-04-24 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法

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