CN101181560B

CN101181560B - 一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物

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Publication number: CN101181560B
Application number: CN2007101853887A
Authority: CN
Inventors: 侯丽萍; 严律; 陆岳; 刘巧云; 罗建祥
Original assignee: SHANXI CHUANGLONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shanxi Bang Shi Da Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2027-12-07
Also published as: CN101181560A

Abstract

本发明属于中药的技术领域，具体涉及一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，解决了现有技术中治疗类风湿性关节炎的药物存在的各种问题。治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，包括下列重量比的药材，防己80～120份，苦杏仁90～130份，黄柏80～100份，百部90～110份，通草60～80份，稀莶草180～240份。本发明具有起效快、疗效好、毒副作用小的优点。

Description

一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物

技术领域

本发明属于中药的技术领域，具体涉及一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物。

背景技术

类风湿性关节炎的药物治疗仍是当前风湿病学科中的一大难题，非甾体类药物是目前应用最多的一类药物，虽能较迅速地缓解症状，但并不能阻止病情进展，且胃肠道反应、神经系统症状、血液系统损害等毒副作用较大，慢作用抗风湿药物虽对病情的进展有一定的控制作用，但疗效出现晚，有资料表明其有效率仅达70％左右，且长期服用对肝肾及血液系统等方面有较大的毒副作用，价格也相对较贵，多数病人不易接受。糖皮质激素类药物在控制症状上是其它任何一种药物所不能媲美的，但是由于医护和患者对激素存在片面或错误的认识，故在当前临床工作中常见到错用和滥用的情况，给患者造成严重后果。因此，从中医药领域中进一步寻求更有效、更安全的药物和方法是非常有必要的。

发明内容

本发明为了解决现有技术中治疗类风湿性关节炎的药物存在的各种问题，提供了一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物。

本发明采用如下的技术方案实现：一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，包括下列重量比的药材，防己80～120份，苦杏仁90～130份，黄柏80～100份，百部90～110份，通草60～80份，豨莶草180～240份。上述的药物可以用现有工艺制为各种制剂。如胶囊制剂的制作过程：防己粉碎成细粉，过筛，与滑石粉混匀；其余药材加水煎煮两次，第一次10倍量，第二次8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(60～65℃)，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉装入胶囊。每粒装0.4g。其用法为口服，成人一次3～5粒，一日三次，饭前服用，儿童酌减。

一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，由下列重量比的药材制成，防己80～120份，苦杏仁90～130份，黄柏80～100份，百部90～110份，通草60～80份，豨莶草180～240份，蚕砂60～90份，薏苡仁120～220份，法半夏90～180份，连翘100～400份，滑石粉5～40份，苦参30～120份，甘草100～200份。上述的药物可以用现有工艺制为各种制剂。如胶囊制剂的制作过程：防己粉碎成细粉，过筛，与滑石粉混匀，其余药材加水煎煮二次，第一次10倍量，第二次8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(60～65℃)，加入上述混匀的细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉装入胶囊。每粒装0.4g。其用法为口服，成人一次3～5粒，一日三次，饭前服用，儿童酌减。

一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，由下列重量比的药材制成，防己90份，苦杏仁90份，黄柏90份，百部90份，通草60份，豨莶草180份，蚕砂90份，薏苡仁180份，法半夏108份，连翘180份，滑石粉10份，苦参90份，甘草180份。

本发明所述的药物具有清利湿热，通络宣痹、消肿止痛的功效，主治“热痹”，由于湿热郁于经络，呈现关节烦痛、寒战热盛、小便短赤等症，面色黄滞，脉多数或滑数，为“湿热具盛”之痹，拟用苦心通法，故方中以苦辛之防己为君，利水消肿祛风止痛，使湿热从小便而解。蚕砂、豨莶草为臣，协助防己通利关节。薏苡仁、法半夏、苦参利湿热，化湿浊为其佐。杏仁宣肺利气、百部润肺“所化则湿亦化”，使之滑石、通草清热利湿祛邪恶从小便出。全方配伍治疗因湿郁于经络之热痹。本发明用于治疗类风湿病急性期，关节红肿热痛、关节屈伸不利的湿热阻络型，即“热痹”有较好的疗效。

本发明主要药效学试验总结如下：

一、受试药物

1、本发明所述的药物；2、阿司匹林；3、尪痹冲剂

二、配制方法

1、本发明所述的药物、尪痹冲剂均取内容物混匀，临用时加水配成所需浓度备用。

2、阿司匹林临用时用10％阿拉伯胶溶液制成所需浓度备用。

三、动物：昆明种小鼠、Wistar大鼠均购自山西医科大学实验动物中心。

四、方法与结果

1、祛风除湿作用

(1)对佐剂多发性关节炎的抑制作用

对原发病变的影响取体重172.5±8.1g的雄性大鼠，随机分为4组，分别按表1剂量灌胃给药，每天一次。连续1周(2ml/100g)，测量左、右后肢踝关节周长，末次给药后1小时，每鼠右后肢足跖皮内注射freund’s完全佐剂0.1ml致炎，主要观察致炎后18小时佐剂注射侧足爪肿胀度，结果如表1所示，与对照组比较，给药各组均可使佐剂致炎侧足爪肿胀值显著降低，表明对佐剂所致原发性损害有明显抑制作用。

对继发性病变的预防作用取体重167.8±9.7g雄性大鼠，随机分为4组，测量左、右后肢踝关节周长，于每只大鼠右后足垫皮内注射freund’s完全佐剂0.1ml致炎，一周后分别按表2剂量灌胃给药，每天一次，连续1周。观测佐剂注射对侧的足爪肿胀度、体重变化、前肢和尾部病变的发生率、结节数或严重程度(5级评分法表示，五级评分法：0：无红肿；1：小趾关节稍肿；2：趾关节和足跖肿胀；3：踝关节以下足肿胀；4：包括踝关节在内全部足爪肿胀)，注射佐剂12天后，各组出现不同程度对侧和前肢肿胀，尾部结节，耳部红斑，体重无明显差异。结果如表2所示，与对照组比较，给药各组均可使佐剂致炎对侧足爪肿胀显著降低，病变程度明显减轻。

对继发性病变的治疗作用取体重171.9±10.1g雄性大鼠，随机分为4组，测量左、右后肢踝关节周长。于每只大鼠右后足垫皮内注射freund’s完全佐剂0.1ml致炎，16天后继发性病变全部形成时开始按表4剂量给药，每天1次，连续2周。观察佐剂注射对侧足爪肿胀度、体重变化、前肢和尾部病变的严重程度，结果如表4所示。给药各组均可使注射佐剂对侧迟发型超敏反应性足垫肿胀明显消退，耳部红斑、尾部小结节等损害亦比对照组明显减轻，体重无明显差异。

(2)对小鼠角叉菜胶足跖肿的抑制作用

取体重22.5±2.1g雄性小鼠，随机分为4组，每组10只。分别按表5剂量灌胃(0.5ml/20g)给予受试药物和水(对照组)，每天一次，连续8天。末次给药后1hr，于小鼠右踝关节皮下注射1.0％的角叉菜胶溶液0.1ml/只致炎，用7150足容积测定仪分别测量致炎后0.5hr、1hr、2hr、3hr、4hr足跖及踝关节的容积，计算肿胀值，结果见表5。所试药物均有明显的抑制肿胀形成的作用，并可持续4hr以上。

(3)对大鼠蛋清性足跖肿的抑制作用

取体重160±16.2g的雄性大鼠，随机分为4组，每组10只。分别按表6剂量灌胃(2ml/100g)给予受试药物和水(对照组)，每天一次，连续3天。末次给药后1hr，于大鼠右足跖部皮下注射10％新鲜蛋清(生理盐水稀释)0.1ml，其后在不同时间用窄带尺测量后肢踝关节周长，差值为肿胀度，结果见表6。与对照组比较，所试药物皆有明显对抗蛋清足跖肿的作用。

2、活血通络作用

(1)对小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响

取体重21.8±1.9g小鼠，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。分别按表7剂量灌胃给予受试药物和水(0.5ml/20g)，1hr后各鼠均静脉注射0.5％依文思兰生理盐水溶液0.1ml/10g体重，腹腔注入0.7％冰醋酸生理盐水溶液0.1ml/10g体重，20分钟后取腹腔液测光密度值，结果见表7。与对照组比较，所试药物可明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性的增高，对低浓度醋酸致炎因子引起的急性炎症反应有抑制作用。

(2)对结缔组织增生的影响

取体重157.8±9.0g雄性大鼠32只，随机分为4组，每组8只。用乙醚浅麻醉后，左右腹股沟各切一小口，将称重10mg并经灭菌的棉球每侧植入一个，当日起按表8剂量给药，每天一次，每次8天，末次给药后次日将棉球及周围的肉芽组织一起剥出，经60℃12hr烘干后称重，减去棉球重量，即为肉芽组织之干重。换算成大鼠每百克体重的肉芽组织重量，并以[(对照组均值-给药组均值)/对照组均值]×100％计算抑制率，结果见表8，所试药物均可显著抑制结缔组织的增生。

3、清热作用

对酵母所致大鼠发热的退热作用

取体重210.0±10.9g大鼠，雌雄各半，在试验条件下饲养3日，于实验前每日测肛温两次。实验当日间隔1hr测肛温两次，取其两次温差不超过0.2℃者作解热试验，取两次测温平均值作为正常体温。于每只大鼠背部皮下注射15％新鲜酵母混悬液2ml/100g，4hr后测肛温，选取升温达1℃以上的大鼠随机分为4组，每组10只。各组按表9剂量灌服不同剂量的药物和水(对照组)，给药后1hr、2hr、3hr、4hr分别测温一次，将每次测得降温值与对照组进行比较，以评价药物的解热作用，结果见表9。结果表明，本发明对鲜酵母致大鼠发热模型有明显的解热作用。

4、温经止痛作用

对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

取体重20.9±1.1g小鼠，雌雄各半，随机分为4组，每组20只，分别按表10剂量灌服受试药物和水(对照组)0.5ml/20g，1hr后，各鼠均腹腔注射0.5％醋酸溶液0.2ml/20g，观察30分钟内出现扭体反应次数，计算各药镇痛百分率，结果见表10，所试药物可明显减少醋酸所致小鼠扭体次数。

5、对免疫功能的影响

(1)对小鼠RES吞噬功能的影响

取体重22.6±1.9g雄性小鼠，随机分为4组，每组10只。分别按表11剂量灌服受试药物和水(对照组)0.5ml/20g，每天一次，连续4天。末次给药后24hr，于鼠尾静脉注入稀释印度墨汁0.1ml/10g体重，于注入墨汁后30秒及6分钟，从小鼠眼眶后静脉丛取血0.02ml，立即吹入0.1％Na₂CO₃液2ml中，并以0.02ml正常小鼠血溶于2ml0.1％Na₂CO₃液校零，于分光光度计上675nm处比色，按下式计算吞噬指数K及吞噬系数a：

K = \frac{\log C_{1} - \log C_{2}}{T_{2} - T_{1}}

a = \frac{W}{WLS} \sqrt[3]{K}

式中C为血中炭粒浓度，T为时间，W为体重，WLS为肝脾合重。结果见表11，所试各药的吞噬指数(K)和吞噬系数(a)与对照组比较基本未变，表明其对小鼠网状内皮系统(RES)对血液中惰性炭粒的吞噬廓清能力无明显影响。

(2)对二硝基氯苯(DNCB)所致迟发型皮肤过敏反应的影响

取体重21.6±1.7g小鼠，雌雄各半，随机分为4组，每组10只，分别按表12剂量灌服受试药物和水(对照组)0.5ml/20g，每天一次，连续12天。首次给药即于已脱毛的颈部皮肤上滴50％DNCB丙酮溶液2μl/只致敏。12日后，在事先脱毛(3×3cm²)的同一只小鼠腹部皮肤上涂2.5％DNCB丙酮溶液20μl/只进行攻击，24hr后，每鼠尾静脉注射1％伊文思蓝0.1ml/10g，30分钟后处死小鼠，取下腹部蓝染皮肤，剪碎，置试管中，用1∶1丙酮生理盐水混合液4ml浸泡24小时，离心取上清液，于610nm处测定光密度，以光密度值表示迟发型过敏反应的强度，光密度值愈大，反应愈强。结果见表12，所试各药皮肤反应的光密度值与对照组比较变化不大，表明其对小鼠DNCB所致迟发型过敏反应无明显影响。

五、试验结论

本发明与功能主治有关的主要药效学试验证实其有祛风除湿、活血通络、清热和温经止痛之作用，对免疫性炎症模型——大鼠佐剂性关节炎的原发病变有显著的抑制作用，并可有效预防、治疗其继发性病变；对小鼠角叉菜胶足跖肿、大鼠蛋清性足跖肿均有显著的抗炎作用；用毛细管通透性测定法和大鼠棉球肉芽肿模型证实本发明有良好的活血通络作用；对鲜酵母所致大鼠发热模型有显著的退热作用，并可明显减少化学刺激物醋酸所致小鼠扭体反应次数。对小鼠RES吞噬细胞功能和小鼠DNCB所致迟发型过敏反应无明显影响。

主要药效学试验结果表明，本发明具有免疫抗炎、解热镇痛的药理作用，为治疗急性类风湿病提供了科学依据。

本发明治疗类风湿性关节炎307例临床观察资料总结如下：

一、资料来源及观测病例选择标准：

资料来源系三所医院在一年住院的类风湿患者，严格按照纳入病例标准选择病例。诊断、辩证、临床观测及疗效判断等有关指标均按实施方案严格执行。

二、观察结果及统计学处理的选择：

1、一般资料中性别、年龄、病程及主要临床症状、化验指标，两组间比较均P＞0.05，说明两组所选病例具有可比性。

2、治疗、观察方法：

(1)、治疗方法

治疗组：采用本发明所述的药物，视病情每次3～5粒，每日三次，口服。

对照组：采用辽宁省本溪市第三制药厂生产的尪痹冲剂，每次2袋，每日三次，口服。

以上患者均观察4周。在观察过程中，所有观察病例不得服用治疗该病症的其它中西药物及对主病、主症采用其它疗法。

(2)、观察指标

两组治疗前后主要症状指数及主要化验指标的变化，经配对比较的t检验进行统计学分析，结果P＜0.05或P＜0.01，说明治疗组与对照组的疗效有显著差异，且治疗组的疗效优于对照组。

(3)、观察结果

治疗组、对照组分别有307例和107例患者按计划完成疗程，其余患者因服用激素类药物，停药后不能耐受，故将其剔除，其中治疗组共剔除5例，对照组共剔除2例。(见表13、表14)

三、结果：

经治疗观察，本发明能够明显改善类风湿性关节炎患者临床症状及主要化验指标，在缓解关节肿痛、僵硬以及降低血沉等方面，均优于对照组。其总有效率达91.86％，总体疗效优于对照组，经统计学检验(P＜0.01)，有显著性差异。本发明所述药物尤其对于湿热阻络证型疗效更为明显，总有效率达94.59％，与对照组比较有极显著差异。

综上所述，本发明所述的药物具有起效快、疗效好、毒副作用小的优点。

具体实施方式

实施例是用来说明本发明的，而不是对其作任何限制的。

实施例1：治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，包括下列重量比的药材，防己80份，苦杏仁100份，黄柏80份，百部110份，通草72份，豨莶草180份。上述的药物可以用现有工艺制为各种制剂。如胶囊制剂的制作过程：防己粉碎成细粉，过筛，与滑石粉混匀，其余药材加水煎煮二次，第一次10倍量，第二次8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(60～65℃)，加入上述混匀的细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉装入胶囊。每粒装0.4g。其用法为口服，成人一次3～5粒，一日三次，饭前服用，儿童酌减。

实施例2：治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，包括下列重量比的药材，防己100份，苦杏仁130份，黄柏100份，百部100份，通草60份，豨莶草210份。其加工方法和用法同实施例1。

实施例3：治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，包括下列重量比的药材，防己120份，苦杏仁90份，黄柏93份，百部90份，通草80份，豨莶草240份。其加工方法和用法同实施例1。

实施例4：治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，由下列重量比的药材制成，防己90份，苦杏仁90份，黄柏90份，百部90份，通草60份，豨莶草180份，蚕砂90份，薏苡仁180份，法半夏108份，连翘180份，滑石粉10份，苦参90份，甘草180份。上述的药物可以用现有工艺制为各种制剂。如胶囊制剂的制作过程：防己粉碎成细粉，过筛，与滑石粉混匀，其余药材加水煎煮二次，第一次10倍量，第二次8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(60～65℃)，加入上述混匀的细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉装入胶囊。每粒装0.4g。其用法为口服，成人一次3～5粒，一日三次，饭前服用，儿童酌减。

实施例5：治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，由下列重量比的药材制成，防己80份，苦杏仁115份，黄柏100份，百部102份，通草80份，豨莶草240份，蚕砂75份，薏苡仁120份，法半夏90份，连翘400份，滑石粉5份，苦参30份，甘草200份。其加工方法和用法同实施例4。

实施例6：治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，由下列重量比的药材制成，防己120份，苦杏仁130份，黄柏80份，百部110份，通草80份，豨莶草210份，蚕砂60份，薏苡仁220份，法半夏180份，连翘100份，滑石粉40份，苦参120份，甘草100份。其加工方法和用法同实施例4。

表1对大鼠佐剂性关节炎原发病变的影响(n＝10)

t检验：与对照组比较 ^***P＜0.01

表2对大鼠佐剂性关节炎继发病变的预防作用(n＝10)

t检验：与对照组比较 ^*P＞0.05 ^**P＜0.05 ^***P＜0.01

表3对大鼠佐剂性关节炎继发性病变的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	病变程度分级					等值序值法检验结果
									0	1	2	3	4
			对照组		10	0	0							0	3	7
尪痹冲剂	7.0	10						0	0	3	4	3	**
			本发明	2.0	10	0	0							5	3	2	***
1.0	10	0						0	4	3	3	**

U检验：与对照组比较 ^**P＜0.05 ^***P＜0.01

表4对大鼠佐剂性关节炎继发病变的治疗作用

t检验：与对照组比较 ^*P＞0.05 ^**P＜0.05 ^***P＜0.01

表5对小鼠角叉菜胶足跖肿的影响

t检验：与对照组比较 ^*P＞0.05 ^**P＜0.05 ^***P＜0.01

表6对大鼠蛋清足跖肿的影响

t检验：与对照组比较 ^*P＞0.05 ^**P＜0.05 ^***P＜0.01

表7对小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响

t检验：与对照组比较 ^***P＜0.01

表8对大鼠棉球肉芽肿的影响

t检验：与对照组比较 ^**P＜0.05 ^***P＜0.01

表9对鲜酵母所致大鼠发热的影响

t检验：与对照组比较 ^*P＞0.05 ^**P＜0.05 ^***P＜0.01

表10对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

t检验：与对照组比较 ^***P＜0.01

表11对小鼠RES吞噬功能的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	吞噬指数(K)	吞噬系数(a)
					对照组		10	0.045±0.018	5.64±0.9
尪痹冲剂	10	10	0.044±0.012	5.90±0.8
					本发明	3.0	10	0.048±0.015	5.42±0.7
1.5	10	0.047±0.014	5.42±0.6

t检验：与对照组比较P＞0.05

表12对DNCB所致小鼠迟发型过敏反应的影响

t检验：与对照组比较P＞0.05

表13临床观察两组疗效比较

	组别	例数	临床治愈(％)	显效(％)	有效(％)	无效(％)	总有效率(％)
								医院1	治疗组	96	14(14.58)	31(32.29)	44(45.83)	7(7.29)	89(92.71)
对照组	34	3(8.82)	9(26.47)	13(38.23)	9(26.47)	25(73.53)
							医院2		治疗组	108	15(13.89)	33(30.56)	50(46.29)	10(9.26)	98(90.74)
对照组	38	4(10.53)	9(23.68)	15(39.47)	10(26.32)	28(73.68)
								医院3	治疗组	103	16(15.53)	33(32.04)	46(44.66)	8(7.77)	95(92.23)
对照组	35	5(14.28)	8(22.86)	14(40.00)	8(22.86)	27(77.14)

合计	治疗组	307	45(14.66)	97(31.60)	140(45.60)	25(8.14)	282(91.86)
								对照组	107	12(11.22)	26(24.30)	42(39.25)	27(25.23)	80(74.77)

配对比较t检验：与对照组比较P＜0.01

表14RA湿热阻络证型临床疗效比较

组别	例数	临床治愈(％)	显效(％)	有效(％)	无效(％)	总有效率(％)
							治疗组	222	33(14.86)	70(31.53)	97(43.69)	12(5.41)	210(94.59)
对照组	73	5(6.85)	15(20.55)	35(47.94)	18(24.66)	55(75.34)

配对比较t检验：与对照组比较P＜0.01

Claims

1.一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，由下列重量比的药材制成，防己80～120份，苦杏仁90～130份，黄柏80～100份，百部90～110份，通草60～80份，豨莶草180～240份，蚕砂60～90份，薏苡仁120～220份，法半夏90～180份，连翘100～400份，滑石粉5～40份，苦参30～120份，甘草100～200份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗类风湿性关节炎的通络止痛的药物，由下列重量比的药材制成，防己90份，苦杏仁90份，黄柏90份，百部90份，通草60份，豨莶草180份，蚕砂90份，薏苡仁180份，法半夏108份，连翘180份，滑石粉10份，苦参90份，甘草180份。