CN101180402A - 使用表面活性剂修饰酶的羧酸的制造方法 - Google Patents

使用表面活性剂修饰酶的羧酸的制造方法 Download PDF

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古根川唯泰
山本康仁
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Abstract

本发明提供一种使用表面活性剂修饰酶的羧酸的制造方法，其特征在于，在表面活性剂修饰酶的存在下，利用有机溶剂，使水与除了三酸甘油酯以外的羧酸酯选择性地反应。

Description

使用表面活性剂修饰酶的羧酸的制造方法
技术领域
本发明涉及一种在表面活性剂修饰酶的存在下，在含有水和与水形成均一相的有机溶剂而成的均一系溶剂中，水解羧酸酯从而制造羧酸的方法，特别涉及一种水解在酯部位以外具有不对称碳原子的羧酸酯(消旋体混合物：例如α或β-氨基酸酯(消旋体混合物))，从而制造旋光性羧酸(例如α或β-氨基酸)的方法。另外，本发明的表面活性剂修饰酶是指用表面活性剂覆盖酶表面的酶，从化学角度来看，是酶的表面与表面活性剂的亲水基利用氢键等的相互作用结合的酶。利用本发明得到的羧酸、特别是旋光性羧酸(例如旋光性α或β-氨基酸)可以用作生理活性肽或内酰胺系抗菌素等的医·农药品、生理活性物质的原料或合成中间体(例如参照专利文献1-3)。
背景技术
以往，作为在表面活性剂修饰酶的存在下水解羧酸酯从而制造羧酸的方法，公开有在表面活性剂覆盖脂肪酶的存在下，在异辛烷中水解三酸甘油酯，得到三油精、二油精以及一油精的混合物的方法(例如参照非专利文献1)。但是，在该方法中，完全没有三酸甘油酯的水解反应以外的记载。
另一方面，作为水解羧酸酯的α或β-氨基酸酯(消旋体混合物)从而制造旋光性α或β-氨基酸酯的方法，例如公开有在来源于洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia(假单胞菌(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶(商品名：Amano PS)的存在下，在水中只选择性地水解3-氨基-3-芳基丙酸乙酯(消旋体混合物)的一方对映体，得到旋光性(S)-3-氨基-3-芳基丙酸及旋光性(R)-3-氨基-3-芳基丙酸乙酯的方法(例如参照非专利文献2)。
但是，在该方法中，在作为酶对对映体间的选择性的指标的E值较低、作为产物的旋光性羧酸为水溶性的情况下，在反应结束后，难以从水溶液中100％回收，而且在过量水的存在下，存在基质利用自身的水解反应使光学纯度降低的问题。其中，E值被作为反应速度理论的光学离析的选择性的指标而被广泛利用(例如参照非专利文献3。)。
另外，作为得到旋光性3-氨基-3-芳基丙酸的方法，已知可以通过使酯部位为丙酯来实现收率及良好的光学纯度的方法(例如参照专利文献4)。
但是，在该方法中，不得不过量地使用水，所以存在必需调节水相的pH等使反应操作变得繁杂的问题。另外，必需的旋光性β-氨基酸酯需要为甲酯或乙酯的情况较多，所以不得不利用酯基移换作用等将得到的旋光性β-氨基酸丙酯衍生成需要的甲酯或乙酯，因而不是效率好的方法。
进而，作为得到旋光性3-氨基-3-芳基丙酸的方法，已知有可以通过在水和有机溶剂的2相系中进行3-氨基-3-芳基丙酸酯(消旋体混合物)的酶水解反应，实现较高的对映体选择性的方法(例如参照专利文献5)。
但是，在该方法中，作为产物的旋光性羧酸为水溶性的情况下，在反应结束后，难以从水溶液中100％回收，而且在大量水的存在下，存在基质利用自身水解反应使光学纯度降低的问题。
非专利文献1：化学工学论文集，19(3)，424(1993)
非专利文献2：Tetrahedron Lett.，41，2679(2000)
非专利文献3：J.Am.Chem.Soc.，104，7294(1982)
非专利文献4：J.Org.Chem.，60，2244(1995)
非专利文献5：“化学辞典”，东京化学同人出版，948页(2000年)
非专利文献6：J.Member.Sci.，19，237(1984)
专利文献1：WO2001/042192
专利文献2：WO2004/092116
专利文献3：US2003/0199692
专利文献4：特开2003-325195号公报
专利文献5：特开2003-325197号公报
专利文献6：特开昭64-80282号公报
专利文献7：特开平4-23981号公报
专利文献8：特开平6-269285号公报
专利文献9：特开平9-118844号公报
专利文献10：特开平10-248558号公报
专利文献11：专利第3218794号
发明内容
本发明的课题即为解决上述问题点，提供一种利用简便的方法使羧酸酯发生水解反应从而制造羧酸的方法，特别提供一种使在酯部位以外具有不对称碳原子的羧酸酯(消旋体混合物)例如α或β-取代羧酸酯(消旋体混合物)发生水解反应，以较高的E值，同时制造旋光性(S或R)-α或β-取代羧酸和旋光性(R或S)-α或β-取代羧酸酯的方法。
本发明的课题在于提供一种羧酸的制造方法，其特征在于，在表面活性剂修饰酶的存在下，利用有机溶剂，使水与除了三酸甘油酯以外的羧酸酯选择性地反应。
具体实施方式
对在本发明的水解反应中使用的羧酸酯没有特别限定，优选在酯部位以外具有不对称碳原子的羧酸酯(消旋体混合物)，进而优选通式(I)：
Figure S200680017028XD00031
式中，R表示可具有取代基的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，R1表示可具有取代基的烷基，Z表示可具有保护基的氨基、可具有保护基的羟基或烷基，*表示不对称碳原子，其中，n为0或1。
表示的α或β-取代羧酸酯(消旋体混合物：以下称为化合物(I))。
化合物(I)中的R表示可具有取代基的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基或杂芳基。
作为所述R中的可具有取代基的烷基的烷基，可以举出直链状或分支状的碳原子数1～10的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正辛基等碳原子数为1～8的烷基，更优选为甲基、乙基。其中，这些基团包括各种异构体。
作为可具有取代基的烷基中的取代基，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数为1～4的烷氧基；氨基；二甲胺基、二乙胺基等二烷基氨基；氰基、硝基，优选为氟原子、氯原子、羟基、氨基、二烷基氨基。
作为具有这样的取代基的烷基，具体而言，例如可以举出氟甲基、氯甲基、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲胺基甲基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2-羟乙基、2-氰乙基等，优选为氟甲基、氯甲基、羟甲基、氨基甲基、二甲胺基甲基、2-氯乙基、2-氰乙基。
作为所述R中的可具有取代基的链烯基的链烯基，例如可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等碳原子数为2～10的链烯基，优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等碳原子数为2～7的链烯基，更优选为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等碳原子数为2～3的链烯基。其中，这些基团包括各种异构体。
作为可具有取代基的链烯基的取代基，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数为1～4的烷氧基；氨基；二甲胺基、二乙胺基等二烷基氨基；氰基、硝基，优选为氟原子、氯原子、羟基、氨基、二烷基氨基。
作为具有这样的取代基的链烯基，具体而言，例如可以举出1-氟乙烯基、1-氯乙烯基、1-羟基乙烯基、1-甲氧基乙烯基、1-氨基乙烯基、1-氰基乙烯基、2-氟乙烯基、2-氯乙烯基、2-羟基乙烯基、2-甲氧基乙烯基、2-氨基乙烯基、2-羟基乙烯基、1，2-二甲胺基乙烯基、1-氟-2-丙烯基、1-氯-2-丙烯基、1-羟基-2-丙烯基、1-甲氧基-2-丙烯基、1-氨基-2-丙烯基、1-氰基-2-丙烯基、3-氟-1-丙烯基、3-氯-1-丙烯基、3-羟基-2-丙烯基、3-甲氧基-2-丙烯基、3-氨基-2-丙烯基、2-氰基-2-丙烯基、3，3-二甲胺基-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基等，优选为1-氟乙烯基、1-氯乙烯基、1-羟基乙烯基、1-氨基乙烯基、1-羟基乙烯基、1-氟-2-丙烯基、1-氯-2-丙烯基、1-氰基-2-丙烯基。
作为所述R中的可具有取代基的炔基的炔基，例如可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等碳原子数为2～10的炔基，优选为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等碳原子数为2～7的炔基，进而优选为乙炔基、1-丙炔基-2丙炔基等碳原子数为2～3的炔基。其中，这些基团包括各种异构体。
作为可具有取代基的炔基中的取代基，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数为1～4的烷氧基；氨基；二甲胺基、二乙胺基等二烷基氨基；氰基、硝基，优选为氟原子、氯原子、羟基、氨基、二烷基氨基。
作为具有这样的取代基的炔基，具体而言，例如可以举出2-氟乙炔基、2-氯乙炔基、2-羟基乙炔基、2-甲氧基乙炔基、2-氨基乙炔基、2-氰基乙炔基、1-氟-2-丙炔基、1-氯-2-丙炔基、1-羟基-2-丙炔基、1-甲氧基-2-丙炔基、1-氨基-2-丙炔基、1-氰基-2-丙炔基、1，2-二氯-2-丙炔基、1，1-二氨基-2-丙炔基等，优选为2-氟乙炔基、2-氯乙炔基、2-氰基乙炔基、2-氨基乙炔基、1-氟-2-丙炔基、1，1-二氯-2-丙炔基。
作为所述R中的可具有取代基的环烷基的环烷基，为碳原子数为3～10的环烷基，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基之类的环烷基(其中，这些基团包括各种异构体)，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数为3～8的环烷基，进而优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数为3～6的环烷基。
作为可具有取代基的环烷基中的取代基，可以举出碳原子数为1～6的烷基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数为1～4的烷氧基；氨基；二甲胺基、二乙胺基等碳原子数为2～12的二烷基氨基；氰基、硝基，优选为氟原子、氯原子、羟基、氨基、二烷基氨基。
作为可具有这样的取代基的环烷基，具体而言，例如可以举出1-氟环丙基、2-氯环丙基、3-氟环丁基、甲氧基环丙基、氨基环戊基、二甲胺基环己基、2-氯环丙基、2，2-二氯环己基、2-羟基环丁基、2-氰基环己基等，优选为氟环丙基、氯环丁基。
所述R中的可具有取代基的芳烷基的芳烷基例如可以举出苄基、苯乙基、苯丙基、苯基丁基等芳烷基等，优选为苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、3-苯基丁基。其中，这些基团包括各种异构体。
作为可具有取代基的芳烷基中的取代基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等碳原子数为1～10的烷基(其中，这些基团包括各种异构体。)；羟基；硝基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等碳原子数为1～10的烷氧基(其中，这些基团包括各种异构体。)；苄氧基、苯乙氧苯基丙氧基等碳原子数为7～10的芳烷氧基(其中，这些基团包括各种异构体。)；苯氧基、萘氧基等芳氧基(其中，这些基团包括各种异构体。)；甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等碳原子数为2～12的烷氧基烷氧基(其中，这些基团包括各种异构体。)；甲胺基、乙胺基等碳原子数为1～6的-烷基氨基(其中，这些基团包括各种异构体。)；二甲胺基、二乙胺基等碳原子数为2～12的二烷基氨基(其中，这些基团包括各种异构体。)；甲酰基氨基、乙酰氨基、苯甲酰胺基等碳原子数为1～6的酰胺基(其中，这些基团包括各种异构体。)；硝基；氰基；三氟甲基等碳原子数为1～6的卤素化烷基。
作为具有这样的取代基的芳烷基，具体而言，例如可以举出2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、2，4-二氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2，4-二溴苄基、3，4-二溴苄基、2-碘苄基、3-碘苄基、4-碘苄基、2，3-二碘苄基、3，4-二碘苄基、2-甲苄基、3-甲苄基、4-甲苄基、2-乙基苄基、3-乙基苄基、4-乙基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-甲氧苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、4-乙氧基苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-苄氧基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-二甲胺苄基、4-甲酰基氨基苄基、2-乙酰氨基苄基、3-乙酰氨基苄基、4-乙酰氨基苄基、4-苯甲酰氨基苄基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3，4-二氟苯基)乙基、2-(2，4-二氟苯基)乙基、2-(2-氯苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-二氯苯基)乙基、2-(2，4-二氯苯基)乙基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、2-(2-溴苯基)乙基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(2，4-二溴苯基)乙基、2-(3，4-二溴苯基)乙基、2-(2-碘苯基)乙基、2-(3-碘苯基)乙基、2-(4-碘苯基)乙基、2-(2，3-二碘苯基)乙基、2-(3，4-二碘苯基)乙基、2-(2-甲苯基)乙基、2-(3-甲苯基)乙基、2-(4-甲苯基)乙基、2-(2-乙基苯基)乙基、2-(3-乙基苯基)乙基、2-(4-乙基苯基)乙基、2-(2-羟基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(2-甲氧苯基)乙基、2-(3-甲氧苯基)乙基、2-(4-甲氧苯基)乙基、2-(2，4-二甲氧苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧苯基)乙基、2-(2-乙氧苯基)乙基、2-(4-乙氧苯基)乙基、2-(2-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-苄氧基苯基)乙基、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2-氰基苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-二甲胺基苯基)乙基、2-(4-甲酰基氨基苯基)乙基、2-(2-乙酰氨基苯基)乙基、2-(3-乙酰氨基苯基)乙基、2-(4-乙酰氨基苯基)乙基、2-(4-苯甲酰氨基苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(4-溴苯基)丙基、3-(4-碘苯基)丙基、3-(2-氯苯基)丙基、3-(2-甲氧苯基)丙基、3-(4-甲氧苯基)丙基、3-(3，4-二甲氧苯基)丙基、3-(4-三氟甲基苯基)丙基、3-(2-三氟甲基苯基)丙基、3-(4-硝基苯基)丙基、3-(4-氰基苯基)丙基、3-(4-乙酰氨基苯基)丙基等，优选2-氟苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、22-碘苄基、3-碘苄基、4-碘苄基、2-甲苄基、3-甲苄基、4-甲苄基、2-羟基苄基、4-羟基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-苄氧基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-甲酰基氨基苄基、3-乙酰氨基苄基、4-乙酰氨基苄基、4-苯甲酰氨基苄基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(2-氯苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-二氯苯基)乙基、2-(2-溴苯基)乙基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(2-碘苯基)乙基、2-(3-碘苯基)乙基、2-(4-碘苯基)乙基、2-(2-甲苯基)乙基、2-(3-甲苯基)乙基、2-(4-甲苯基)乙基、2-(2-乙基苯基)乙基、2-(2-羟基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(2-甲氧苯基)乙基、2-(3-甲氧苯基)乙基、2-(4-甲氧苯基)乙基、2-(2，4-二甲氧苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧苯基)乙基、2-(2-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-苄氧基苯基)乙基、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2-氰基苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(2-乙酰氨基苯基)乙基、2-(3-乙酰氨基苯基)乙基、2-(4-乙酰氨基苯基)乙基、2-(4-苯甲酰氨基苯基)乙基、3-(2-氟苯基)丙基、3-(4-氟苯基)丙基、3-(4-溴苯基)丙基、3-(4-碘苯基)丙基、3-(2-氯苯基)丙基、3-(2-甲氧苯基)丙基、3-(4-甲氧苯基)丙基、3-(3，4-二甲氧苯基)丙基、3-(4-三氟甲基苯基)丙基、3-(2-三氟甲基苯基)丙基、3-(4-硝基苯基)丙基、3-(4-氰基苯基)丙基、3-(4-乙酰氨基苯基)丙基，更优选2-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、4-溴苄基、2-碘苄基、4-碘苄基、2-甲苄基、4-甲苄基、4-羟基苄基、2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-苄氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、3-乙酰氨基苄基、4-乙酰氨基苄基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(2-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(2-溴苯基)乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(2-碘苯基)乙基、2-(4-碘苯基)乙基、2-(2-甲苯基)乙基、2-(4-甲苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(2-甲氧苯基)乙基、2-(4-甲氧苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧苯基)乙基、2-(2-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-苄氧基苯基)乙基、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2-氰基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(2-乙酰氨基苯基)乙基、2-(4-乙酰氨基苯基)乙基。
作为所述R中的可具有取代基的芳基的芳基，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基、联萘基。
作为可具有取代基的芳基中的取代基，可以举出甲基、乙基、丙基、丁基等碳原子数为1～4的烷基(其中，这些基团包括各种异构体。)；羟基；氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等卤素原子；乙氧基等碳原子数为2～4的烷氧基(其中，这些基团包括各种异构体。)；亚甲二氧基等碳原子数为1～4的亚烷基二氧基；硝基；氰基；三氟甲基等卤素化烷基。
作为这样的可具有取代基的芳基，具体而言，可以举出2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2，3-二甲苯基、2，6-二甲苯基、2，4-二甲苯基、3，4-二甲苯基、菜基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基丙基、2，4-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3-溴-5-氯-2-羟基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧苯基、2，4-二甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-乙氧苯基、4-丁氧基苯基、4-异丙氧基苯基、1-苯氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧羰基苯基、1-萘基、2-萘基等，优选苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2，3-二甲苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基丙基、2，4-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-溴-5-氯-2-羟基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧苯基、2，4-二甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-乙氧苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、1-萘基、2-萘基，进而优选苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2，3-二甲苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧苯基、2，4-二甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、1-萘基、2-萘基、3-吡啶基，特别优选苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2，3-二甲苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基或3，4-亚甲二氧基苯基。
作为所述R中的可具有取代基的杂芳基的杂芳基，例如可以举出2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-嘧啶基(pyrimidyl)、4-嘧啶基、喹啉基。
作为可具有取代基的杂芳基的取代基，可以举出甲基、乙基、丙基、丁基等碳原子数为1～4的烷基(其中，这些基团包括各种异构体。)；羟基；氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等卤素原子；乙氧基等碳原子数为2～4的烷氧基(其中，这些基团包括各种异构体。)；氨基；硝基；氰基；三氟甲基等卤素化烷基。
作为这样的可具有取代基的杂芳基，具体而言，例如可以举出2-(3-甲基)呋喃基、2-(4-甲基)呋喃基、2-(3-乙基)呋喃基、2-(4-乙基)呋喃基、2-(3-氟)呋喃基、2-(3-氯)呋喃基、2-(3-羟基)呋喃基、2-(3-甲氧基)呋喃基、2-(3-氨基)呋喃基、2-(3-硝基)呋喃基、2-(3-氰基)呋喃基、2-(3-甲基)吡啶基、2-(4-甲基)吡啶基、2-(3-乙基)吡啶基、2-(4-乙基)吡啶基、2-(3-氟)吡啶基、2-(4-氯)吡啶基、2-(3-羟基)吡啶基、2-(3-甲氧基)吡啶基、2-(3-氨基)吡啶基、2-(3-硝基)吡啶基、2-(3-氰基)吡啶基、2-(3，5-二氯)吡啶基、3-(2-氯)吡啶基、2-(3-甲基)吡咯基、2-(3-甲基)噻吩基等，可以优选举出2-(3-甲基)呋喃基、2-(3-氟)呋喃基、2-(3-甲基)吡啶基、2-(3-氟)吡啶基、2-(3-硝基)吡啶基、2-(3-氰基)吡啶基、2-(3，5-二氯)吡啶基。
化合物(I)中的Z表示可具有保护基的氨基、可具有保护基的羟基或烷基。
作为所述保护基，例如可以举出苄基、4-甲氧基苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、异亚丙基乙缩醛基、9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基等。
作为所述烷基，可以举出直链状或分支状的碳原子数为1～10的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等烷基。其中，这些基团包括各种异构体。
化合物(I)中的R1表示可具有取代基的烷基。
作为所述R1中的可具有取代基的烷基的烷基，可以举出直链状或分支状的碳原子数为1～10的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基之类的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等碳原子数为1～6的的烷基，进而优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基等碳原子数为1～4的烷基。其中，这些基团包括各种异构体。
作为可具有取代基的烷基中的取代基，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数为1～4的烷氧基；二甲胺基、二乙胺基等二烷基氨基；氰基等。优选氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、羟基、氰基，进而优选氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基。
作为这样的可具有取代基的烷基，具体而言，例如可以举出2-氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、2-羟乙基、2-氰乙基、2-溴乙基、2-二甲胺基、2-氯丙基、3-氯丙基等，优选为2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基。
其中，n为1或2。
在本发明的水解反应中使用的表面活性剂修饰酶优选使用例如用表面活性剂覆盖处理水解酶，使水解酶在有机溶剂中溶液化(可溶化)的酶。
关于所述表面活性剂修饰酶，作为成为其基本的水解酶，例如可以举出蛋白酶、酯酶、脂肪酶等，优选可以从酵母或细菌中分离的微生物的脂肪酶，进而优选使用从来源于洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia(假单胞菌(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶(例如Amano PS(天野酶(AmanoEnzyme)公司制)等)以及来源于南极假丝酵母(Candida Antarctica)的脂肪酶(例如诺维信(Novozym)公司制等)中选择的至少一种。此外，这些水解酶可以作为天然的形状或固定化酶而直接使用市售品，可以单独或混合两种以上使用。另外，也可以预先除去市售品中含有的酶固定化剂来使用。
所述水解酶优选在对作为天然的形状或固定化酶出售的酶进行化学处理或物理处理之后使用。
对具有所述特征的表面活性剂修饰酶的合成方法没有特别限定，作为性质而在有机溶剂中的溶解性高、溶解的酶组分在有机溶剂中显示出高活性的配制方法即可，例如在冷却下将溶解于少量的甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基乙基甲酮、其他亲水性有机溶剂的表面活性剂与溶解有水解酶的缓冲液混合，使表面活性剂修饰酶析出。可以利用离心分离或过滤等分离该析出物，然后用缓冲液及蒸馏水清洗，直接冻干，得到粉末状的表面活性剂修饰酶(例如参照所述专利文献6～10及非专利文献4)。或者，也可以在冷却下将溶解于少量的甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基乙基甲酮、其他亲水性有机溶剂的表面活性剂与溶解有酶的缓冲液混合，冻干得到的混合溶液，得到粉末状的表面活性剂修饰酶(记载于后面的参考例2)。另外，也可以在可以形成反相乳液的表面活性剂的存在下，剧烈搅拌水解酶水溶液和水不溶性有机溶剂，使其形成乳液，然后使其干燥后得到(例如参照所述专利文献11)。
其中，冻干是指使含有水溶液及水分的物质快速地在冰点以下的温度冻结，减压至该冻结物的水蒸气压以下，使水升华从而除去，使物质干燥的方法(例如参照所述非专利文献5)。
作为所述缓冲液，例如可以举出磷酸钠水溶液、磷酸钾水溶液等无机酸盐的水溶液；醋酸钠水溶液、醋酸铵水溶液、柠檬酸钠水溶液等有机酸盐的水溶液，优选使用磷酸钠水溶液、磷酸钾水溶液、醋酸铵水溶液。此外，这些缓冲液可以单独或混合使用两种以上。
所述缓冲液的浓度优选为0.005～2摩尔/L，更优选为0.01～0.5摩尔/L，缓冲液的pH优选为4～9，更优选为7～8.5。
冻干时使用的缓冲液的量只要是使表面活性剂修饰酶完全溶解的浓度即可，没有特别限制，优选相对1g水解酶为10ml～1000ml，进而优选为10ml～100ml。
作为配制所述表面活性剂修饰酶时使用的水解酶，可以直接使用作为天然的形状或固定化酶而出售的酶。
所述水解酶的使用量相对化合物(I)1g，优选为0.1～1000mg，进而优选为1～200mg。
作为所述表面活性剂，可以优选使用具有长链烷基之类的疏水基和亲水性双方的表面活性剂，可以为天然表面活性剂、合成表面活性剂的任意一种，根据亲水基的种类不同，表面活性剂被分成阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂、两性表面活性剂4种。此外，这些表面活性剂可以单独或混合使用两种以上。
作为所述阴离子性表面活性剂，例如可以举出肥皂、肥皂用基体、金属皂、N-酰基-L-谷氨酸三乙醇胺、N-酰基-L-谷氨酸钠、烷基硫酸钠、聚氧化乙烯烷基醚硫酸钠、聚氧化乙烯烷基醚磷酸、聚氧化乙烯烷基苯基醚磷酸、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸钠、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂酰替肌氨酸钠、月桂酰基甲基α-丙氨酸钠液或月桂酰基甲基牛磺酸钠等。
作为所述阳离子性表面活性剂，例如可以举出阳性肥皂、硫酸氢乙酯含水羊毛脂脂肪酸氨丙基乙基二甲基铵、氯化烷基三甲基铵、氯化二烷基二甲基铵、氯化二硬脂酰基二甲基铵、氯化硬脂酰基二甲基苄铵、烷基二甲基苄基氯化铵或苄乙铵等。
作为所述非离子性表面活性剂，例如可以举出聚乙二醇、山梨糖醇酐烷基酯、聚氧乙烯二醇烷基酯、聚氧乙烯二醇烷基醚、谷氨酸二烷基酯葡糖酰胺、二甲基聚多元醇(ジメチコンコポリオ一ル)、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖硬脂酸酯、四油酸聚氧乙烯山梨糖醇、聚(氧乙烯·氧丙烯)甲基聚硅氧烷共聚物、聚氧乙烯异辛基苯醚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酰醚、聚氧乙烯硬脂酰胺、聚氧乙烯十六烷基醚、聚环氧乙烷聚环氧丙烷乙二醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯、乙二醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、山梨糖醇酐一硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐一硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚乙二醇一月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一月桂酸酯或月桂酸二乙醇酰胺等。
作为所述两性表面活性剂，例如可以举出2-烷基-N-羧基甲基-N-羟乙基咪唑嗡(imidazolium)甜菜碱、氯化烷基二氨基乙基甘氨酸液或月桂基二甲基氨基醋酸甜菜碱等。
作为所述合成表面活性剂的合成例，例如可以通过在对甲苯磺酸的存在下，在甲苯中，使L-谷氨酸以及十二烷醇、油醇等长链醇加热回流，来配制L-谷氨酸二长链酯，进而在甲醇中使得到的酯产物与δ-葡糖酸内酯回流而简单地合成(例如参照所述非专利文献6)。
作为所述合成表面活性剂，最优选使用N-D-葡糖酸-L-谷氨酸二酯类。
本发明的水解反应通常在含有水和与水形成均一相的有机溶剂而成的均一系溶剂中进行。其中，即使水略微不溶解于有机溶剂而成为悬浊状，也不那么影响本发明的水解反应。
作为所述水，通常可以使用离子交换水或蒸馏水等已纯化的水，但也可以在水中含有磷酸钠、磷酸钾等无机盐或醋酸钠、醋酸铵、柠檬酸钠等有机盐。
所述水的使用量只要为反应液形成均一相的量即可，没有特别限制，相对化合物(I)1摩尔，优选为0.5～10摩尔，进而优选为0.5～5.0摩尔，特别优选为1.0～3.0摩尔。
作为所述有机溶剂，例如可以举出正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、环戊烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环乙烷等醚类；丙酮、甲基乙基甲酮等酮类；醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯类；优选正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、甲苯、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃，进而优选正己烷、环己烷、甲苯、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚，特别优选环己烷、甲苯、叔丁基甲基醚。其中，这些有机溶剂可以单独或混合使用两种以上。
所述有机溶剂的使用量相对化合物(I)1g，优选为2～200mL，进而优选为5～80mL。
本发明的水解反应例如可以通过混合化合物(I)、表面活性修饰酶、水(必要时，也可以含有无机盐或有机盐)以及与水形成均一相的有机溶剂，边搅拌边使其反应等方法进行。此时的反应温度优选为0～80℃，进而优选为10～50℃，特别优选为30～45℃，对反应压力没有特别限制。
在本发明的水解反应中，在使用通式(I)：
Figure S200680017028XD00151
式中，R、R1、Z、n及*与所述为相同意义。
表示的α或β-取代羧酸酯(消旋体混合物)的情况下，可以同时得到通式(II)：
Figure S200680017028XD00161
式中，R、Z、n及*与所述为相同意义。
表示的旋光性α或β-取代羧酸(以下称为化合物(II))和通式(III)：
式中，R、R1、Z、n及*与所述为相同意义。
表示的没有水解的残留的旋光性α或β-取代羧酸酯(以下称为化合物(III))。
利用本发明的水解反应得到的化合物(II)及化合物(III)例如可以在反应结束后，直接过滤已析出的化合物(II)，或者通过向反应液中加入适当的有机溶剂(例如乙腈、丙酮等)并过滤从而获得化合物(II)，在可以在调节滤液的pH之后浓缩有机层从而获得化合物(III)。另外，为了提高化合物(II)的回收率，在过滤、获得之前也可以加入氯化钠。其中，得到的化合物(II)及化合物(III)也可以通过结晶、再结晶、蒸馏、柱色谱等通常的方法进-步纯化。
实施例
下面举出实施例对本发明进行详细说明，但本发明的范围不被限定于这些实施例。
参考例1(表面活性剂修饰酶A的配制)
向0.1mol/L磷酸缓冲液(在0.1mol/L磷酸二氢钠水溶液中加入0.1mol/L磷酸氢二钠水溶液，成为pH调节至7.0的磷酸缓冲液)50mL中，加入来源于洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia(假单胞菌(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶(Amano Lipase PS(商品名)；アルドリツチ公司制)200mg，在室温下搅拌。30分钟之后，通过离心分离除去不溶物，冷却至4℃。向得到的酶溶液中滴落在乙醇2.5mL中溶解400mgN-D-葡糖酸-L-谷氨酸二十二(ジドデシル)烷基酯所得的溶液，在4℃下搅拌。4小时之后，停止搅拌，静置58小时。利用离心分离，除去上清液，对残存的沉淀物，用0.1mol/L磷酸缓冲液(pH7.0)清洗2次，用蒸馏水清洗1次。冻干清洗后的固体，作为白色固体，得到180mg表面活性剂修饰酶A。
参考例2(表面活性剂修饰酶B的配制)
向0.01mol/L磷酸缓冲液(在0.01mol/L磷酸二氢钠水溶液中加入0.01mol/L磷酸氢二钠水溶液，成为pH调节至7.0的磷酸缓冲液)200mL中，加入来源于洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia(假单胞菌(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶(Amano Lipase PS(商品名)；アルドリツチ公司制)1.60g，在室温下搅拌。30分钟之后，通过离心分离除去不溶物，冷却至4℃。向得到的酶溶液中滴落在乙醇20.0mL中溶解400mgN-D-葡糖酸-L-谷氨酸二十二烷基酯所得的溶液，在4℃下搅拌。4小时之后，停止搅拌，静置66小时。冻干，作为白色粉末，得到1.87g表面活性剂修饰酶B。
参考例3(3-氨基-3-苯基丙酸(消旋体混合物)的合成)
向250mL异丙醇中，加入苯甲醛17.7g(0.17mol)、丙二酸18.2g(0.17mol)以及醋酸铵25.6g(0.33mol)，在搅拌的同时在回流下(80～90℃)下使其反应7小时。反应结束后，在0～5℃下搅拌得到的反应液1小时，然后过滤，作为白色粉末，得到3-氨基-3-苯基丙酸(消旋体混合物)19.2g(苯甲醛标准的离析收率：70.0％)。
此外，3-氨基-3-苯基丙酸(消旋体混合物)的物理性能值如下所述。
1H-NMR(δ(ppm)、D2O+DCI)：3.06(dd、1H、J＝17.1、6.8Hz)、3.17(dd、1H、J＝17.1、7.3Hz)、4.76(dd、1H、J＝7.3、6.8Hz)、3.77(s、2H)、7.45(m、5H)
13C-NMR(δ(ppm)、D2O+DCI)：40.5、54.4、130.0、132.3、132.6、138.0、176.3
MS(EI)m/z：165(M+)
MS(CI、i-C4H10)m/z：166(MH+)
元素分析；Calcd：C，65.44％；H，6.71％；N，8.48％
Found：C，65.18％；H，6.78％；N，8.34％
参考例4(3-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)的合成)
向6.00mL(103mmol)乙醇中，加入在参考例3中合成的3-氨基-3-苯基丙酸(消旋体混合物)2.00g(12.1mmol)以及浓硫酸1.78g(18.2mmol)，在搅拌的同时在60℃下使其反应4小时。反应结束后，在减压浓缩得到的反应液之后，加入6mol/L氢氧化钠水溶液，将反应液的pH调节至8.5。接着，加入醋酸乙酯10mL以及水4mL，抽提，用无水硫酸镁使有机层干燥。过滤之后，对滤液进行减压浓缩，作为无色液体，得到3-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)1.98g(3-氨基-3-苯基丙酸(消旋体混合物)标准的离析收率：84.5％)。
此外，3-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)的物理性能值如下所述。
1H-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：1.19(t、3H、J＝7.3Hz)、3.15(dd、1H、J＝7.3、16.6Hz)、3.25(dd、1H、J＝7.3、16.6Hz)、4.15(q、2H、J＝7.3Hz)、4.85(dd、1H、J＝7.3、7.3Hz)、7.50-7.55(m、5H)
13C-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：16.0、40.9、54.3、65.2、129.9、132.2、132.5、137.8、174.3
MS(EI)m/z：193(M+)
MS(CI、i-C4H10)m/z：194(MH+)
实施例1((S)-3-氨基-3-苯基丙酸以及(R)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的合成)
在1.0mL使其水饱和的叔丁基甲基醚中，加入3-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)100mg(0.517mmol)、在参考例1中配制的表面活性剂修饰酶A10.0mg，边搅拌边在30℃下使其反应。46小时后，向反应混合物中加入丙酮0.5mL，过滤，得到(S)-3-氨基-3-苯基丙酸34.2mg(3-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)标准的离析收率＝40.0％)。
利用常规方法将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸衍生成(S)-3-氨基-3-苯基丙酸正丙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为99.9％ee。
利用常规方法将(R)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯衍生成(R)-3-(2-呋喃甲酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为96.6％ee。
其中，本反应中的E值为5522。
高速液相色谱的分析条件；
旋光性3-氨基-3-苯基丙酸正丙酯
柱：キラル CD-Ph(0.46cmΦ×25cm，株式会社资生堂制)
溶剂：乙腈/水(＝1/9(容量比))
磷酸二氢钠40mmol/L
pH用磷酸调节至3.5
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
旋光性3-(2-呋喃甲酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯
柱：Chiralcel OJ-H(0.46cmΦ×25cm，ダイセル化学工业制)
溶剂：己烷/异丙醇(＝9/1(容量比))
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
另外，(S)-3-氨基-3-苯基丙酸的物理性能值与参考例3中所示的相同。
(R)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的物理性能值与参考例4中所示的相同。
实施例2((S)-3-氨基-3-苯基丙酸以及(R)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的合成)
在1.0mL使其水饱和的叔丁基甲基醚中，加入3-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)100mg(0.517mmol)、在参考例2中配制的表面活性剂修饰酶B5.0mg，边搅拌边在30℃下使其反应。90小时后，向反应混合物中加入丙酮0.5mL，过滤，得到(S)-3-氨基-3-苯基丙酸34.4mg(3-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)标准的离析收率＝40.2％)。
利用常规方法将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸衍生成(S)-3-氨基-3-苯基丙酸正丙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为99.9％ee。
利用常规方法将(R)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯衍生成(R)-3-(2-呋喃甲酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为96.3％ee。
其中，本反应中的E值为8106。
高速液相色谱的分析条件；
旋光性3-氨基-3-苯基丙酸正丙酯
柱：キラルCD-Ph(0.46cmΦ×25cm，株式会社资生堂制)
溶剂：乙腈/水(＝1/9(容量比))
磷酸二氢钠40mmol/L
pH用磷酸调节至3.5
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
旋光性3-(2-呋喃甲酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯
柱：Chiralcel OJ-H(0.46cmΦ×25cm，ダイセル化学工业制)
溶剂：己烷/异丙醇(＝9/1(容量比))
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
另外，(S)-3-氨基-3-苯基丙酸的物理性能值与参考例3中所示的相同。
(R)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的物理性能值与参考例4中所示的相同。
参考例5(2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)的合成)
向6.00mL(103mmol)乙醇中，加入2-氨基-4-苯基丁酸(消旋体混合物)2.00g(11.2mmol)以及浓硫酸1.78g(16.8mmol)，在搅拌的同时在60℃下使其反应4小时。反应结束后，在减压浓缩得到的反应液之后，加入6mol/L氢氧化钠水溶液，将反应液的pH调节至8.5。接着，加入醋酸乙酯10mL以及水4mL，抽提，用无水硫酸镁使有机层干燥。过滤之后，对滤液进行减压浓缩，作为无色液体，得到2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)1.89g(2-氨基-4-苯基丁酸(消旋体混合物)标准的离析收率：82.0％)。
此外，2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)的物理性能值如下所述。
1H-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：1.28(t、3H、J＝7.3Hz)、1.81-1.90(m、2H)、2.06(ddd、1H、J＝5.4、6.4、13.7Hz)、2.08(ddd、1H、J＝5.4、6.4、13.7Hz)、3.44(dd、1H、J＝5.4、7.8Hz)、4.18(q、2H、J＝7.3Hz)、7.17-7.30(m、5H)
13C-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：14.3、32.0、36.5、54.1、60.9、126.1、128.4、128.5、141.4、176.0
MS(EI)m/z：207(M+)
MS(CI、i-C4H10)m/z：208(MH+)
实施例3((S)-2-氨基-4-苯基丁酸以及(R)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯的合成)
在1.0mL使其水饱和的叔丁基甲基醚中，加入2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)100mg(0.482mmol)、在参考例1中配制的表面活性剂修饰酶A10.0mg，边搅拌边在30℃下使其反应。66小时后，向反应混合物中加入丙酮0.5mL，过滤，得到(S)-2-氨基-4-苯基丁酸35.5mg(2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)标准的离析收率＝41.0％)。
利用常规方法将(S)-2-氨基-4-苯基丁酸衍生成(S)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为61.5％ee。
利用常规方法将(R)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯衍生成(R)-2-(2-呋喃甲酰基氨基)-4-苯基丁酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为93.5％ee。
其中，本反应中的E值为14。
高速液相色谱的分析条件；
旋光性2-氨基-4-苯基丁酸乙酯
柱：キラルCD-Ph(0.46cmΦ×25cm，株式会社资生堂制)
溶剂：乙腈/水(＝1/9(容量比))
磷酸二氢钠40mmol/L
pH用磷酸调节至3.5
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
旋光性2-(2-呋喃甲酰基氨基)-4-苯基丁酸乙酯
柱：Chiralcel OJ-H(0.46cmΦ×25cm，ダイセル化学工业制)
溶剂：己烷/异丙醇(＝9/1(容量比))
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
另外，(S)-2-氨基-4-苯基丁酸的物理性能值如下所述。
1H-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：1.97-2.19(m、2H)、2.54-2.69(m、2H)、3.91(t、1H、J＝6.4Hz)、7.09-7.22(m、5H)
13C-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：33.2、34.3、55.3、129.6、131.4、131.8、143.0、174.6
MS(EI)m/z：179(M+)
MS(CI、i-C4H10)m/z：180(MH+)
(R)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯的物理性能值与参考例5中所示的相同。
实施例4((S)-2-氨基-4-苯基丁酸以及(R)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯的合成)
在1.0mL使其水饱和的叔丁基甲基醚中，加入2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)100mg(0.482mmol)、在参考例2中配制的表面活性剂修饰酶B10.0mg，边搅拌边在30℃下使其反应。70小时后，向反应混合物中加入丙酮0.5mL，过滤，得到(S)-2-氨基-4-苯基丁酸34.9mg(2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)标准的离析收率＝40.3％)。
利用常规方法将(S)-2-氨基-4-苯基丁酸衍生成(S)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为75.1％ee。
利用常规方法将(R)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯衍生成(R)-2-(2-呋喃甲酰基氨基)-4-苯基丁酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为84.6％ee。
其中，本反应中的E值为19。
高速液相色谱的分析条件；
旋光性2-氨基-4-苯基丁酸乙酯
柱：キラルCD-Ph(0.46cmΦ×25cm，株式会社资生堂制)
溶剂：乙腈/水(＝1/9(容量比))
磷酸二氢钠40mmol/L
pH用磷酸调节至3.5
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
旋光性2-(2-呋喃甲酰基氨基)-4-苯基丁酸乙酯
柱：Chiralcel OJ-H(0.46cmΦ×25cm，ダイセル化学工业制)
溶剂：己烷/异丙醇(＝9/1(容量比))
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
另外，(S)-2-氨基-4-苯基丁酸的物理性能值与实施例3所示的相同。
(R)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯的物理性能值与参考例5中所示的相同。
参考例6(2-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)的合成)
向10.0mL(171mmol)乙醇中，加入2-氨基-3-苯基丙酸(消旋体混合物)2.00g(12.1mmol)以及浓硫酸1.42g(14.5mmol)，在搅拌的同时在60℃下使其反应4小时。反应结束后，在减压浓缩得到的反应液之后，加入6mol/L氢氧化钠水溶液，将反应液的pH调节至8.5。接着，加入叔丁基甲基醚10mL以及水4mL，抽提，用无水硫酸镁使有机层干燥。过滤之后，对滤液进行减压浓缩，作为无色液体，得到2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(消旋体混合物)2.34g(2-氨基-3-苯基丙酸(消旋体混合物)标准的离析收率：89.0％)。
此外，2-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)的物理性能值如下所述。
1H-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：1.22(t、3H、J＝7.1Hz)、2.85(dd、1H、J＝7.8、13.5Hz)、3.06(dd、1H、J＝5.4、13.5Hz)、3.69(dd、1H、J＝5.4、7.8Hz)、7.17-7.30(m、5H)
13C-NMR(δ(ppm)、CDCI3)：14.2、41.2、55.9、60.8、126.7、128.5、129.3、137.4、175.0
MS(CI、i-C4H10)m/z：194(MH+)
元素分析；Calcd：C，68.37％；H，7.82％；N，7.25％
Found：C，66.29％；H，7.69％；N，7.02％
实施例5((S)-2-氨基-3-苯基丙酸以及(R)-2-氨基-3-苯基丙酸乙酯的合成)
在1.00mL使其水饱和的叔丁基甲基醚中，加入2-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)100mg(0.517mmol)、在参考例2中配制的表面活性剂修饰酶A5.0mg，边搅拌边在30℃下使其反应。24小时后，向反应混合物中加入丙酮0.5mL，过滤，得到(S)-2-氨基-3-苯基丙酸35.8mg(2-氨基-3-苯基丙酸乙酯(消旋体混合物)标准的离析收率＝41.8％)与脂肪酶的混合物。
利用常规方法将(S)-2-氨基-3-苯基丙酸衍生成(S)-2-(2-呋喃甲酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为95.9％ee。
利用常规方法将(R)-2-氨基-3-苯基丙酸乙酯衍生成(R)-2-(2-呋喃甲酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯，使用用旋光性柱的高速液相色谱，测定光学纯度，结果为91.7％ee。
其中，本反应中的E值为155。
高速液相色谱的分析条件；
旋光性2-(2-呋喃甲酰基氨基)-3-苯基丙酸乙酯
柱：Chiralcel OJ-H(0.46cmΦ×25cm，ダイセル化学工业制)
溶剂：己烷/异丙醇(＝8/2(容量比))
流速：0.5mL/分钟
温度：30℃
波长：220nm
另外，(S)-2-氨基-3-苯基丙酸的物理性能值如下所述。
1H-NMR(δ(ppm)、CD3OD)：3.12(dd、1H、J＝8.0、14.5Hz)、3.29(dd、1H、J＝5.2、14.5Hz)、3.99(dd、1H、J＝5.2、8.0Hz)、7.32-7.45(m、5H)
13C-NMR(δ(ppm)、CD3OD)：39.2、58.9、130.5、132.0、132.2、138.0、176.8
MS(CI、i-C4H10)m/z：166(MH+)
元素分析；Calcd：C，65.44％；H，6.71％；N，8.48％
Found：C，61.36％；H，6.69％；N，7.94％
(R)-2-氨基-3-苯基丙酸乙酯的物理性能值与参考例1中所示的相同。
产业上的可利用性
本发明涉及一种在表面活性剂修饰酶的存在下，在含有水和与水形成均一相的有机溶剂而成的均一系溶剂中，水解羧酸酯从而制造羧酸的方法，特别涉及一种水解在酯部位以外具有不对称碳原子的羧酸酯(消旋体混合物：例如α或β-氨基酸酯(消旋体混合物))，从而制造旋光性羧酸(例如α或β-氨基酸)的方法。利用本发明得到的羧酸、特别是旋光性羧酸(例如旋光性α或β-氨基酸)可以用作生理活性肽或内酰胺系抗菌素等的医农药品、生理活性物质的原料或合成中间体。

Claims (14)

1.一种使用表面活性剂修饰酶的羧酸的制造方法，其特征在于，
在表面活性剂修饰酶的存在下，利用有机溶剂，使水与除了三酸甘油酯以外的羧酸酯选择性地反应。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
羧酸酯是除了酯部位以外具有不对称碳原子的消旋体混合物的羧酸酯。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
除了酯部位以外具有不对称碳原子的消旋体混合物的羧酸酯为通式(I)表示的消旋体混合物的α或β-取代羧酸酯，
式中，R表示可具有取代基的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，R1表示可具有取代基的烷基，Z表示可具有保护基的氨基、可具有保护基的羟基或烷基，*表示不对称碳原子，其中，n为0或1，
羧酸为通式(II)表示的旋光性α或β-取代羧酸，
式中，R、Z、n及*与所述为相同意义。
4.根据权利要求2或3所述的制造方法，其中，
除了酯部位以外具有不对称碳原子的羧酸酯(消旋体混合物)为通式(I)表示的α或β-取代羧酸酯，
式中，R、R1、Z、n及*与所述为相同意义，旋光性羧酸为通式(II)表示的旋光性α或β-取代羧酸，
Figure S200680017028XC00021
式中，R、Z、n及*与所述为相同意义，
没有水解的残余的羧酸酯为通式(III)表示的旋光性α或β-取代羧酸酯，其中，具有与通式(II)的化合物相反的立体绝对构型，
式中，R、R1、Z、n及*与所述为相同意义。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
表面活性剂修饰酶是用表面活性剂覆盖处理水解酶，使该水解酶在有机溶剂中溶液化的酶。
6.根据权利要求1或5所述的制造方法，其中，
水解酶为蛋白酶、酯酶或脂肪酶。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，
水解酶为从来源于洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia(假单胞菌(Pseudomonas cepacia))的脂肪酶以及来源于南极假丝酵母(CandidaAntarctica)的脂肪酶构成的组中选择的至少一种水解酶。
8.根据权利要求5所述的制造方法，其中，
表面活性剂为N-D-葡糖酸-L-谷氨酸二酯。
9.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
相对1摩尔羧酸酯，使用的水量为0.5～10摩尔。
10.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
有机溶剂为从醚类、酮类、酯类、脂肪族烃类以及芳香族烃类构成的组中选择的至少一种有机溶剂。
11.根据权利要求3或4所述的制造方法，其中，
R1为可具有取代基的甲基或乙基。
12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，
R1中的取代基为卤原子或烷氧基。
13.根据权利要求3或4所述的制造方法，其中，
Z为氨基或用芳烷基取代的氨基。
14.根据权利要求4所述的制造方法，其中，
从利用水解反应产生的通式(II)表示的旋光性α或β-取代羧酸，
Figure S200680017028XC00031
式中，R、Z、n及*与所述为相同意义，
和通式(III)表示的、具有与通式(II)的化合物相反的立体绝对构型的、没有被水解的残余的α或β-取代羧酸酯的混合物分别离析，
式中，R、R1、Z、n及*与所述为相同意义。
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