CN101173020B

CN101173020B - 一种温敏性聚合物凝胶微球的制备方法

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Publication number: CN101173020B
Application number: CN2007100469033A
Authority: CN
Inventors: 杨正龙; 周侃; 浦鸿汀
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2007-10-11
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2027-10-11
Also published as: CN101173020A

Abstract

本发明属功能高分子材料技术领域，具体涉及一种温敏性聚合物凝胶微球及其制备方法。本发明直接从甲基丙烯酰氯和异丙胺等原材料出发，利用有机合成、自由基聚合和化学交联等技术可制备一种温敏性聚合物凝胶微球，该微球成型均匀，成球状态良好，它克服了传统的温敏性聚合物凝胶微球的尺寸较大、共聚成分较多、制备成本较高和响应速度慢等难题。本发明的制备方法工艺简单方便、原材料来源丰富、成本低廉、投入产出比高。该聚合物凝胶微球尺寸大约为10～150nm，聚合物微球凝胶分布均匀，具有优良的温敏性和响应速度，可以应用于药物释放、温敏控制等领域。

Description

一种温敏性聚合物凝胶微球的制备方法

技术领域

本发明属功能高分子材料技术领域，具体涉及一种温敏性聚合物凝胶微球的制备方法。

背景技术

温敏性水凝胶是一种能显著地溶胀于水但在水中并不能溶解的亲水性聚合物凝胶。这类凝胶当温度升高到某一值以上时会发生从溶胀的、软的透明状态到消溶胀的、不透明状态的变化，如果将溶胀温度降到这一温度以下，凝胶状态能发生可逆变化，这一温度称为该水凝胶最低临界共溶温度(LCST)，即相变温度，有这种性质的水凝胶被称为温度敏感性水凝胶。由于温敏性水凝胶随温度的变化能快速吸收和释放水而体现其开关性能，因此在生物化学、机械、医学等许多领域中具有广泛的应用前景。

聚(N-异丙基丙烯酰胺)(以下简称PNIPAm)水凝胶作为一种典型的温度敏感性水凝胶，其相转变温度为32℃左右，与人体的正常温度37℃左右很接近，因此可用于药物的控制释放、生物上固定化酶、化工分离、记忆元件开关、传感器等，其应用范围极为广阔。PNIPAm通常都是以N-异丙基丙烯酰胺为主要单体制备均聚物或共聚物水凝胶，它主要有线型和交联型两种化学形态。目前文献报导中的PNIPAm水凝胶大多数还是属于大尺寸或大块凝胶(厘米级以上)。

考虑到PNIPAm的响应速率是一个极为重要的参数，在很多情况下都要求其对外界温度刺激具有较快的响应速率，但由于水凝胶的响应时间与水凝胶的线形尺寸的平方成正比，因此，普通方法合成的PNIPAm水凝胶都有响应速率慢的缺点，这大大限制了温敏性PNIPAm水凝胶的应用范围。因此为了提高响应速度，降低凝胶尺寸是唯一有效的途径。而且，凝胶制成微粒(球)以后在一些场合比大块凝胶更便于使用。例如，近二三十年来微球技术在药剂学领域就得到飞速发展。目前已有30多类药物已经采用了微球化技术，其中包括解热镇痛药、抗生素、多肽、维生素、以及抗癌药等。由于许多药物本身在体内很不稳定，对于如蛋白质、酶、激素、肽类等敏感性生物分子而言，微球技术不失为一种良好的药物控释方法，近年来得到越来越多的关注。

PNIPAAm接枝PAN/PSt热敏性聚合物微球的制备，(袁燕华等，高分子材料科学与工程，2005，21(5)，71-74)用聚N-异丙基丙烯酰胺大分子单体与丙烯腈/苯乙烯单体进行三元共聚，一步法制备得到了分散稳定、粒径均一的新型聚合物微球，该微球具有一定的热敏性能，但是此方法的主要问题在于微球属于接枝共聚物，其中热敏性成分PNIPAm只占50％～80％，非热敏性成分占20％～50％，共聚物微球的尺寸在300nm左右，PNIPAm水凝胶的响应速率仍然不高。中国专利CN 1160388C(刘晓华和王晓工等，2004年)公开报道了一种多孔温敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶的制备方法，该方法聚合工艺简单，水凝胶的孔径可以在很大的范围内调节，所合成的水凝胶具有快速的膨胀和收缩速率。但是该水凝胶属于多孔薄膜，非微球范围。中国专利CN 1446833A，(丁建东等，2003年)发明了一种温敏性可降解微凝胶及其制备方法，该凝胶微粒完全由合成高分子组成，降解速率与孔径大小等参数独立可控，且具有反相的温度敏感性。但是凝胶微粒处于本体聚合物状态或者与溶剂混合的状态。

发明内容

本发明的目的在于提供一种响应速率高、反应条件可控的温敏性聚合物凝胶微球及其制备方法。

本发明提出的温敏性聚合物凝胶微球，由下述方法制备获得：首先选用丙烯酰氯和异丙胺作为反应原材料，以乙酸乙酯为溶剂，合成N-异丙基丙烯酰胺单体；再以二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，β-巯基丙酸作为链转移试剂，少量偶氮二异丁腈(AIBN)作为引发剂，进行自由基聚合，得到端活性聚异丙基丙烯酰胺；接着用化学交联法在W/O体系中制成了聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球。所制备的聚合物凝胶微球粒径约为10～150nm，聚合物微球凝胶分布均匀，该聚合物微球具有良好的温敏性，结果表明聚合物结构及性能符合试验设计要求，可以应用于药物释放、温敏控制等领域。

本发明提出的温敏性聚合物凝胶微球的制备方法如下：

(1)将50～150ml甲基丙烯酰氯和50～100ml乙酸乙酯混合均匀，备用。将80～150ml异丙胺、120～200ml三乙胺和200～400ml乙酸乙酯，混合均匀，置于1000ml反应瓶中。然后在冰-水浴下将甲基丙烯酰氯和乙酸乙酯的混合溶液缓慢滴入上述盛有混合溶液的反应瓶中(保持瓶内温度低于5℃，如保持为0-5℃)，滴加完毕后继续搅拌2～12小时，然后升高温度到5～20℃，继续搅拌反应2～24小时。过滤得到滤液，减压浓缩至干，得红棕色粘稠液体，即N-异丙基甲基丙烯酰胺粗品。再将该N-异丙基甲基丙烯酰胺粗品加入大量乙酸乙酯中溶解，过滤得到滤液，再减压蒸发浓缩反应液至5～10％，待其开始自然结晶，冰箱放置6～24小时，过滤得到的滤饼再用正己烷重结晶2～4次，得白色针状晶体N-异丙基丙烯酰胺单体；

(2)将50～80g N-异丙基丙烯酰胺单体、50～100mL有机溶剂、1～6g链转移试剂和0.05～2g引发剂，混合均匀，反应温度升高到60～100℃，进行自由基聚合反应，反应时间4～24小时，然后停止反应，减压蒸发浓缩反应液至5～20％，将其倒入大量无水乙醚中，得白色絮状沉淀，沉淀再经多次乙醚溶解-沉淀后，55-65℃真空干燥后得到聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)；

(3)先将上述聚合产物于室温下在水中浸泡3～14天后溶解于水中。再以戊二醛为交联剂，二氯乙烷为分散介质，它们与聚合物水溶液以1∶0.8-1∶1.2的体积比例相混，形成W/O体系，连续高速搅拌下室温反应6～36小时，然后升温至55-65℃反应1～12小时，过滤并多次用乙醇、去离子水洗涤，最后冷冻干燥得到聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)微球。所制备的聚合物微球粒径约为10～150nm。

本发明中，所用的丙烯酰氯是丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯等。

本发明中，所用的有机溶剂是丙酮、丁酮、环己酮、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等。

本发明中，所用的链转移试剂是β-巯基丙酸、巯基乙醇、巯基丙醇或异丙醇等。

本发明中，所用的引发剂是偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、异丙苯过氧化氢、过氧化甲乙酮或过氧化二异丙苯等。

聚(N-异丙基丙烯酰胺)合成的关键在于N-异丙基丙烯酰胺单体的合成和精制。据文献报道，常用于合成异丙基取代丙烯酰胺单体的方法大体有以下3种：(1)不饱和酸与胺反应或不饱和酰氯与胺反应；(2)不饱和酰胺基烷基化；(3)烯腈或烯胺烷基化再部分水解。其中(1)类方法合成往往需要较高的反应温度。(2)类合成方法对N-异丙基丙烯酰胺单体来讲，合成的成功率极低。而(3)类方法简便易行，采用该方法的报道较多，但该方法中加腈与醇的同时加入浓硫酸，反应热难控制，易炭化，且分离方法较复杂。本发明对(1)类方法进行了改进，得到了较满意的结果，不仅方法简便易行，而且与市售的、进口的N-异丙基丙烯酰胺(如日本KOHJIN公司和Aldrich公司的聚合级单体)的价格25$/10g相比，其成本要大幅降低(大约(2～3$)/10g)。

本发明的优点是：①该方法直接从丙烯酰氯和异丙胺等原材料出发，利用有机合成、自由基聚合和化学交联等技术可制备一种温敏性聚合物凝胶微球，该微球成型均匀，成球状态良好，它克服了传统的温敏性聚合物凝胶微球的尺寸较大、共聚成分较多、制备成本较高和响应速度慢等难题；②本发明的制备方法具有工艺简单方便、原材料来源丰富、成本低廉、投入产出比高和应用前景广泛等优点；③该聚合物凝胶微球尺寸大约为30～50nm，聚合物微球凝胶分布均匀，该聚合物微球具有优良的温敏性和响应速度，可以应用于药物释放、温敏控制等领域。

附图说明

图1是N-异丙基甲基丙烯酰胺单体的¹H-NMR图。

图2是温敏性聚合物凝胶微球的扫描电镜图(放大6000倍)。

图3是温敏性聚合物凝胶微球的透射电镜图(放大30000倍)。

具体实施方式

实施例1

将甲基丙烯酰氯83ml(92.3g，0.996mol)和100ml乙酸乙酯置于250ml恒压漏斗中，混匀。量取异丙胺105ml(72.9g，1.24mol)、三乙胺167ml(121g，1.19mol)和300ml乙酸乙酯置于1000ml三颈瓶中，搅拌均匀后，在冰-水浴下通过漏斗将甲基丙烯酰氯和乙酸乙酯的混合溶液缓慢滴入三颈瓶中(保持瓶内温度低于5℃)，滴加完毕后继续搅拌反应6小时(温度升到5～10℃)。过滤得到滤液后，减压浓缩至干，得红棕色粘稠液体，即N-异丙基甲基丙烯酰胺粗品。再将制得的N-异丙基甲基丙烯酰胺粗品加入大量乙酸乙酯中溶解，过滤得到滤液，再通过旋转蒸发仪器旋蒸浓缩至5％，待其开始自然结晶，冰箱放置过夜，次日过滤得到滤饼，用正己烷重结晶3次，得白色针状晶体N-异丙基丙烯酰胺18.0g，质量产率按甲基丙烯酰氯计为19.9％。图1是N-异丙基甲基丙烯酰胺单体的¹H-NMR图。

在250mL三口圆底烧瓶中加入50mL二甲基甲酰胺，通氮气20分钟后，加入56.5(0.5mol)克精制的N-异丙基甲基丙烯酰胺，3克(0.03mol)β-巯基丙酸，0.1g(0.006mol)AIBN。升温至70℃，反应12小时后停止反应，减压蒸发浓缩反应液至80％以上，将其倒入大量无水乙醚中，得白色絮状沉淀，沉淀再经多次溶解-沉淀后，室温下真空干燥后得到聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)。再将上述聚合产物于室温下在水中浸泡7天(期间经多次加热-冷却循环)后溶解。以戊二醛为交联剂，二氯乙烷为分散介质，它们与聚合物水溶液以1∶1比例相混，形成W/O体系，不断恒速搅拌下室温反应12小时，然后升温至60℃反应3小时，过滤并多次用乙醇洗涤，最后以水洗并冷冻干燥得到聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)微球。图2和图3分别是温敏性聚合物凝胶微球的扫描电镜图(放大6000倍)和透射电镜图(放大30000倍)。该聚合物凝胶微球的相转变温度为33℃。

实施例2

与实施例1相同，但是甲基丙烯酰氯变为丙烯酰氯，摩尔数不变。

实施例3

与实施例1相同，但是N-异丙基甲基丙烯酰胺的精制时，滤液是通过旋转蒸发仪器旋蒸浓缩至10％。

实施例4

与实施例1相同，但是N-异丙基甲基丙烯酰胺的精制时，滤液是通过旋转蒸发仪器旋蒸浓缩至2％。

实施例5

与实施例1相同，但是化学交联法中，戊二醛变为乙二醛。

实施例6

与实施例1相同，但是化学交联法中，戊二醛变为丙二醛。。

实施例7

与实施例1相同，但是分散介质二氯乙烷变为三氯甲烷。

实施例8

与实施例1相同，但是分散介质二氯乙烷变为甲苯。

实施例2-8中获得的聚合物微球水凝胶与实施例1的材料具有类似的性能。

Claims

1.一种温敏性聚合物凝胶微球，其特征在于由下述方法制备获得：首先选用丙烯酰氯和异丙胺作为反应原材料，以乙酸乙酯为溶剂，合成N-异丙基丙烯酰胺单体；再以二甲基甲酰胺为溶剂，β-巯基丙酸作为链转移试剂，偶氮二异丁腈作为引发剂，进行自由基聚合，得到端活性聚异丙基丙烯酰胺；接着用化学交联法在W/O体系中制成了聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球。

2.一种如权利要求1所述的温敏性聚合物凝胶微球的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)将50～150ml丙烯酰氯和50～100ml乙酸乙酯混合均匀，备用；将80～150ml异丙胺、120～200ml三乙胺和200～400ml乙酸乙酯，混合均匀，置于1000ml反应瓶中；然后在冰-水浴下将丙烯酰氯和乙酸乙酯的混合溶液缓慢滴入上述反应瓶中，滴加完毕后继续搅拌2～12小时，然后升高温度到5～20℃，继续搅拌反应2～24小时；过滤得到滤液，减压浓缩至干，得红棕色粘稠液体，即N-异丙基丙烯酰胺粗品；再将该N-异丙基丙烯酰胺粗品加入大量乙酸乙酯中溶解，过滤得到滤液，再减压蒸发浓缩反应液至5～10％，待其开始自然结晶，冰箱放置6～24小时，过滤得到的滤饼再用正己烷重结晶2～4次，得白色针状晶体N-异丙基丙烯酰胺单体；

(2)将50～80g N-异丙基丙烯酰胺单体、50～100mL有机溶剂、1～6g链转移试剂和0.05～2g引发剂，混合均匀，反应温度升高到60～100℃，进行自由基聚合反应，反应时间4～24小时，然后停止反应，减压蒸发浓缩反应液至5～20％，将其倒入大量无水乙醚中，得白色絮状沉淀，沉淀再经多次乙醚溶解-沉淀后，55-60℃真空干燥后得到聚(N-异丙基丙烯酰胺)；

(3)先将上述聚合产物于室温下在水中浸泡3～14天后溶解于水中；再以戊二醛为交联剂，二氯乙烷为分散介质，它们与聚合物水溶液以1∶0.8-1∶1.2的体积比例相混，形成W/O体系，连续高速搅拌下室温反应6～36小时，然后升温至60℃反应1～12小时，过滤并多次用乙醇、去离子水洗涤，最后冷冻干燥得到聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球；该聚合物微球粒径为10～150nm。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所说的有机溶剂是二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所说的链转移试剂是β-巯基丙酸。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所说的引发剂是偶氮二异丁腈。