CN101163688B - 纯化10-脱乙酰基浆果赤霉素ⅲ除去10-脱乙酰基-2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素ⅲ的方法 - Google Patents

纯化10-脱乙酰基浆果赤霉素ⅲ除去10-脱乙酰基-2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素ⅲ的方法 Download PDF

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Abstract

通过纯化10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III、随后碱水解7和10位的保护基团来制备HPLC纯度高于99％且不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素III的10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III的方法。

Description

纯化10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ除去10-脱乙酰基-2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素Ⅲ的方法
本发明涉及不含有10-脱乙酰基-2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素III的10-脱乙酰基浆果赤霉素III的制备。
该杂质的除去是通过将10-脱乙酰基浆果赤霉素III转化为相应的7，10-二-三氯乙酸酯、然后进行色谱纯化和羟基解封闭来实现的。根据该方法纯化的10-脱乙酰基浆果赤霉素III可以方便地用于半合成具有紫杉烷骨架的抗肿瘤药物，避免了纯化除去相应的2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物的麻烦。
引言
10-脱乙酰基浆果赤霉素III(Ⅰ)是用于半合成具有有效抗肿瘤活性的药物如多西他赛和紫杉醇的起始物。10-脱乙酰基浆果赤霉素III由紫杉(Taxus)属植物提取分离得到。提取产物还含有可变量的相关化合物(参见下表)，这取决于植物材料的来源。一般而言，可商购获得的10-脱乙酰基浆果赤霉素III中含有的杂质在14-或19-位具有另外的羟基或在7-和13-位具有相反的构型。
其它杂质在13-位被苯基异丝氨酸残基取代，其胺官能团与丙酸、丁酸、惕各酸或苯甲酸残基连接。而且，10-脱乙酰基浆果赤霉素III含有一种另外的代谢物(Ⅱ)，其在2-位不具有苯甲酰基官能团，而是携带有戊烯酰基残基，其特别是被鉴定为惕各酸残基(B.Gabetta等，J.Nat.Prod.58，1508，1995)。由于其具有与10-脱乙酰基浆果赤霉素III共结晶的倾向，通常这种杂质不能通过结晶除去，其在商购的10-脱乙酰基浆果赤霉素III中的含量为0.3-1％。而且，昂贵的色谱纯化仅能实现其含量的部分且不令人满意的降低。
当由10-脱乙酰基浆果赤霉素III制备抗肿瘤药时，这种杂质经历与10-脱乙酰基浆果赤霉素III相同的半合成过程，产生相应的2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基衍生物，将其除去极为麻烦。
为此，例如，美国药典允许在半合成紫杉醇中存在相关量(至多0.7％)的2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基紫杉醇。
Figure GSB00000177659300021
表-商购的10-脱乙酰基浆果赤霉素中含有的主要杂质
Figure GSB00000177659300022
发明内容
本发明涉及纯化10-脱乙酰基浆果赤霉素III除去10-脱乙酰基-2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素III(Ⅱ)的方法，其中戊烯酰基残基是惕各酸残基。因此，根据本发明纯化的10-脱乙酰基浆果赤霉素III使得可获得不含有在2-位具有戊烯酰基残基而非苯甲酰基残基的相应杂质的具有紫杉烷骨架的抗肿瘤药物。
10-脱乙酰基浆果赤霉素III可容易地被转化为7，10-二-三氯乙酰基衍生物(Ⅲ)。该转化可根据已知的酯化方法通过用三氯乙酸活性衍生物处理来进行。优选地，III通过在约0℃、优选-5至+5℃的温度下使用吡啶或吡啶-二氯甲烷混合物作为溶剂与三氯乙酰氯反应来获得。HPLC分析显示(Ⅲ)含有约2％作为杂质的相应的10-和7-单酰化产物以及杂质(Ⅱ)7，10-二-三氯乙酸酯，其量与用作起始原料的10-脱乙酰基浆果赤霉素III中的(Ⅱ)的量成比例。
已经令人惊奇地发现后一种杂质(Ⅱ)的二-三氯乙酰基衍生物具有与二-三氯乙酰基10-脱乙酰基浆果赤霉素III(Ⅲ)显著不同的色谱行为。
事实上，当三氯乙酰化产物在少量硅胶、优选10-20重量份、更优选15重量份的硅胶上进行柱色谱处理并使用二氯甲烷或二氯甲烷-乙酸乙酯混合物洗脱时，7，10-二-三氯乙酰基10-脱乙酰基浆果赤霉素III(Ⅲ)被洗脱，而相应的2-苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物与单酰化产物一起保留在固定相上。使用比二氯甲烷极性更高的溶剂例如丙酮或甲醇能够回收这些杂质。
所得的7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III(Ⅲ)可这样被用于通过13-位与适宜活化的侧链的酯化来半合成抗肿瘤药物。因此，所获得的色谱纯度高于99％的衍生物III的用途是本发明的另一个实施方案。实际上，它的优势在于在7-位和10-位均存在三氯乙酰基保护基团，而且不存在2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物。这就避免了与所选择的侧链在7-和/或10-位发生另外的且不希望的酯化和形成不能容易地被除去的杂质。因此，13-位与适宜侧链酯化后从7-和10-位上和从侧链上除去保护基团使得可获得不含有二(苯基异丝氨酰基)-类似物的多西他赛或其前体(具有适宜的被保护的侧链)。
另一方面，可通过碱处理、优选通过与氢氧化铵在适宜的溶剂如甲醇或甲醇-二氯甲烷混合物或四氢呋喃中反应由产物(Ⅲ)(如上所述纯化)来再生不含有2-苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物和其它杂质的10-脱乙酰基浆果赤霉素III。通过用适宜的溶剂如乙腈、丙酮或甲醇结晶，获得色谱纯度高于99％且不含有作为杂质的化合物(Ⅱ)的10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
因此，所获得的10-脱乙酰基浆果赤霉素III可方便地用于制备不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基-紫杉醇的半合成紫杉醇。紫杉醇可通过任何使得可将10-脱乙酰基浆果赤霉素III转化为N-脱苯甲酰基紫杉醇的方法、然后进行苯甲酰化来获得。例如在US 20050049297中公开了一种用于制备N-脱苯甲酰基紫杉醇的便利方法。
因此，本发明的一个另外的目的是不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基-紫杉醇的半合成紫杉醇和含有其的药物组合物。
使用以下所述实施例对本发明进行更为详细的说明。
实施例1-10-脱乙酰基-7，10-二三氯乙酰基浆果赤霉素III(Ⅲ)
在搅拌下，在0-5℃下用在60ml吡啶中的6.6ml三氯乙酰氯处理含有0.4％2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物作为杂质的10-脱乙酰基浆果赤霉素III(15g)。使用100ml二氯甲烷和100ml 4N的盐酸稀释该混合物。分离各相，用100ml 4N的盐酸、然后用500ml用氯化钠饱和的水洗涤有机相。将有机相浓缩至干，用100ml甲苯吸收残余物。通过过滤回收固体(24.9g)，重新溶解在125ml二氯甲烷中并通过在375g Kieselgel 60Merck上用二氯甲烷洗脱进行柱色谱处理来进行纯化。收集含有III的级分并加入甲苯；将所得的沉淀物滤出并在50℃真空干燥，得到17.8g HPLC纯度高于99％的III。HPLC-MS分析显示没有(Ⅱ)二-三氯乙酸酯存在。
实施例2-不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物的10-脱乙酰基浆果赤 霉素III
在惰性气氛下，将如实施例1中所述获得的10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素III(17.8g)溶解在36ml四氢呋喃中并在搅拌下用3.9ml浓氢氧化铵处理30分钟。用乙腈稀释该溶液，然后浓缩直到开始结晶，此后将产物过滤并用丙酮重结晶，得到10g 10-脱乙酰基浆果赤霉素III，其HPLC纯度高于99％且不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素III。
实施例3-不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物的紫杉醇
如US 2005/0049297A1的实施例V-VII中所述制备N-脱苯甲酰基紫杉醇(700g)，用根据上文实施例2纯化的10-DAB III(因此不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基类似物)作为原料，此后将其溶解在14L乙腈中，加入120ml三乙胺并用107ml苯甲酰氯处理。
将反应混合物在室温下搅拌半小时并用21L含有0.1％乙酸的水稀释。
过滤固体物质，用3L 3∶2的水-乙腈混合物洗涤并在50℃真空干燥。获得约700g干燥的固体物质，将其用2∶1的环己烷-丙酮结晶并真空干燥，获得600g不含有2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基紫杉醇的紫杉醇。

Claims (7)

1.制备纯度高于99％且不含有10-脱乙酰基-2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素Ⅲ的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的方法，其包括以下步骤：
a)用三氯乙酸活性衍生物处理粗品10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ；
b)进行硅胶色谱处理并使用二氯甲烷或二氯甲烷-乙酸乙酯混合物洗脱10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素Ⅲ；
c)将硅胶色谱处理后的10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素Ⅲ进行碱处理，然后进行结晶。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤a)通过在-5至+5℃的温度下在吡啶中或在吡啶-二氯甲烷混合物中与三氯乙酰氯反应来进行。
3.权利要求1或2所述的方法，其中三氯乙酰化产物的色谱处理使用相对于权利要求1或2中获得的粗制10-脱乙酰基-7，10-二-三氯乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的重量而言10至20重量份的硅胶进行。
4.权利要求1所述的方法，其中在步骤b)之后，使用比二氯甲烷极性更高的溶剂回收10-脱乙酰基-2-脱苯甲酰基-2-戊烯酰基浆果赤霉素Ⅲ杂质和单酰化产物，所述的比二氯甲烷极性更高的溶剂选自丙酮或甲醇。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤c)的碱处理通过在选自甲醇、甲醇-二氯甲烷混合物或四氢呋喃的溶剂中与氢氧化铵反应来进行。
6.权利要求1或5所述的方法，其中10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的结晶使用选自乙腈、丙酮或甲醇的溶剂来进行。
7.制备紫杉醇的方法，其包括根据权利要求1-6中任一项制备10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ并将其转化成N-脱苯甲酰基紫杉醇，然后进行苯甲酰化。
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