NO340618B1 - En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III - Google Patents

En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III Download PDF

Info

Publication number
NO340618B1
NO340618B1 NO20075195A NO20075195A NO340618B1 NO 340618 B1 NO340618 B1 NO 340618B1 NO 20075195 A NO20075195 A NO 20075195A NO 20075195 A NO20075195 A NO 20075195A NO 340618 B1 NO340618 B1 NO 340618B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
iii
deacetylbaccatin
debenzoyl
dichloromethane
bis
Prior art date
Application number
NO20075195A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075195L (no
Inventor
Bruno Gabetta
Andrea Gambini
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of NO20075195L publication Critical patent/NO20075195L/no
Publication of NO340618B1 publication Critical patent/NO340618B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetylbaccatin III uten 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III, hvor fremgangsmåten omfatter de trinn som går frem av krav 1.
Fjerningen av denne urenheten utføres ved å omdannelO-deacetylbaccatin III til det tilsvarende 7,10-bis-trikloracetat, etterfulgt av kromatogråfisk rensing og avblokkering av hydroksygruppene. 10-deacetylbaccatin III renset i henhold til denne fremgangsmåten kan passende anvendes for semisyntesen av antitumormedikamenter med taksanstamme, som unngår vanskelig rensing fra de tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogene.
Introduksjon
10-deacetylbaccatin III £11 er utgangsproduktet for semisyntesen av medikamenter med potent antitumoraktivitet, slik som docetaxel og paclitaxel. 10-deacetylbaccatin III isoleres med ekstrahering fra planter av Taxus-slekten. Ekstraksjonsproduktet inneholder også en variabel mengde av relaterte forbindelser (se tabell), som avhenger av opprinnelsen til plantematerialet. Generelt har urenhetene inneholdt i kommersielt tilgjengelig 10-deacetylbaccatin III en ytterligere hydroksygruppe på 14- eller 19-stillingen eller de har en motsatt konfigurasjon på 7- og 13-stillingen.
Andre urenheter er substituert på 13-stillingen med et fenylisoserinresidu, hvis aminfunksjon er koblet til et propion-, smør-, tiglic- eller benzoresidu. Videre inneholder 10-deacetylbaccatin III en ytterligere metabolitt £111 som, i stedet for en benzoylfunksjon på 2-stillingen bærer et pentenoylresidu, spesielt identifisert som et tiglicsyreresidu (B. Gabetta et al., J. Nat. Prod. 58, 1508, 1995). Vanligvis er denne urenheten, som ikke kan fjernes gjennom krystallisering grunnet dens tendens til å ko-krystaMisere med 10-deacetylbaccatin III, inneholdt i mengder på 0,3-1 % i kommersiell 10-deacetylbaccatin III. Videre tillater kostbare kromatografiske rensinger bare delvis og utilfredsstillende reduksjon av dets innhold.
Når et antitumorlegemiddel fremstilles fra 10-deacetylbaccatin III, gjennomgår denne urenheten den samme semisynteseprosessen somlO-deacetylbaccatin III, noe som fremkaller det tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoylderivatet, hvis fjerning er ekstremt vanskelig.
Av denne grunn tillater for eksempel den amerikanske farmakopé nærværet av relevante mengder (opp til 0,7 %) av 2-debenzoyl-2-pentenoylpaclitaxel i semisyntetisk paclitaxel.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III ( II), hvori pentenoylresiduet er et tiglicsyreresidu. Derfor tillater 10-deacetylbaccatin III fremstilt ifølge oppfinnelsen å oppnå antitumormedikamenter med taksanstamme uten de tilsvarende urenhetene med et pentenoylresidu i stedet for et benzoylresidu på 2-stillingen.
10-deacetylbaccatin III kan enkelt omdannes til 7,10-bis-trikloracetylderivatet ( III). Omdannelsen kan utføres ved behandling med trikloreddiksyreaktiverte derivater, ifølge kjente forestringsmetoder. Fortrinnsvis oppnås III ved reaksjon med trikloracetylklorid ved en temperatur på omkring 0 °C, fortrinnsvis på -5 til +5 °C, ved anvendelse av pyridin eller en pyridin-diklormetanblanding som løsemiddel. HPLC-analyse viser at ( III) inneholder, som urenheter, omkring 2 % av de
tilsvarende 10- og 7-monoacylerte produktene, samt som urenhet (II) 7,10-bis-trikloracetat, i mengde proporsjonal med den for (III i 10-deacetylbaccatin III anvendt som utgangsmaterialet.
Det har overraskende blitt funnet at bis-trikloracetylderivatet av den siste urenheten (II) har en tydelig forskjellig kromatigrafisk atferd fra den for bis-trikloracetyl 10-deacetylbaccatin III ( III).
Faktisk, når trikloracetyleringsproduktene underkastes kolonnekromatografi på små mengder silikagel, fortrinnsvis 10-20 vektdeler, mer foretrukket 15 vektdeler, og eluert med diklormetan eller en diklormetan-etylacetatblanding, elueres 7,10-bis-trikloracetyl
10-deacetylbaccatin III ( III), mens den tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen beholdes på den stasjonære fasen sammen med monoacylerte produkter. Disse urenhetene kan gjenvinnes ved anvendelse av et løsemiddel med høyere polaritet enn diklormetan, for eksempel aceton eller metanol.
Det resulterende 7,10-bis-trikloracetylbaccatin III ( III) kan anvendes som sådan for semisyntesen av antitumormedikamenter ved forestring av 13-stillingen med en passende aktivert sidekjede. Anvendelsen av derivativ III, oppnådd med en kromatogråfisk renhet høyere enn 99 %, er derfor en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen. Dens fordel består i nærværet av trikloracetylbeskyttende grupper på både 7- og 10-stillingen, ytterligere av fraværet av 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen. Dette unngår ytterligere og uønskede forestringer på 7-og/eller 10-stillingene med den utvalgte sidekjeden, og dannelsen av urenheter som på annen måte ikke enkelt kunne fjernes. Forestring av 13-stillingen med en passende sidekjede etterfulgt av fjerning av de beskyttende gruppene fra 7- og 10-stillingen og fra sidekjeden gjør det derfor mulig å oppnå docetaxel eller dens forløpere (med en passende beskyttet sidekjede) uten di(fenylisoserinyl)-analoger.
På den annen side kan 10-deacetylbaccatin III uten 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen og andre urenheter regenereres fra produkt ( III), (renset som beskrevet over) gjennom alkaliebehandling, fortrinnsvis ved reaksjon med ammoniumhydroksid i et passende løsemiddel, slik som metanol, eller en metanol-diklormetanblanding eller tetrahydrofuran. Ved krystallisering fra et passende løsemiddel, slik som acetonitril, aceton eller metanol, oppnås 10-deacetylbaccatin III med kromatog råfisk renhet høyere enn 99 % og uten forbindelse (III som urenhet.
Det resulterende 10-deacetylbaccatin III oppnådd kan derfor passende anvendes for fremstillingen av semisyntetisk paclitaxel uten 2-debenzoyl-2-pentenoyl-paclitaxel. Paclitaxel kan oppnås ved enhver fremgangsmåte som tillater å omdanne 10-deacetylbaccatin III til N-debenzoylpaclitaxel, etterfulgt av benzoylering. En passende fremgangsmåte for fremstillingen av N-debenzoylpaclitaxel er for eksempel beskrevet i US 20050049297.
Oppfinnelsen er illustrert mer detaljert i eksemplene rapportert under.
Eksempel 1 - 10- deacetvl- 7, 10- bistrikloracetvlbaccatin III ( III)
10-deacetylbaccatin III (15 g), inneholdende 0,4 % 2-debenzoyl-2-pentenoylanalog som urenhet behandles med 6,6 ml trikloracetylklorid i 60 ml pyridin ved 0-5 °C i en time under omrøring. Blandingen fortynnes med 100 ml metylenklorid og 100 ml 4 N saltsyre. Fasene separeres og den organiske vaskes med 100 ml 4 N saltsyre og deretter med 500 ml vann mettet med natriumklorid. De organiske fasene konsentreres til tørrhet og residuet tas opp med 100 ml toluen. Faststoffet (24,9 g) gjenvinnes med filtrering,
reoppløses i 125 ml metylenklorid og renses ved kolonnekromatografi på 375 g Kieselgel 60 Merck, som eluerer med metylenklorid. Fraksjonene som inneholder III samles opp og tilsettes med toluen; det resulterende presipitatet filtreres av og tørkes under vakuum ved 50 °C, som gir 17,8 g III med HPLC-renhet høyere enn 99 %. HPLC-MS-analyse viser ikke nærværet av ( II) bis-trikloracetat.
Eksempel 2 - 10- deacetvlbaccatin III uten 2- debenzovl- 2- pentenovlanaloQ
10-deacetyl-7,10-bis-trikloracetylbaccatin III (17,8 g), oppnådd som beskrevet i eksempel 1, løses under inert atmosfære i 36 ml tetrahydrofuran og behandles under omrøring i tretti minutter med 3,9 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Løsningen fortynnes med acetonitril og konsentreres deretter til begynnende krystallisering, deretter filtreres produktet og rekrystalliseres fra aceton for å gi 10 g 10-deacetylbaccatin III med HPLC-renhet høyere enn 99 % og uten 2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III.
Eksempel 3 - Paclitaxel uten 2- debenzovl- 2- pentenovlanaloQ
N-debenzoylpaclitaxel (700 g) fremstilles som beskrevet i eksempel V - VII i US 2005/0049297 Al, begynnende fra 10-DAB III renset i henhold til eksempel 2 over
(derfor uten 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen), løses deretter i 14 I acetonitril, tilsettes med 120 ml trietylamin og behandles med 107 ml benzoylklorid.
Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i en halv time og fortynnes med 21 I vann inneholdende 0,1 % eddiksyre.
Faststoffmaterialet filtreres, vaskes med 3 I av en 3:2 vann-acetonitrilblanding og tørkes under vakuum ved 50 °C. Omkring 700 g tørt faststoff materia le oppnås, fra hvilket, ved krystallisering fra 2:1 cykloheksan-aceton og tørking under vakuum, 600 g paclitaxel uten 2-debenzoyl-2-pentenoylpaclitaxel oppnås.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetylbaccatin HI med en renhet som er større enn 99% og som er fri for 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin HI og som omfatter de følgende trinn: a) behandling av rå 10-deacetylbaccatin HI med et trikloreddiksyreaktivert derivat; b) silikagelkromatografi og eluering av 7,10-bis-trikloracetyl-10-deacetylbaccatin HI med diklormetan eller en diklormetan-etylacetatblanding; c) underkaste 10-deacetyl-7,10-bis-trikloracetylbaccatin HI alkalisk behandling fulgta v kry stalli sering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn a) utføres ved reaksjon med trikloracetylklorid ved en temperatur på -5 til +5 °C i pyridin eller i en pyridin-diklormetanblanding.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori kromatografi av trikloracetyleringsproduktet utføres ved anvendelse av fra 10 til 20 vektdeler silikagel når det gjelder vekten av rå 7,10-bis-trikloracetyl-10-deacetylbaccatin HI oppnådd ifølge krav 1 eller 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn b) etterfølges av gjenvinning av den tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoyl-urenhet og monoacyleringsproduktene ved å anvende et oppløsningsmiddel med høyere polaritet enn diklormetan valgt fra aceton eller metanol.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den alkaliske behandlingen utføres ved reaksjon med ammoniumhydroksid i et passende løsemiddel valgt fra metanol, en metanol-diklormetanblanding eller tetrahydrofuran.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 5, hvori kry stalli seringen av 10-deacetylbaccatin in utføres med et løsemiddel valgt fra acetonitril, aceton eller metanol.
7. Fremgangsmåte for fremstillingen av paclitaxel som omfatter fremstilling av 10-deacetylbaccatin HI ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 og dets omdannelse til N-debenzoylpaclitaxel, etterfulgt av benzoylering.
NO20075195A 2005-04-12 2007-10-11 En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III NO340618B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20050614 ITMI20050614A1 (it) 2005-04-12 2005-04-12 Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
PCT/EP2006/003162 WO2006108561A1 (en) 2005-04-12 2006-04-07 A process for the purification of 10-deacetylbaccatine iii from 10-de acet yl-2- debenzoyl-2-pentenoylbaccatine iii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075195L NO20075195L (no) 2007-10-11
NO340618B1 true NO340618B1 (no) 2017-05-15

Family

ID=36572461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075195A NO340618B1 (no) 2005-04-12 2007-10-11 En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9133152B2 (no)
EP (1) EP1885707B1 (no)
JP (1) JP5068743B2 (no)
KR (1) KR101329902B1 (no)
CN (1) CN101163688B (no)
AT (1) ATE499354T1 (no)
AU (1) AU2006233609B2 (no)
CA (1) CA2604193C (no)
DE (1) DE602006020268D1 (no)
DK (1) DK1885707T3 (no)
ES (1) ES2358872T3 (no)
HK (1) HK1119166A1 (no)
IL (1) IL186593A (no)
IT (1) ITMI20050614A1 (no)
NO (1) NO340618B1 (no)
PL (1) PL1885707T3 (no)
RU (1) RU2409571C2 (no)
SI (1) SI1885707T1 (no)
WO (1) WO2006108561A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102970990A (zh) 2010-05-03 2013-03-13 帝国制药美国公司 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法
CN103254187B (zh) * 2012-02-15 2016-05-25 浙江大学宁波理工学院 一种紫杉烷衍生物的制备方法
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
CN111533714B (zh) * 2020-05-22 2023-04-11 无锡紫杉药业有限公司 一种巴卡亭iii衍生物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000052003A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Indena S.P.A. A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii
WO2002012215A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Indena S.P.A. Process for the preparation of baccatin iii derivatives
WO2002044161A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Indena S.P.A. A process for the preparation of taxan derivatives
US20040049060A1 (en) * 2000-12-06 2004-03-11 Arturo Battaglia Process for the preparation of paclitaxel
WO2006037653A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1254517B (it) * 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico
ITMI20020782A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000052003A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Indena S.P.A. A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii
WO2002012215A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Indena S.P.A. Process for the preparation of baccatin iii derivatives
WO2002044161A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Indena S.P.A. A process for the preparation of taxan derivatives
US20040049060A1 (en) * 2000-12-06 2004-03-11 Arturo Battaglia Process for the preparation of paclitaxel
WO2006037653A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
NO20071835L (no) * 2004-10-08 2007-05-07 Indena Spa Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008535879A (ja) 2008-09-04
CN101163688A (zh) 2008-04-16
AU2006233609B2 (en) 2011-07-07
SI1885707T1 (sl) 2011-05-31
IL186593A0 (en) 2008-01-20
CN101163688B (zh) 2010-12-15
AU2006233609A1 (en) 2006-10-19
IL186593A (en) 2013-09-30
ITMI20050614A1 (it) 2006-10-13
RU2409571C2 (ru) 2011-01-20
JP5068743B2 (ja) 2012-11-07
DK1885707T3 (da) 2011-05-16
KR20080002810A (ko) 2008-01-04
WO2006108561A1 (en) 2006-10-19
CA2604193A1 (en) 2006-10-19
US20090298926A1 (en) 2009-12-03
NO20075195L (no) 2007-10-11
US9133152B2 (en) 2015-09-15
ATE499354T1 (de) 2011-03-15
DE602006020268D1 (de) 2011-04-07
PL1885707T3 (pl) 2011-07-29
KR101329902B1 (ko) 2013-11-14
CA2604193C (en) 2013-09-17
EP1885707B1 (en) 2011-02-23
RU2007137695A (ru) 2009-04-20
EP1885707A1 (en) 2008-02-13
HK1119166A1 (en) 2009-02-27
ES2358872T3 (es) 2011-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5969165A (en) Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
JP5593342B2 (ja) ドセタキセルの製造方法
NO178965B (no) Taxan-derivater, fremstilling derav, samt deres anvendelse som krefthindrende middel
NO340618B1 (no) En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III
CN111533714A (zh) 一种巴卡亭iii衍生物及其制备方法
KR20070108181A (ko) 파클리탁셀 제조 방법
WO1998007712A1 (en) Preparation scale isolation and purification of taxanes
NO334210B1 (no) Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat
AU2005261970B2 (en) Methods for obtaining paclitaxel from Taxus plants
EP1778660B1 (en) Process for the separation of paclitaxel and cephalomannin
CA2258066C (en) Isolation and purification of paclitaxel, and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
PT839141E (pt) Processo de extraccao e isolamento da 10-desacetilbaccatina iii
UA68355C2 (en) Method for isolating and purifying taxan analogues, in particular paclitaxel (variants)
EP1712552A1 (en) Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel