NO340618B1 - En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III - Google Patents
En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III Download PDFInfo
- Publication number
- NO340618B1 NO340618B1 NO20075195A NO20075195A NO340618B1 NO 340618 B1 NO340618 B1 NO 340618B1 NO 20075195 A NO20075195 A NO 20075195A NO 20075195 A NO20075195 A NO 20075195A NO 340618 B1 NO340618 B1 NO 340618B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- iii
- deacetylbaccatin
- debenzoyl
- dichloromethane
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 title claims description 52
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 6
- DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 3'-N-debenzoyltaxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 pentenoyl residue Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid group Chemical group C(\C(\C)=C\C)(=O)O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical group OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- MSQDVGOEBXMPRF-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCCCC1 MSQDVGOEBXMPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetylbaccatin III uten 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III, hvor fremgangsmåten omfatter de trinn som går frem av krav 1.
Fjerningen av denne urenheten utføres ved å omdannelO-deacetylbaccatin III til det tilsvarende 7,10-bis-trikloracetat, etterfulgt av kromatogråfisk rensing og avblokkering av hydroksygruppene. 10-deacetylbaccatin III renset i henhold til denne fremgangsmåten kan passende anvendes for semisyntesen av antitumormedikamenter med taksanstamme, som unngår vanskelig rensing fra de tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogene.
Introduksjon
10-deacetylbaccatin III £11 er utgangsproduktet for semisyntesen av medikamenter med potent antitumoraktivitet, slik som docetaxel og paclitaxel. 10-deacetylbaccatin III isoleres med ekstrahering fra planter av Taxus-slekten. Ekstraksjonsproduktet inneholder også en variabel mengde av relaterte forbindelser (se tabell), som avhenger av opprinnelsen til plantematerialet. Generelt har urenhetene inneholdt i kommersielt tilgjengelig 10-deacetylbaccatin III en ytterligere hydroksygruppe på 14- eller 19-stillingen eller de har en motsatt konfigurasjon på 7- og 13-stillingen.
Andre urenheter er substituert på 13-stillingen med et fenylisoserinresidu, hvis aminfunksjon er koblet til et propion-, smør-, tiglic- eller benzoresidu. Videre inneholder 10-deacetylbaccatin III en ytterligere metabolitt £111 som, i stedet for en benzoylfunksjon på 2-stillingen bærer et pentenoylresidu, spesielt identifisert som et tiglicsyreresidu (B. Gabetta et al., J. Nat. Prod. 58, 1508, 1995). Vanligvis er denne urenheten, som ikke kan fjernes gjennom krystallisering grunnet dens tendens til å ko-krystaMisere med 10-deacetylbaccatin III, inneholdt i mengder på 0,3-1 % i kommersiell 10-deacetylbaccatin III. Videre tillater kostbare kromatografiske rensinger bare delvis og utilfredsstillende reduksjon av dets innhold.
Når et antitumorlegemiddel fremstilles fra 10-deacetylbaccatin III, gjennomgår denne urenheten den samme semisynteseprosessen somlO-deacetylbaccatin III, noe som fremkaller det tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoylderivatet, hvis fjerning er ekstremt vanskelig.
Av denne grunn tillater for eksempel den amerikanske farmakopé nærværet av relevante mengder (opp til 0,7 %) av 2-debenzoyl-2-pentenoylpaclitaxel i semisyntetisk paclitaxel.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III ( II), hvori pentenoylresiduet er et tiglicsyreresidu. Derfor tillater 10-deacetylbaccatin III fremstilt ifølge oppfinnelsen å oppnå antitumormedikamenter med taksanstamme uten de tilsvarende urenhetene med et pentenoylresidu i stedet for et benzoylresidu på 2-stillingen.
10-deacetylbaccatin III kan enkelt omdannes til 7,10-bis-trikloracetylderivatet ( III). Omdannelsen kan utføres ved behandling med trikloreddiksyreaktiverte derivater, ifølge kjente forestringsmetoder. Fortrinnsvis oppnås III ved reaksjon med trikloracetylklorid ved en temperatur på omkring 0 °C, fortrinnsvis på -5 til +5 °C, ved anvendelse av pyridin eller en pyridin-diklormetanblanding som løsemiddel. HPLC-analyse viser at ( III) inneholder, som urenheter, omkring 2 % av de
tilsvarende 10- og 7-monoacylerte produktene, samt som urenhet (II) 7,10-bis-trikloracetat, i mengde proporsjonal med den for (III i 10-deacetylbaccatin III anvendt som utgangsmaterialet.
Det har overraskende blitt funnet at bis-trikloracetylderivatet av den siste urenheten (II) har en tydelig forskjellig kromatigrafisk atferd fra den for bis-trikloracetyl 10-deacetylbaccatin III ( III).
Faktisk, når trikloracetyleringsproduktene underkastes kolonnekromatografi på små mengder silikagel, fortrinnsvis 10-20 vektdeler, mer foretrukket 15 vektdeler, og eluert med diklormetan eller en diklormetan-etylacetatblanding, elueres 7,10-bis-trikloracetyl
10-deacetylbaccatin III ( III), mens den tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen beholdes på den stasjonære fasen sammen med monoacylerte produkter. Disse urenhetene kan gjenvinnes ved anvendelse av et løsemiddel med høyere polaritet enn diklormetan, for eksempel aceton eller metanol.
Det resulterende 7,10-bis-trikloracetylbaccatin III ( III) kan anvendes som sådan for semisyntesen av antitumormedikamenter ved forestring av 13-stillingen med en passende aktivert sidekjede. Anvendelsen av derivativ III, oppnådd med en kromatogråfisk renhet høyere enn 99 %, er derfor en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen. Dens fordel består i nærværet av trikloracetylbeskyttende grupper på både 7- og 10-stillingen, ytterligere av fraværet av 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen. Dette unngår ytterligere og uønskede forestringer på 7-og/eller 10-stillingene med den utvalgte sidekjeden, og dannelsen av urenheter som på annen måte ikke enkelt kunne fjernes. Forestring av 13-stillingen med en passende sidekjede etterfulgt av fjerning av de beskyttende gruppene fra 7- og 10-stillingen og fra sidekjeden gjør det derfor mulig å oppnå docetaxel eller dens forløpere (med en passende beskyttet sidekjede) uten di(fenylisoserinyl)-analoger.
På den annen side kan 10-deacetylbaccatin III uten 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen og andre urenheter regenereres fra produkt ( III), (renset som beskrevet over) gjennom alkaliebehandling, fortrinnsvis ved reaksjon med ammoniumhydroksid i et passende løsemiddel, slik som metanol, eller en metanol-diklormetanblanding eller tetrahydrofuran. Ved krystallisering fra et passende løsemiddel, slik som acetonitril, aceton eller metanol, oppnås 10-deacetylbaccatin III med kromatog råfisk renhet høyere enn 99 % og uten forbindelse (III som urenhet.
Det resulterende 10-deacetylbaccatin III oppnådd kan derfor passende anvendes for fremstillingen av semisyntetisk paclitaxel uten 2-debenzoyl-2-pentenoyl-paclitaxel. Paclitaxel kan oppnås ved enhver fremgangsmåte som tillater å omdanne 10-deacetylbaccatin III til N-debenzoylpaclitaxel, etterfulgt av benzoylering. En passende fremgangsmåte for fremstillingen av N-debenzoylpaclitaxel er for eksempel beskrevet i US 20050049297.
Oppfinnelsen er illustrert mer detaljert i eksemplene rapportert under.
Eksempel 1 - 10- deacetvl- 7, 10- bistrikloracetvlbaccatin III ( III)
10-deacetylbaccatin III (15 g), inneholdende 0,4 % 2-debenzoyl-2-pentenoylanalog som urenhet behandles med 6,6 ml trikloracetylklorid i 60 ml pyridin ved 0-5 °C i en time under omrøring. Blandingen fortynnes med 100 ml metylenklorid og 100 ml 4 N saltsyre. Fasene separeres og den organiske vaskes med 100 ml 4 N saltsyre og deretter med 500 ml vann mettet med natriumklorid. De organiske fasene konsentreres til tørrhet og residuet tas opp med 100 ml toluen. Faststoffet (24,9 g) gjenvinnes med filtrering,
reoppløses i 125 ml metylenklorid og renses ved kolonnekromatografi på 375 g Kieselgel 60 Merck, som eluerer med metylenklorid. Fraksjonene som inneholder III samles opp og tilsettes med toluen; det resulterende presipitatet filtreres av og tørkes under vakuum ved 50 °C, som gir 17,8 g III med HPLC-renhet høyere enn 99 %. HPLC-MS-analyse viser ikke nærværet av ( II) bis-trikloracetat.
Eksempel 2 - 10- deacetvlbaccatin III uten 2- debenzovl- 2- pentenovlanaloQ
10-deacetyl-7,10-bis-trikloracetylbaccatin III (17,8 g), oppnådd som beskrevet i eksempel 1, løses under inert atmosfære i 36 ml tetrahydrofuran og behandles under omrøring i tretti minutter med 3,9 ml konsentrert ammoniumhydroksid. Løsningen fortynnes med acetonitril og konsentreres deretter til begynnende krystallisering, deretter filtreres produktet og rekrystalliseres fra aceton for å gi 10 g 10-deacetylbaccatin III med HPLC-renhet høyere enn 99 % og uten 2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III.
Eksempel 3 - Paclitaxel uten 2- debenzovl- 2- pentenovlanaloQ
N-debenzoylpaclitaxel (700 g) fremstilles som beskrevet i eksempel V - VII i US 2005/0049297 Al, begynnende fra 10-DAB III renset i henhold til eksempel 2 over
(derfor uten 2-debenzoyl-2-pentenoylanalogen), løses deretter i 14 I acetonitril, tilsettes med 120 ml trietylamin og behandles med 107 ml benzoylklorid.
Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i en halv time og fortynnes med 21 I vann inneholdende 0,1 % eddiksyre.
Faststoffmaterialet filtreres, vaskes med 3 I av en 3:2 vann-acetonitrilblanding og tørkes under vakuum ved 50 °C. Omkring 700 g tørt faststoff materia le oppnås, fra hvilket, ved krystallisering fra 2:1 cykloheksan-aceton og tørking under vakuum, 600 g paclitaxel uten 2-debenzoyl-2-pentenoylpaclitaxel oppnås.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetylbaccatin HI med en renhet som er større enn 99% og som er fri for 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin HI og som omfatter de følgende trinn: a) behandling av rå 10-deacetylbaccatin HI med et trikloreddiksyreaktivert derivat; b) silikagelkromatografi og eluering av 7,10-bis-trikloracetyl-10-deacetylbaccatin HI med diklormetan eller en diklormetan-etylacetatblanding; c) underkaste 10-deacetyl-7,10-bis-trikloracetylbaccatin HI alkalisk behandling fulgta v kry stalli sering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn a) utføres ved reaksjon med trikloracetylklorid ved en temperatur på -5 til +5 °C i pyridin eller i en pyridin-diklormetanblanding.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori kromatografi av trikloracetyleringsproduktet utføres ved anvendelse av fra 10 til 20 vektdeler silikagel når det gjelder vekten av rå 7,10-bis-trikloracetyl-10-deacetylbaccatin HI oppnådd ifølge krav 1 eller 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn b) etterfølges av gjenvinning av den tilsvarende 2-debenzoyl-2-pentenoyl-urenhet og monoacyleringsproduktene ved å anvende et oppløsningsmiddel med høyere polaritet enn diklormetan valgt fra aceton eller metanol.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den alkaliske behandlingen utføres ved reaksjon med ammoniumhydroksid i et passende løsemiddel valgt fra metanol, en metanol-diklormetanblanding eller tetrahydrofuran.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 5, hvori kry stalli seringen av 10-deacetylbaccatin in utføres med et løsemiddel valgt fra acetonitril, aceton eller metanol.
7. Fremgangsmåte for fremstillingen av paclitaxel som omfatter fremstilling av 10-deacetylbaccatin HI ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 og dets omdannelse til N-debenzoylpaclitaxel, etterfulgt av benzoylering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20050614 ITMI20050614A1 (it) | 2005-04-12 | 2005-04-12 | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| PCT/EP2006/003162 WO2006108561A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-04-07 | A process for the purification of 10-deacetylbaccatine iii from 10-de acet yl-2- debenzoyl-2-pentenoylbaccatine iii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20075195L NO20075195L (no) | 2007-10-11 |
| NO340618B1 true NO340618B1 (no) | 2017-05-15 |
Family
ID=36572461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20075195A NO340618B1 (no) | 2005-04-12 | 2007-10-11 | En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9133152B2 (no) |
| EP (1) | EP1885707B1 (no) |
| JP (1) | JP5068743B2 (no) |
| KR (1) | KR101329902B1 (no) |
| CN (1) | CN101163688B (no) |
| AT (1) | ATE499354T1 (no) |
| AU (1) | AU2006233609B2 (no) |
| CA (1) | CA2604193C (no) |
| DE (1) | DE602006020268D1 (no) |
| DK (1) | DK1885707T3 (no) |
| ES (1) | ES2358872T3 (no) |
| HK (1) | HK1119166A1 (no) |
| IL (1) | IL186593A (no) |
| IT (1) | ITMI20050614A1 (no) |
| NO (1) | NO340618B1 (no) |
| PL (1) | PL1885707T3 (no) |
| RU (1) | RU2409571C2 (no) |
| SI (1) | SI1885707T1 (no) |
| WO (1) | WO2006108561A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102970990A (zh) | 2010-05-03 | 2013-03-13 | 帝国制药美国公司 | 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法 |
| CN103254187B (zh) * | 2012-02-15 | 2016-05-25 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种紫杉烷衍生物的制备方法 |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| CN111533714B (zh) * | 2020-05-22 | 2023-04-11 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种巴卡亭iii衍生物及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000052003A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Indena S.P.A. | A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii |
| WO2002012215A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-14 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |
| WO2002044161A2 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Indena S.P.A. | A process for the preparation of taxan derivatives |
| US20040049060A1 (en) * | 2000-12-06 | 2004-03-11 | Arturo Battaglia | Process for the preparation of paclitaxel |
| WO2006037653A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| ITMI20020782A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Indena Spa | Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel |
-
2005
- 2005-04-12 IT ITMI20050614 patent/ITMI20050614A1/it unknown
-
2006
- 2006-04-07 AT AT06724105T patent/ATE499354T1/de active
- 2006-04-07 WO PCT/EP2006/003162 patent/WO2006108561A1/en active Application Filing
- 2006-04-07 CN CN2006800118488A patent/CN101163688B/zh active Active
- 2006-04-07 US US11/918,283 patent/US9133152B2/en active Active
- 2006-04-07 DE DE200660020268 patent/DE602006020268D1/de active Active
- 2006-04-07 AU AU2006233609A patent/AU2006233609B2/en active Active
- 2006-04-07 DK DK06724105T patent/DK1885707T3/da active
- 2006-04-07 RU RU2007137695A patent/RU2409571C2/ru active
- 2006-04-07 SI SI200630979T patent/SI1885707T1/sl unknown
- 2006-04-07 JP JP2008505781A patent/JP5068743B2/ja active Active
- 2006-04-07 ES ES06724105T patent/ES2358872T3/es active Active
- 2006-04-07 PL PL06724105T patent/PL1885707T3/pl unknown
- 2006-04-07 KR KR1020077022757A patent/KR101329902B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-07 CA CA 2604193 patent/CA2604193C/en active Active
- 2006-04-07 EP EP20060724105 patent/EP1885707B1/en active Active
-
2007
- 2007-10-11 IL IL18659307A patent/IL186593A/en active IP Right Grant
- 2007-10-11 NO NO20075195A patent/NO340618B1/no unknown
-
2008
- 2008-09-30 HK HK08110970A patent/HK1119166A1/xx unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000052003A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Indena S.P.A. | A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii |
| WO2002012215A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-14 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |
| WO2002044161A2 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Indena S.P.A. | A process for the preparation of taxan derivatives |
| US20040049060A1 (en) * | 2000-12-06 | 2004-03-11 | Arturo Battaglia | Process for the preparation of paclitaxel |
| WO2006037653A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| NO20071835L (no) * | 2004-10-08 | 2007-05-07 | Indena Spa | Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008535879A (ja) | 2008-09-04 |
| CN101163688A (zh) | 2008-04-16 |
| AU2006233609B2 (en) | 2011-07-07 |
| SI1885707T1 (sl) | 2011-05-31 |
| IL186593A0 (en) | 2008-01-20 |
| CN101163688B (zh) | 2010-12-15 |
| AU2006233609A1 (en) | 2006-10-19 |
| IL186593A (en) | 2013-09-30 |
| ITMI20050614A1 (it) | 2006-10-13 |
| RU2409571C2 (ru) | 2011-01-20 |
| JP5068743B2 (ja) | 2012-11-07 |
| DK1885707T3 (da) | 2011-05-16 |
| KR20080002810A (ko) | 2008-01-04 |
| WO2006108561A1 (en) | 2006-10-19 |
| CA2604193A1 (en) | 2006-10-19 |
| US20090298926A1 (en) | 2009-12-03 |
| NO20075195L (no) | 2007-10-11 |
| US9133152B2 (en) | 2015-09-15 |
| ATE499354T1 (de) | 2011-03-15 |
| DE602006020268D1 (de) | 2011-04-07 |
| PL1885707T3 (pl) | 2011-07-29 |
| KR101329902B1 (ko) | 2013-11-14 |
| CA2604193C (en) | 2013-09-17 |
| EP1885707B1 (en) | 2011-02-23 |
| RU2007137695A (ru) | 2009-04-20 |
| EP1885707A1 (en) | 2008-02-13 |
| HK1119166A1 (en) | 2009-02-27 |
| ES2358872T3 (es) | 2011-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5969165A (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| NO178965B (no) | Taxan-derivater, fremstilling derav, samt deres anvendelse som krefthindrende middel | |
| NO340618B1 (no) | En fremgangsmåte for rensingen av 10-deacetylbaccatin III fra 10-deacetyl-2-debenzoyl-2-pentenoylbaccatin III | |
| CN111533714A (zh) | 一种巴卡亭iii衍生物及其制备方法 | |
| KR20070108181A (ko) | 파클리탁셀 제조 방법 | |
| WO1998007712A1 (en) | Preparation scale isolation and purification of taxanes | |
| NO334210B1 (no) | Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat | |
| AU2005261970B2 (en) | Methods for obtaining paclitaxel from Taxus plants | |
| EP1778660B1 (en) | Process for the separation of paclitaxel and cephalomannin | |
| CA2258066C (en) | Isolation and purification of paclitaxel, and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| PT839141E (pt) | Processo de extraccao e isolamento da 10-desacetilbaccatina iii | |
| UA68355C2 (en) | Method for isolating and purifying taxan analogues, in particular paclitaxel (variants) | |
| EP1712552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |