CN101153045A - 新型头孢菌素化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型头孢菌素化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。研究发现新的头孢菌素化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，具有广谱、高效的抗菌作用，可保护体内感染的实验动物，具有良好的临床使用价值，可广泛用于临床。其中R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。
Description
1、技术领域
本发明涉及新型头孢菌素化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
头孢菌素自20世纪40年代问世以来，发展很快，是一族广谱半合成抗菌素，有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效好、毒性小，过敏反应较青霉素少的优点。头孢菌素类抗生素对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、淋病双球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等有高度的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定、对产β-内酰胺酶的耐氨苄西林的菌株(金葡萄、流感嗜血杆菌等)仍有较强的杀灭作用。
头孢克洛(cefaclor，CCL，头孢氯氨苄，商品名：希刻劳、新达罗、欣可诺、史达功、可福乐、达富康)是属第二代口服头孢抗生素。1976年由美国开发研制，1979年获FDA批准，1982年在美国上市，1985年即替代头孢氨苄成为当年世界首位畅销抗生索。1994年2月国内将头孢克洛以商品名“新达罗”推向中国市场。由于头孢克洛具有抗菌谱广，高效、口服吸收良好、组织分布广、不良反应轻微等突出优点，成为当前临床上治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染性疾病较理想、较可靠的一线抗生素药物。其化学结构如下所示：
头孢唑肟(Ceftizoxime)日本藤泽药品工业株式会社中央研究所开发的半合成的第3代头孢菌素，具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酶等特点，对一些G+菌有中度的抗菌作用，对G-菌的作用强，适用于敏感致病菌引起的呼吸道、消化道、泌尿道等部位感染的治疗。除产生过敏、腹泻、恶心、呕吐、药物热等头孢菌素所共有的不良反应外，其它不良反应较少见。
其结构式如下所示：
但是，近年来，耐头孢类抗生素的革兰阴性菌、超广谱β-内酰胺酶产生菌呈上升趋势。细菌基因的突变是导致细菌产生耐药性的根本原因。在抗生素的选择压力下，突变率可成百倍增加，并极易发展为多重耐药，给临床治疗造成严重困难，因此新的抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性小的药物的研发已成为医药科研领域关注的焦点。
3、发明内容
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：
其中，R1选自下列基团：
Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4各自为独立的代表N或CH，
且上述的杂环可以进一步为下述的1～2个取代基取代，其中所述的取代基选自卤素原子、氨基、羧基、硝基、巯基、C1-4烷基或C2-4烯基；
R2代表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R3代表氢原子或羧基保护基；
R4代表卤素原子。
优选的化合物为：
其中，R1选自下列基团：
Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4各自为独立的代表N或CH，
且上述的杂环可以进一步为下述的1～2个取代基取代，其中所述的取代基选自氟原子、氯原子、氨基、甲基或乙基；
R2代表氢原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、羧基、乙酸基或异丁酸基；
R3代表氢原子或羧基保护基，其中所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
R4代表氟原子、氯原子或溴原子。
进一步优选的化合物为：
其中，R1选自下列基团：
且上述的杂环可以进一步为下述的1～2个取代基取代，其中所述的取代基选自氯原子、氨基或甲基；
R2代表氢原子、甲基或异丁酸基；
R3代表氢原子或羧基保护基，其中所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
R4代表氯原子。
本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明所述的“C2-4烯基”包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。
本发明所述的“C2-4炔基”包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基等。
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：
甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼等。
进一步优选的个别化合物选自：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸。以下简称化合物A：
结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸。以下简称化合物B：
结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸。以下简称化合物C：
结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸。以下简称化合物D：
结构式：
本发明人对以上最优化合物的衍生物进行了研究，发现其钠盐均具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。以下简称化合物A’：
结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。以下简称化合物B’：
结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。以下简称化合物C’：
结构式：
化学名称：(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。以下简称化合物D’：
结构式：
本发明还提供了制备上述优选化合物及其钠盐的制备方法：
方法一：
实验步骤：
1、本发明化合物的制备
在干燥的反应瓶中，依次加入原料1、原料2和二氯甲烷，搅拌下，于0～5℃下，用三乙胺调节pH，迅速升温至25℃，反应，用水萃取反应溶液，稀盐酸调节水相pH，析出白色固体，过滤，真空干燥，即得本发明化合物。
2、本发明化合物钠盐的制备
在反应瓶中，加入NaHCO3和水，在冰浴下搅拌溶解，然后加入本发明化合物，搅拌过滤，旋蒸，即得本发明化合物钠盐。
方法二：
反应步骤：
1、中间体1的制备
在干燥的反应瓶中，加入原料1、甲苯、无水N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌下，滴加草酰氯，于20～30℃反应。反应毕，迅速降温至0℃，加入水，搅拌，分离出甲苯层，用无水Na2SO4进行干燥，减压回收溶剂得到黄色油状物，溶于20ml丙酮中，即得中间体1。
2、本发明化合物的制备
在干燥反应瓶中，依次加入原料2、水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH，搅拌溶解后，于0～5℃下，滴加中间体1的溶液，滴毕，保温搅拌反应毕，用稀盐酸调节pH，有白色固体析出，过滤，真空干燥，即得本发明化合物。
3、本发明化合物钠盐的制备
在反应瓶中，加入NaHCO3和水，在冰浴下搅拌溶解，然后加入本发明化合物，搅拌，过滤，旋蒸，即得本发明化合物钠盐。
以上反应方程式中的R1、R2、R4代表的基团如前文所述，本发明化合物头孢母核上的羧基可以被羧基保护基保护，或者可以成易水解的酯，即通式(I)所述的化合物。
本发明所述的易水解的酯可以理解为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯基形式存在。这类酯的实例常规形式的包括：包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。
本发明所述的可药用的盐为常规的盐，包括由无机酸衍生的盐，如与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐；由有机酸衍生的盐，如与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸或甲苯磺酸等形成的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I)也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如与锂离子(Li+)、钠离子(Na+)、钾离子(K+)等形成的盐；和由碱土金属衍生的盐，例如与钙离子(Ca2+)、镁离子(Mg2+)等形成的盐，由其它金属阳离子衍生的盐，如与铁离子(Fe2+或Fe3+)、铝离子(Al3+)或锌离子(Zn2+)离子等形成的盐也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的盐，如与葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、四甲基铵，四乙基铵、苯甲基三甲基铵或苯基三乙基铵等形成的盐；由胺衍生的盐，如与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N’-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；由氨基酸盐，如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸等形成的盐。
本发明所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明所述的异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，如在6-位上，在7-位上。
本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有式(I)所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其水合物以及其盐或酯的水合物0.01g～10g(按式(I)所示化合物计)作为必需的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，例如对优选化合物A～D及其衍生物而言，可以为0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，优选0.25g、0.5g、1g、2g。本领域普通技术人员可以理解的是：此药物剂量还依赖于哺乳动物的年龄，状况以及欲预防或/和治疗疾病的种类。上述药物组合物可以以肠胃外给药、口服等方式施用于需要治疗的患者，优选注射剂或口服制剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了新型头孢菌素化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的头孢菌素化合物对革兰阳性菌和阴性菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，对败血症、脑膜炎也有效。
本发明的头孢菌素化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了新的头孢菌素化合物，其广谱、具有高效的抗菌作用及对感染的实验动物有很好的保护作用，且其抗菌活性更强、耐药性更低；
(2)本发明进一步对上述优选化合物及其衍生物进行研究，发现其钠盐具有更好的易于制成注射剂的特性；
(3)本发明对化合物对β-内酰胺酶稳定性好；
(4)本发明化合物具有毒性低、稳定性好等优点；
(5)本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢菌素化合物的有益效果，这些实验例包括本发明的新的头孢菌素化合物药效学实验、毒理学实验。本发明的新的头孢菌素化合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的新型头孢菌素化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性
供试菌种：
金黄色葡萄球菌12株、表皮葡萄球菌15株、肺炎链球菌10株、肺炎克雷伯菌13株、粘质沙雷菌8株、大肠杆菌15株、阴沟肠杆菌5株、铜绿假单胞菌10株、淋球菌7株，均为临床分离菌株。
实验方法：琼脂稀释法。
供试药品：
头孢克洛：市购；
头孢呋辛：市购；
本发明化合物A’、B’、C’、D’按照上述方法自制。
实验结果及结论：结果见表1。
从表1可以看出，本发明化合物A’、B’、C’、D’对所有供试菌种均有很好的抑菌作用，抗菌活性显著强于头孢克洛和头孢唑肟。
上述实验结果表明，本发明的新的头孢菌素化合物具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。
表1本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性
| 菌株 | 抗菌活性MIC(μg/ml) | |||||
| 化合物A’ | 化合物B’ | 化合物C’ | 化合物D’ | 头孢克洛 | 头孢唑肟 | |
| 金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌大肠杆菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌淋球菌 | 0.80.40.20.16.30.051.66.30.4 | 1.61.60.20.13.10.13.13.10.4 | 0.80.80.40.051.60.051.63.10.4 | 0.81.60.40.11.60.0251.66.30.2 | 12.56.31.612.5＞10012.5＞100＞1000.8 | 6.36.30.40.2250.16.3＞1003.1 |
实验例2：本发明化合物的耐药性研究
实验菌株：实验用菌株主要来源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。共分离出105株大肠埃希菌，100株肺炎克雷伯氏菌两种革兰氏阴性杆菌，其余分离的菌株未作统计。
供试品：
头孢克洛：市购；
头孢唑肟：市购；
本发明化合物A’、B’、C’、D’，自制。
方法：采用纸片扩散法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2006年制定的规则进行操作及判读。
表2本发明化合物的耐药情况
注：S：敏感；R：耐药。
实验结果及结论：结果见表2。
与头孢克洛、头孢唑肟相比，本发明化合物A’、B’、C’、D’对临床分离的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌耐药性显著降低，表明本发明化合物对这两种菌株有良好的抗菌活性。表明，本发明化合物在抗革兰氏阴性菌耐药性方面有意想不到的优点。
实验例3 本发明化合物的体内抗菌实验-对细菌感染的小鼠的保护作用
供试品：
对照组1：头孢克洛，市购；
对照组2：头孢唑肟，市购；
供试组：化合物A、B、C、D，自制。
受试动物：昆明种小白鼠360只，体重19～21g，雌雄兼用，随机分为对照组低、中、高剂量组，化合物A、B、C、D低、中、高剂量组，共36组，每组10只。
菌株：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌均为临床分离菌株。
菌液稀释方法：将金黄色葡萄球菌、大肠杆菌接种于斜面培养基上，(37±1)℃培养20小时后，加2.5ml生理盐水洗脱菌苔，菌液转移至另一无菌试管中，制成实验原菌液。
将上述培养的菌悬液用5％胃膜素稀释成使90％～100％小鼠死亡的菌浓度，即最小致死浓度(MLC)作为感染菌液。实验确定金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的MLC均为10-1稀释度，金黄色葡萄球菌为3.4×109个/ml，大肠杆菌为1.7×109个/ml。
药液稀释方法：按剂量间距比1∶0.5分别设3组不同剂量，使用时用生理盐水配成所需浓度。
感染保护实验方法：取小鼠300只，雌雄各半，随机均分成30组。每只鼠腹腔注射上述的菌液0.5ml，分别造成金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染模型。感染接种后，即刻以不同剂量的化合物A、B、C、D或对照组1、对照组2灌胃给药。观察记录各组感染后7天小鼠存活数，判断药品保护作用。结果见下表。
实验结果与结论：
金黄色葡萄球菌感染小鼠各治疗组中，化合物A、B、C、D低、中、高剂量组对感染小鼠的给药剂量低于对照组1、对照组2的低、中、高剂量组，保护作用强于对照组1、对照组2的低、中、高剂量组；大肠杆菌感染小鼠各治疗组的结果中，化合物A、B、C、D低、中、高剂量组对感染小鼠的给药剂量低于对照组1、对照组2的低、中、高剂量组，保护作用强于对照组1、对照组2的低、中、高剂量组；表明，化合物A、B、C、D对细菌感染小鼠有更强的体内保护作用。
表3-1化合物对2种实验菌感染小鼠的体内保护作用
| 菌种 | 组别 | 剂量(mg/kg) | 每组动物数(只) | 存活数(只) | 存活率(％) |
| 金黄色葡萄球菌 | 对照组1(低剂量)对照组1(中剂量)对照组1(高剂量)对照组2(低剂量)对照组2(中剂量)对照组2(高剂量) | 2550100100200400 | 101010101010 | 247157 | 204070105070 |
| 化合物A(低剂量)化合物A(中剂量)化合物A(高剂量)化合物B(低剂量)化合物B(中剂量)化合物B(高剂量)化合物C(低剂量)化合物C(中剂量)化合物C(高剂量)化合物D(低剂量)化合物D(中剂量)化合物D(高剂量) | 3612361236123612 | 101010101010101010101010 | 581069105796910 | 508010060901005070906090100 |
表3-2化合物对2种实验菌感染小鼠的体内保护作用
| 菌种 | 组别 | 剂量(mg/kg) | 每组动物数(只) | 存活数(只) | 存活率(％) |
| 大肠杆菌 | 对照组1(低剂量)对照组1(中剂量)对照组1(高剂量)对照组2(低剂量)对照组2(中剂量)对照组2(高剂量) | 2550100100200400 | 101010101010 | 258157 | 205080105070 |
| 化合物A(低剂量)化合物A(中剂量)化合物A(高剂量)化合物B(低剂量)化合物B(中剂量)化合物B(高剂量)化合物C(低剂量)化合物C(中剂量)化合物C(高剂量)化合物D(低剂量)化合物D(中剂量)化合物D(高剂量) | 122550122550122550122550 | 101010101010101010101010 | 4895895895810 | 4080905080905080905080100 |
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 化合物A及其钠盐A’的制备
(1)(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的制备(化合物A)
在100ml干燥的反应瓶中，依次加入2.35g(0.01mol)7-ACCA、4.22g(0.012mol)(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯和二氯甲烷50ml，搅拌下，于0～5℃下，用三乙胺调节pH至8，迅速升温至25℃，反应4小时，用水萃取反应溶液，2mol/L的稀盐酸调节水相pH至2，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸3.58g，收率85.5％。
(2)(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠的制备(化合物A’)
在100ml反应瓶中，加入0.84g的NaHCO3和50ml水，在冰浴下搅拌溶解，然后加入4.19g(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，搅拌30min，过滤，旋蒸，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠3.18g，收率为72.1％。
分子式：C12H10ClN6NaO5S2
元素分析结果：
实测值：C：32.63％，H：2.25％，Cl：8.08％，N：19.08％，Na：5.27％，S：14.51％
理论值：C：32.70％，H：2.29％，Cl：8.04％，N：19.06％，Na：5.22％，S：14.55％
实施例2 化合物B及其钠盐B’的制备
(1)(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的制备(化合物B)
在干燥的反应瓶中，加入顺-2-甲氧亚胺基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙酸3.70g(0.02mol)甲苯40ml，无水N，N-二甲基甲酰胺1ml，室温搅拌下，滴加草酰氯1.6ml(0.013mol)，于20～30℃反应60min。反应毕，迅速降温至0℃，加入20ml的水，搅拌5分钟，分离出甲苯层，用无水Na2SO4进行干燥，减压回收溶剂得到黄色油状物2.67g，收率为65.6％，溶于20ml丙酮中，得到顺-2-甲氧亚胺基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙酰氯的丙酮溶液(备用)。
在250ml的干燥反应瓶中，依次加入2.35g(0.01mol)7-ACCA，40ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.5，搅拌溶解后，于0～5℃下，滴加顺-2-甲氧亚胺基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙酰氯的丙酮溶液，滴毕，保温搅拌2小时，反应毕，用2mol/L的稀盐酸调节pH至2，有白色固体析出，过滤，真空干燥，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸3.15g，收率78.4％。
(2)(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠的制备(化合物B’)
在100ml反应瓶中，加入0.84g的NaHCO3和50ml水，在冰浴下搅拌溶解，然后加入4.02g(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，搅拌30min，过滤，旋蒸，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠3.11g，收率为77.4％。
分子式：C12H11ClN7NaO5S
元素分析结果：
实测值：C：33.98％，H：2.58％，Cl：8.39％，N：23.18％，Na：5.47，S：7.56％
理论值：C：34.01％，H：2.62％，Cl：8.37％，N：23.14％，Na：5.43，S：7.57％
实施例3 化合物C及其钠盐C’的制备
(1)(6R，7R)-7-[2-(2甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的制备(化合物C)
在干燥的反应瓶中，加入顺-2-甲氧亚胺基-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)乙酸4.02g(0.02mol)甲苯40ml，无水N，N-二甲基甲酰胺1ml，室温搅拌下，滴加草酰氯1.6ml(0.013mol)，于20～30℃反应60min。反应毕，迅速降温至0℃，加入20ml的水，搅拌5分钟，分离出甲苯层，用无水Na2SO4进行干燥，减压回收溶剂得到黄色油状物3.14g，收率为71.5％，溶于20ml丙酮中，得到顺-2-甲氧亚胺基-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)乙酰氯的丙酮溶液(备用)。
在250ml的干燥反应瓶中，依次加入2.35g(0.01mol)7-ACCA，40ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.5，搅拌溶解后，于0～5℃下，滴加顺-2-甲氧亚胺基-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)乙酰氯的丙酮溶液，滴毕，保温搅拌2小时，反应毕，用2mol/L的稀盐酸调节pH至2，有白色固体析出，过滤，真空干燥，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸3.45g，收率82.6％。
(2)(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠的制备(化合物C’)
在100ml反应瓶中，加入NaHCO3 0.84g和水50ml，在冰浴下搅拌溶解，然后加入4.18g(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，搅拌30min，过滤，旋蒸，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠3.17g，收率为72.1％。
分子式：C13H11ClN5NaO5S2
元素分析结果：
实测值：C：35.42％，H：2.50％，Cl：8.09％，N：15.94％，Na：5.21，S：14.62％
理论值：C：35.50％，H：2.52％，Cl：8.06％，N：15.92％，Na：5.23，S：14.58％
实施例4 化合物D及其钠盐D’的制备
(1)(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基] 3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的制备(化合物D)
在干燥的反应瓶中，加入顺-2-甲氧亚胺基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)乙酸3.74g(0.02mol)甲苯40ml，无水N，N-二甲基甲酰胺1ml，室温搅拌下，滴加草酰氯1.6ml(0.013mol)，于20～30℃反应60min。反应毕，迅速降温至0℃，加入20ml的水，搅拌5分钟，分离出甲苯层，用无水Na2SO4进行干燥，减压回收溶剂得到黄色油状物2.94g，收率为71.5％，溶于20ml丙酮中，得到顺-2-甲氧亚胺基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰氯的丙酮溶液(备用)。
在250ml的干燥反应瓶中，依次加入2.35g(0.01mol)7-ACCA，40ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.5，搅拌溶解后，于0～5℃下，滴加顺-2-甲氧亚胺基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰氯的丙酮溶液，滴毕，保温搅拌2小时，反应毕，用2mol/L的稀盐酸调节pH至2，有白色固体析出，过滤，真空干燥，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸3.31g，收率82.0％。
(2)(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基] 3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠的制备(化合物D’)
在100ml反应瓶中，加入0.84g的NaHCO3和50ml水，在冰浴下搅拌溶解，然后加入4.04g(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，搅拌30min，过滤，旋蒸，得到白色固体(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸钠3.21g，收率为75.4％。
分子式：C12H9ClN5NaO5S2
元素分析结果：
实测值：C：33.80％，H：2.09％，Cl：8.35％，N：16.46％，Na：5.41％，S：15.07％
理论值：C：33.85％，H：2.13％，Cl：8.33％，N：16.45％，Na：5.40％，S：15.06％
实施例6 本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)
共制备 1000支
处方2：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种500g(以化合物计)
共制备 1000支
处方3：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种1000g(以化合物计)
共制备 1000支
处方4：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种2000g(以化合物计)
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；
(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；
(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例7 本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方2：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种125g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：
(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒；
(6)颗粒在60℃的条件下烘干；
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；
(8)取样，半成品化验；
(9)按照化验确定的片重压片；
(10)成品全检，包装入库。
实施例8 本发明化合物胶囊的制备
1、处方
处方1：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)
预胶化淀粉 适量
低取代羟丙基纤维素 适量
微晶纤维素 适量
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 适量
硬脂酸镁 适量
共制备 1000粒
处方2：
化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种125g
预胶化淀粉 适量
低取代羟丙基纤维素 适量
微晶纤维素 适量
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 适量
硬脂酸镁 适量
共制备 1000粒
(1)将原料、辅料分别粉碎过100目筛，备用；
(2)按照处方量称取原料和辅料；
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；
(4)将化合物A～D(A’～D’)或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；
(5)过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；
(6)取样，半成品化验；
(7)按照化验确定的装量装入胶囊；
(8)成品全检，包装入库。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：
其中，R1选自下列基团：
Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4独立的代表N或CH，
且上述的杂环可以进一步为下述的1～2个取代基取代，其中所述的取代基选自卤素原子、氨基、羧基、硝基、巯基、C1-4烷基或C2-4烯基；
R2代表氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R3代表氢原子或羧基保护基；
R4代表卤素原子。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：
其中，R1选自下列基团：
Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4独立的代表N或CH，
且上述的杂环可以进一步为下述的1～2个取代基取代，其中所述的取代基选自氟原子、氯原子、氨基、甲基或乙基；
R2代表氢原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、羧基、乙酸基或异丁酸基；
R3代表氢原子或羧基保护基，其中所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
R4代表氟原子、氯原子或溴原子。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：
其中，R1选自下列基团：
且上述的杂环可以进一步为下述的1～2个取代基取代，其中所述的取代基选自氯原子、氨基或甲基；
R2代表氢原子、甲基或异丁酸基；
R3代表氢原子或羧基保护基，其中所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
R4代表氯原子。
4.如权利要求3所述的化合物选自：
(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)]乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，
(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，
(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，或
(6R，7R)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸，
及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物。
5.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
6.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯为式(I)中存在的一个或者多个羧基以易水解的酯基的形式存在，包括：烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。
7.包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，其它药用活性成分包括β-内酰胺酶抑制剂，选自舒巴坦、舒巴坦钠、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑巴坦钠、克拉维酸、克拉维酸钾中的一种或几种。
8.包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物和/或一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中含有权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或其盐或酯的水合物0.01g～10g作为必需的活性成分。
10.如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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