CN101152241A - 清咽滴丸的质量标准 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药技术领域，特别是涉及以青黛、甘草、诃子、薄荷脑、冰片、人工牛黄、聚乙二醇6000为原料制成的清咽滴丸的质量标准，删除了原质量标准中理化鉴别一项，修订了冰片、薄荷脑的薄层鉴别，靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别，胆红素含量的测定项目；增设了诃子的薄层鉴别，甘草的薄层鉴别，甘草酸含量的测定检验项目，并确定了每丸含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于32μg的定量指标。提高了清咽滴丸质量标准的可控性，进一步确保产品内在质量，而且对促进产品销售，保证患者用药安全意义重大。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，特别是涉及以青黛、甘草、诃子、薄荷脑、冰片、人工牛黄、聚乙二醇6000为原料制成的清咽滴丸的质量标准。
背景技术
清咽滴丸是疏风清热，解毒利咽。用于风热喉痹，咽痛，咽干、口渴；或微恶风、发热，咽部红肿，舌边尖红，苔薄白或薄黄，脉浮数或滑数，适于急性咽炎见上述证候者的药物，具有剂量小，吸收快，服用方便，利于携带，安全可靠之特点，对咽炎患者有很好的疗效。自投放市场以来，以其疗效确切、见效迅速等优点得到广大病患者的普遍认可。现有部颁标准号：WS3-176(Z-25)-97(Z)中记载：“清咽滴丸
[处方]青黛100g 甘草100g 诃子80g 薄荷脑80g
冰片20g 人工牛黄12g 聚乙二醇6000 500g
[制法]取聚乙二醇6000加热溶化，加入青黛充分搅拌，滤过，一次加入甘草膏(注1)、棵子膏(注2)人工牛黄、冰片、薄荷脑、充分搅拌、混合均匀、过筛，在90-100摄氏度保温滴于15-20摄氏度的液体石蜡中冷却，制成约30000丸滴丸，擦干液体石蜡，包衣，即得。
[性状]本品为棕褐色至黑褐色的滴丸；味微苦涩，气辛凉。
[鉴别]1.取本品40粒，研细，加乙醇30ml，温热溶化，趁热过滤。取滤液10ml，加三氯化铁试液3滴，呈墨绿色沉淀。
2.取本品40粒，研细，加三氯甲烷5ml，振摇使溶化，滤过，滤液作为供试品溶液。另取胆酸、去氧胆酸对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml各含1mg的混合液，作为对照品溶液a，再取靛蓝、靛玉红对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml中各含1mg的混合液，作为对照品溶液b。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各6μl分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(8∶8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，立即检视。供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘约5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
3.取本品2g，加无水乙醇5ml，超声处理10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取冰片与薄荷脑对照品，加乙醇分别制成每1ml中含冰片20mg，薄荷脑60mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各6μ1，分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-乙酸乙酯-环己烷(18∶2∶4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛乙醇-硫酸(100∶4)溶液，在80℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
[检查]
应符合滴丸剂项下有关的各项规定(中国药典1995年版一部附录I k)
[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典1995年版一部附录VID)测定。
系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，甲醇-二甲基亚砜-2％醋酸(51∶34∶15)为流动相，检测波长为450nm理论板数按胆红素峰计算为10500。
对照品溶液的制备：取胆红素约7mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加冰醋酸-三氯甲烷(1∶4)约80ml，超声处理，10分钟后取出，放冷至室温，加冰醋酸-三氯甲烷(1∶4)，稀释到刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml棕色量瓶中，用冰醋酸-三氯甲烷(1∶4)稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备：取清咽滴丸2g，精密称定，置10ml棕色容量瓶中，加冰醋酸-三氯甲烷(1∶4)约8ml，超声处理10分钟，取出，放冷至室温，用冰醋酸-三氯甲烷(1∶4)，稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液，即得。
测定法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ1，注入液相色谱仪，量取峰面积，计算，即得。本品每1g含胆红素(C33H36N4O6)不少于15μg 。
[功能与主治]疏风清热，解毒利咽。用于风热喉痹，咽痛，咽干、口渴；或微恶风、发热，咽部红肿，舌边尖红，苔薄白或薄黄，脉浮数或滑数，适于急性咽炎见上述证候者。
[用法与用量]含服，一次4-6粒，一日3次。[注意事项]孕妇慎服。
[规格]每丸重20mg。[储藏]密封，置阴凉干燥处。
注(1)甘草膏：取甘草加水，煎煮3次，每次2小时，合并煎液，浓缩之相对密度1.18-1.23(85摄氏度)，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至PH8-8.5，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至PH2-3，沉淀，滤过，冷水洗2-3次，自然挥干2-3小时，即得。
(2)诃子膏：取诃子分别加水(20倍、10倍)，煎煮二次(1.5、1小时)，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，加乙醇(8倍、5倍)醇沉两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，即得。[使用期限]2年。”上述现有清咽滴丸部颁标准中的检测方法存在如下缺点：
1、原标准中理化鉴别一项由于是复方制剂中沉淀反应的专属性差，不能说明问题。
2、靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别：由于原标准中样品前处理的方法为以醇溶超声提取后过滤的方法，在日常检验中发现药物中基质聚乙二醇-6000对点样的干扰较大，使展开效果不理想。
3、冰片、薄荷脑的薄层鉴别：由于原标准中样品前处理的方法为以醇溶超声提取后过滤的方法，在日常检验中发现药物中基质聚乙二醇-6000对点样的干扰较大，使展开效果不理想。
中国药典对中成药产品的质量控制要求日趋严格，中药产品含量测定项要求对有效成分种类尽可能多地加以控制，市场竞争激烈，为了严格控制药品的质量，确保疗效，对产品的质量水平要求不断提升，提升产品的质量标准可以增加产品的市场竞争力。
发明内容
本发明的目的是在清咽滴丸原标准的基础上对产品质量标准进行修订，提高成品质量标准，提供一种操作简便、质量可控的清咽滴丸质量标准。
为达到本发明的目的首先对处方中各组分进行了成分分析的实验和研究。经过对精密度、重现性、稳定性、回收率的试验考察，确定提供一种清咽滴丸的质量标准，处方：青黛100g 甘草 100g 诃子80g薄荷脑80g 冰片 20g 人工牛黄12g 聚乙二醇6000 500g；
制法：取聚乙二醇6000加热溶化，加入青黛充分搅拌，滤过，一次加入甘草膏(注1)、棵子膏(注2)人工牛黄、冰片、薄荷脑、充分搅拌、混合均匀、过筛，在90-100摄氏度保温滴于15-20摄氏度的液体石蜡中冷却，制成约30000丸滴丸，擦干液体石蜡，包衣，即得；其特征在于：将原质量标准中理化鉴别一项进行了删除，修订了冰片、薄荷脑的薄层鉴别，靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别，胆红素含量的测定项目；增设了诃子的薄层鉴别，甘草的薄层鉴别，甘草酸含量的测定检验项目；并确定了每丸含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于32μg的定量指标。
所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中修订了冰片、薄荷脑的薄层鉴别检验方法是：
对照品溶液的配制：取薄荷脑对照品0.5mg/ml；冰片对照品1mg/ml用乙酸乙酯定溶即可；
样品的配制：取清咽滴丸研碎，精称0.3g到10ml量瓶中，加入8ml乙酸乙酯，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
阴性对照品液的制备：按处方比例取除薄荷脑、冰片以外的其它药材研碎精称0.3g到10ml量瓶中，加入8ml乙酸乙酯，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为阴性对照溶液；
色谱条件：柱：PEG-20M毛细管柱，内径0.25mm，长25m.柱温：140℃ FID温度：200℃进样温度：200℃ 载气流速：0.8ml/min分流比50；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中修订了的靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别检验方法是：
取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，用氯仿约1ml溶解做为供试品溶液；另取胆酸与去氧胆酸对照品，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的对照品溶液a，再取靛蓝与靛玉红对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的对照品溶液b；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验；取上述几种溶液各6μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(8∶8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上显相同颜色的斑点；再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘约5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；取本品40粒，研细，加三氯甲烷5ml，振摇使溶化，滤过，滤液作为供试品溶液；另取胆酸、去氧胆酸对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml各含1mg的混合液，作为对照品溶液a，再取靛蓝、靛玉红对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml中各含1mg的混合液，作为对照品溶液b；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各6μl分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(8∶8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，立即检视；供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘约5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中修订了的胆红素含量的测定项目检验方法是：
溶液的制备：
对照品储备液的制备：精密称取胆红素对照品约10mg置50ml棕色容量瓶中，氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，摇匀。精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，即得每1ml约含20μg对照品的溶液。
对照品溶液的制备：吸取对照品储备液2ml置10ml容量瓶中，用氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容即得(约4μg/ml)。配制后严格避光。
供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取约50mg置10ml容量瓶中，用氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，振摇5分钟，即得。
色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)
流动相：甲醇∶二甲亚砜∶2％冰醋酸＝51∶34∶15
流速：1ml/min
检测波长：450nm
柱温：45℃
测定法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，量取峰面积，计算，即得；本品每1g含胆红素(C33H36N4O6)不少于15μg。
所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中增设的诃子的薄层鉴别检验方法是：
取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇约1ml溶解做为供试品溶液。另取没食子酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验。取上述两种溶液各3μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm)，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(6∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中增设的甘草的薄层鉴别检验方法是：
取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇约1ml溶解做为供试品溶液。另取甘草对照药材1g同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验；取上述两种溶液各1～2μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一用1％氢氧化钠溶液喷匀，晾干后，在110℃活化30分钟处理后的硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱的相应位置上，显相同的橙黄色斑点。
所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中增设的甘草酸含量的测定检验方法是：
色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)
流动相：乙腈∶水∶冰醋酸＝40∶60∶2 流速：1ml/min
检测波长：254nm 检测灵敏度：0.1AUF
溶液的制备：
对照品溶液的制备：精密称取甘草酸单铵盐对照品约20mg置50ml容量瓶中，甲醇定容，摇匀。精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，甲醇定容即得每1ml约含40μg对照品的溶液；
供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取约60mg置10ml容量瓶中，甲醇溶解，超声15分钟，放冷后，定容，即得；
阴性样品的制备：取未加甘草的样品，按供试品溶液的制备方法制备，按上述的色谱条件测定。在与对照品图谱比较可见，在对照品图谱中甘草酸峰出现的位置上未见有峰出现；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；每丸含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于32μg。
发明效果：本发明的清咽滴丸的质量标准具有如下优越性：
1、清咽滴丸是复方制剂中沉淀反应的专属性差，不能说明问题，将原标准中理化鉴别一项进行了删除，精减了不必要条款。
2、修订了冰片、薄荷脑的薄层鉴别，靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别，胆红素含量的测定项目，克服缺点了原质量标准中的缺点
3、增设了诃子的薄层鉴别，甘草的薄层鉴别，甘草酸含量的测定检验项目；并确定了每丸含甘草以甘草酸的定量指标。
达到了中药产品含量测定项要求对有效成分种类尽可能多地加以控制，使产品的质量水平提升，可以增加产品的市场竞争力。
具体实施方式
实施例1：清咽滴丸质量标准修订说明及精密度、重现性、稳定性、回收率的试验：
【鉴别】
1、将原标准中理化鉴别一项进行了删除。原因是复方制剂中沉淀反应的专属性差，不能说明问题。
2、增加了诃子的薄层鉴别：
(1)在试验中首先进行了空白试验，以证明本方法无干扰。按处方十分之一量，取处方中除诃子以外的所有原辅料，按工艺制备方法制备阴性样品。取阴性样品1g，按照供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液。点样，展开后发现专属性良好。
(2)前处理条件的选择：由于诃子中的主要有效成分易溶于乙醇，所以选择了乙醇作为提取溶剂。开始以醇溶超声提取后过滤的方法，点样，展开后发现药物中基质聚乙二醇-6000对点样的干扰较大。经过大量试验，将提取方法改为醇溶冷析法，去除了供试液中聚乙二醇-6000，同时，供试液过滤快。
(3)取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇约1ml溶解做为供试品溶液。另取没食子酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验。取上述两种溶液各3μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm)，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(6∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。薄层图谱见附图1。薄层图谱见所附实审参考资料中的图1诃子的薄层图谱。
3、增加了甘草的薄层鉴别：
(1)在试验中首先进行了空白试验，以证明本方法无干扰。按处方十分之一量，取处方中除甘草膏以外的所有原辅料，按工艺制备方法制备阴性样品。取阴性样品1g，按照供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液。点样，展开后发现专属性良好。
(2)前处理条件的选择：试验初期尝试了多种处理方法，发现过氧化铝层析小柱法，去除杂质效果较好，但对甘草中极性较大的几个成分吸附力太强，洗脱困难，展开后缺失斑点。采用醇(水)提取，乙醚脱脂，正丁醇萃取的处理方法，展开效果虽然好，但耗时太长，不适于今后的大生产检验。尝试了醇溶超声提取冷析去杂质的前处理方法，展开效果与萃取法比较效果基本相同，而且更加简便、省时。
(3)取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇约1ml溶解做为供试品溶液。另取甘草对照药材1g同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验。取上述两种溶液各1～2μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一用1％氢氧化钠溶液喷匀，晾干后，在110℃活化30分钟处理后的硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm)，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱的相应位置上，显相同的橙黄色斑点。薄层图谱见所附实审参考资料中的图2甘草的薄层图谱。
(4)需要特别说明的是：上行展开，展开之前在层析缸中饱和20分钟。展开前沿须达到10.5cm～11cm，否则甘草酸单铵盐斑点与杂质斑点分不开。
3、修订了冰片、薄荷脑的薄层鉴别：
(1)由于原标准中样品前处理的方法为以醇溶超声提取后过滤的方法，在日常检验中发现药物中基质聚乙二醇-6000对点样的干扰较大，使展开效果不理想。在本次试验中，改变为气相色谱法测定冰片、薄荷脑，不仅简便了操作，节省了时间，检测效果也很好。同时也进行了专属性考察试验。
(2)GC法鉴别清咽滴丸中的薄荷脑、冰片
仪器与试药：GC-2010气相色谱仪，AOC-20i自动进样器
薄荷脑、冰片对照品为中检所提供，乙酸乙酯为分析纯。
色谱条件：柱：PEG-20M毛细管柱，内径0.25mm，长25m.
柱温：140℃ FID温度：200℃进样温度：200℃
载气流速：0.8ml/min 分流比50
对照品溶液的配制：取薄荷脑对照品0.5mg/ml冰片对照品1mg/ml用乙酸乙酯定溶即可。
样品的配制：取清咽滴丸研碎，精称0.3g到10ml量瓶中，加入8ml乙酸乙酯，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
阴性对照品液的制备：按处方比例取除薄荷脑、冰片以外的其它药材研碎精称0.3g到10ml量瓶中，加入8ml乙酸乙酯，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为阴性对照溶液；
通过实验，证明可以用于清咽滴丸中薄荷脑、冰片的鉴别，方法简单、快捷。
4、修订了靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别：
(1)由于原标准中样品前处理的方法为以氯仿处理供试品，在日常检验中发现药物中基质聚乙二醇-6000对点样的干扰较大，使展开效果不理想。在本次试验中，改变为醇溶冷析的前处理方法，不仅简便了操作，节省了时间，同时展开效果也很好。同时也进行了专属性考察试验。
(2)取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，用氯仿约1ml溶解做为供试品溶液。另取胆酸与去氧胆酸对照品，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的对照品溶液a，再取靛蓝与靛玉红对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的对照品溶液b。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验。取上述几种溶液各6μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm)，以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(8∶8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘约5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【含量测定】
1、增加了甘草酸含量的测定：
参考2005版药典一部中甘草中甘草酸含量的检测方法，结合实际情况进行适当改进，并经方法学验证。
(1)仪器与试剂、样品
仪器：安捷伦HP110液相色谱仪；HP化学工作站；美国光谱物理公司SP8810液相色谱仪；SP8450紫外-可见检测器；日本岛津CR-4A数据积分仪。
试剂：甲醇、乙腈为色谱纯；冰醋酸为分析纯；水为二次重蒸水。
对照品：甘草酸单铵盐购自中国药品生物制品鉴定所
样品：为本厂的清咽滴丸。
(2)色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)
流动相：乙腈∶水∶冰醋酸＝40∶60∶2
流速：1ml/min
检测波长：254nm
检测灵敏度：0.1AUF
(3)溶液的制备：
①对照品溶液的制备：精密称取甘草酸单铵盐对照品约20mg置50ml容量瓶中，甲醇定容，摇匀。精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，甲醇定容即得每1ml约含40μg对照品的溶液。
②供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取约60mg置10ml容量瓶中，甲醇溶解，超声15分钟，放冷后，定容，即得。
③阴性样品的制备：取未加甘草的样品，按供试品溶液的制备方法制备，按(2)中的色谱条件测定。在与对照品图谱比较可见，在对照品图谱中甘草酸峰出现的位置上未见有峰出现。
(4)标准曲线的制备：
分别精密称定甘草酸单铵盐对照品溶液0.2、0.4、0.6。、0.8、1.0、1.2ml置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，分别吸取10μl注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件，测定峰面积。以甘草酸单铵盐对照品量为横坐标，以峰面积积分值为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程为：Y＝623.42X+1388.64 r＝0.9993见附图
结果表明甘草酸在8.6～51.6μg/ml范围内线性关系良好。
(5)重现性试验：
取1批清咽滴丸5份，按(3)项下②中方法制备供试液，按上述色谱条件测定甘草酸含量，结果测得甘草酸平均含量为57.0μg/丸，RSD为1.22％。
表1
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 样品浓度(mg/ml) | 4.98 | 5.39 | 6.74 | 8.39 | 9.12 |
| 峰面积 | 9233.21 | 9887.33 | 12387.00 | 15727.33 | 18745.63 |
| 样品含量(μg/丸) | 56.6 | 57.1 | 57.2 | 56.5 | 56.8 |
| 平均含量(μg/丸) | 57.0 | ||||
| RSD(％) | 1.22 | ||||
(6)精密度试验：
取清咽滴丸1份，按(3)项下②中方法制备供试液，取供试液10ml按上述色谱条件连续重复进样6次，测定甘草酸含量，结果测得RSD为0.63％。
表2
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 甘草酸峰面积 | 17256 | 17347 | 17542 | 17158 | 18002 | 17541 |
| RSD(％) | 0.63 | |||||
(7)回收率试验：
取已知含量的清咽滴丸供试品溶液5份，各约20mg分别精密加入 甘草酸单铵盐对照品溶液ml，按(3)项下②中方法制备供试液，在上述色谱条件下测定各自含量，计算回收率。结果平均回收率为97.95％，RSD＝1.91％。见表3。
(8)稳定性试验：
取清咽滴丸样品1份，按(3)项下②中方法制备供试液，按上述色谱条件，分别精密吸取供试品溶液2μl，每隔1h进样1次，共进样9次，测定峰面积，其RSD＝1.47％。见表4，结果表明供试品溶液在9小时内稳定。
表3
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 样品含量(μg) | 172.56 | 172.56 | 172.56 | 172.56 | 172.56 |
| 加入对照品量(μg) | 93 | 124 | 186 | 248 | 310 |
| 实测值(μg) | 262.48 | 293.43 | 356.84 | 421.95 | 469.92 |
| 回收率(％) | 96.69 | 97.48 | 99.08 | 100.56 | 95.92 |
| 平均回收率(％) | 97.95 | ||||
| RSD(％) | 1.91 | ||||
表4
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 峰面积 | 17525 | 17433 | 17547 | 17402 | 17561 | 17436 | 17441 | 17298 | 17231 |
| RSD | 1.47％ | ||||||||
(9)样品测定：
分别取12个批号的样品，按(3)项下②中方法制备供试液，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，按上述色谱条件，测定，计算样品中甘草酸含量。
表5
| 批号 | 含量(μg/丸) |
| 623037 | 76.52 |
| 623041 | 58.42 |
| 623042 | 88.26 |
| 623043 | 70.13 |
| 624001 | 68.84 |
| 624023 | 49.71 |
| 624027 | 65.41 |
| 624029 | 40.29 |
| 625015 | 47.19 |
| 625016 | 51.45 |
| 626003 | 59.74 |
| 626009 | 64.18 |
(10)限度制定：每丸含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于32μg。
本方法测定清咽滴丸中甘草酸的含量简单、准确，符合方法学要求，可作为请验滴丸的质量控制指标。增加该指标后，不仅通过多参数量化指标提高了清咽滴丸质量标准的可控性，进一步确保产品内在质量和市场信誉。而且对促进产品销售，保证患者用药安全等意义重大。
2、修订了胆红素含量的测定：在原标准的基础上进行了修订。
(1)仪器与试剂、样品
仪器：美国光谱物理公司SP8810液相色谱仪；SP8450紫外-可见检测器；
日本岛津CR-4A数据积分仪。
试剂：甲醇为色谱纯；二甲亚砜、冰醋酸、三氯甲烷为分析纯；水为二次重蒸水。
对照品：胆红素对照品购自中国药品生物制品鉴定所
样品：清咽滴丸由本厂提供。
(2)色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)
流动相：甲醇∶二甲亚砜∶2％冰醋酸＝51∶34∶15
流速：1ml/min
检测波长：450nm
柱温：45℃
(3)溶液的制备：
①对照品储备液的制备：精密称取胆红素对照品约10mg置50ml棕色容量瓶中，氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，摇匀。精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，即得每1ml约含20μg对照品的溶液。
②对照品溶液的制备：吸取对照品储备液2ml置10ml容量瓶中，用氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容即得(约4μg/ml)。配制后严格避光。
③供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取约50mg置10ml容量瓶中，用氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，振摇5分钟，即得。
(4)标准曲线的制备：
分别吸取对照品储备液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0ml置10ml容量瓶中，用氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容。分别吸取10μl注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件，测定峰面积。以胆红素对照品量为横坐标，以峰面积积分值为纵坐标，绘制标准曲线，储备液浓度：24.86μg/ml，回归方程为：Y＝584.38X-800.98 r＝0.9998
表7
| 0.5 | 1.0 | 2.0 | 3.0 | 4.0 | 5.0 | 6.0 | |
| 浓度μg/ml | 12.43 | 24.86 | 49.72 | 74.58 | 99.44 | 124.30 | 149.16 |
| 峰面积 | 6825.5 | 13283.5 | 28538 | 42025 | 57972 | 71871.5 | 86223.0 |
(5)重现性试验：
取清咽滴丸6份，按(3)项下②中方法制备供试液，按上述色谱条件测定胆红素含量，结果测得胆红素平均含量为67.29μg/丸，RSD为2.71％。
表2
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 样品称重(mg) | 0.4649 | 0.4646 | 0.5211 | 0.5016 | 0.4990 | 0.5014 |
| 样品含量(μg/丸) | 67.26 | 72.04 | 68.59 | 65.85 | 65.02 | 65.00 |
| 平均含量(μg/丸) | 67.29 | |||||
| RSD(％) | 2.71 | |||||
(6)精密度试验：
取清咽滴丸1份，按(3)项下②中方法制备供试液，取供试液10ml按上述色谱条件连续重复进样7次，测定胆红素含量，结果测得胆红素平均含量为69.12μg/丸，RSD为1.59％。(对照品容度：4.404μg/ml)
表8
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 峰面积 | 18304 | 19465 | 18666 | 18981 | 19102 | 18559 | 18321 |
| 样品含量(μg/丸) | 67.40 | 71.68 | 68.74 | 69.90 | 70.34 | 68.34 | 67.46 |
| 平均含量(μg/丸) | 69.12 | ||||||
| RSD(％) | 1.59 | ||||||
(7)回收率试验：
精密称取样品5.0209g置50ml棕色容量瓶中，以氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，振摇5分钟即得。各取2ml分置7个棕色容量瓶中，其中6个瓶各加胆红素对照溶液0.9ml，在上述色谱条件下测定各自含量，计算回收率。结果平均回收率为99.12％，RSD＝2.96％。
表9
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 测得量(μg) | 33.03 | 33.43 | 33.34 | 32.85 | 31.88 | 33.38 |
| 样品量(μg) | 13.34 | |||||
| 加入对照品量(μg) | 19.82 | |||||
| 回收率(％) | 99.34 | 101.36 | 100.91 | 98.44 | 93.54 | 101.11 |
| 平均回收率(％) | 99.12 | |||||
| RSD(％) | 2.96 | |||||
(8)专属性试验：分别测定对照品、样品、阴性对照溶液含量。
(9)限度制定：本品每1g含胆红素(C33H36N4O6)含量应为15.0μg/g。
通过上述试验证明，本方法测定清咽滴丸中胆红素的含量准确可靠，以前由于对样品和对照品进行超声波处理，导致胆红素分解，测定结果不准确。现通过严格避光和不超声处理，使测定结果更加准确。试验证明，对照品溶液、样品溶液在一天内稳定不变，完全可达到含量检测的标准。注：试验中棕色容量瓶用黑纸包裹。
实施例2：修订后的清咽滴丸质量标准：
[处方]青黛100g 甘草100g 诃子80g 薄荷脑80g
冰片20g 人工牛黄12g 聚乙二醇6000 500g
[制法]取聚乙二醇6000加热溶化，加入青黛充分搅拌，滤过，依次加入甘草膏(注1)、诃子膏(注2)人工牛黄、冰片、薄荷脑、充分搅拌、混合均匀、过筛，在90-100摄氏度保温滴于15-20摄氏度的液体石蜡中冷却，制成约30000丸滴丸，擦干液体石蜡，包衣，即得。
[性状]本品为棕褐色至黑褐色的滴丸；味微苦涩，气辛凉。
[鉴别]1.靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别：
取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，用氯仿约1ml溶解做为供试品溶液。另取胆酸与去氧胆酸对照品，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的对照品溶液a，再取靛蓝与靛玉红对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的对照品溶液b。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验。取上述几种溶液各6μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm)，以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(8∶8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘约5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。取本品40粒，研细，加三氯甲烷5ml，振摇使溶化，滤过，滤液作为供试品溶液。另取胆酸、去氧胆酸对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml各含1mg的混合液，作为对照品溶液a，再取靛蓝、靛玉红对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml中各含1mg的混合液，作为对
照品溶液b。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各6μl分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(8∶8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，立即检视。供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘约5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
2.诃子的薄层鉴别：取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇约1ml溶解做为供试品溶液。另取没食子酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验。取上述两种溶液各3μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm)，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(6∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
3.甘草的薄层鉴别：取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇约1ml溶解做为供试品溶液。另取甘草对照药材1g同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验。取上述两种溶液各1～2μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一用1％氢氧化钠溶液喷匀，晾干后，在110℃活化30分钟处理后的硅胶G薄层板上(薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm)，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱的相应位置上，显相同的橙黄色斑点。
4.冰片与薄荷脑：对照品溶液的配制：取薄荷脑对照品0.5mg/ml；冰片对照品1mg/ml用乙酸乙酯定溶即可。
样品的配制：取清咽滴丸研碎，精称0.3g到10ml容量瓶中加乙酸乙酯适量，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。阴性对照品液的制备：按处方比例取除薄荷脑、冰片以外的其它药材研碎精称0.3g到10ml瓶中加乙酸乙酯适量，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为阴性对照溶液。
色谱条件：
柱：PEG-20M毛细管柱，内径0.25mm，长25m.柱温：140℃
FID温度：200℃进样温度：200℃载气流速：0.8ml/min 分流比50
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得
[检查]
应符合滴丸剂项下有关的各项规定(中国药典1995年版一部附录I k)
[含量测定]甘草酸含量的测定：
溶液的制备：
对照品溶液的制备：精密称取甘草酸单铵盐对照品约20mg置50ml容量瓶中，甲醇定容，摇匀。精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，甲醇定容即得每1ml约含40μg对照品的溶液。
供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取约60mg置10ml容量瓶中，甲醇溶解，超声15分钟，放冷后，定容，即得。
阴性样品的制备：取未加甘草的样品，按供试品溶液的制备方法制备，按(2)中的色谱条件测定。在与对照品图谱比较可见，在对照品图谱中甘草酸峰出现的位置上未见有峰出现。
色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)
流动相：乙腈∶水∶冰醋酸＝40∶60∶2
流速：1ml/min
检测波长：254nm
检测灵敏度：0.1AUF
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
每丸含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于32μg。
胆红素含量的测定：
溶液的制备：
①对照品储备液的制备：精密称取胆红素对照品约10mg置50ml棕色容量瓶中，氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，摇匀。精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，即得每1ml约含20μg对照品的溶液。
②对照品溶液的制备：吸取对照品储备液2ml置10ml容量瓶中，用氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容即得(约4μg/ml)。配制后严格避光。
③供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取约50mg置10ml容量瓶中，用氯仿∶冰醋酸(4∶1)定容，振摇5分钟，即得。
色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)
流动相：甲醇∶二甲亚砜∶2％冰醋酸＝51∶34∶15
流速：1ml/min
检测波长：450nm
柱温：45℃
测定法
精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，量取峰面积，计算，即得。
本品每1g含胆红素(C33H36N4O6)不少于15μg。
[功能与主治]疏风清热，解毒利咽。用于风热喉痹，咽痛，咽干、口渴；或微恶风、发热，咽部红肿，舌边尖红，苔薄白或薄黄，脉浮数或滑数，适于急性咽炎见上述证候者。
[用法与用量]含服，一次4-6粒，一日3次。
[注意事项]孕妇慎服。
[规格]每丸重20mg。
[储藏]密封，置阴凉干燥处。
注(1)甘草膏：取甘草加水，煎煮3次，每次2小时，合并煎液，浓缩之相对密度1.18-1.23(85摄氏度)，加乙醇至75％，静置，倾取上清液，加氨水调至PH8-8.5，回收乙醇至膏状，加相当于上清液量的水，缓缓加入盐酸适量，调至PH2-3，沉淀，滤过，冷水洗2-3次，自然挥干2-3小时，即得。
(2)诃子膏：取棵子分别加水(20倍、10倍)，煎煮二次(1.5、1小时)，滤过，合并滤液，浓缩成1∶2膏，加乙醇(8倍、5倍)醇沉两次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏状，即得。[使用期限]2年。
Claims (7)
1.一种清咽滴丸的质量标准，包括：
处方：青黛100g甘草100g诃子80g薄荷脑80g冰片20g人工牛黄12g聚乙二醇6000 500g；
制法：取聚乙二醇6000加热溶化，加入青黛充分搅拌，滤过，依次加入甘草膏(注1)、诃子膏(注2)人工牛黄、冰片、薄荷脑、充分搅拌、混合均匀、过筛，在90-100摄氏度保温滴于15-20摄氏度的液体石蜡中冷却，制成约30000丸滴丸，擦干液体石蜡，包衣，即得；其特征在于：删除了原质量标准中理化鉴别一项；修订了冰片、薄荷脑的薄层鉴别，靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别，胆红素含量的测定项目；增设了诃子的薄层鉴别，甘草的薄层鉴别，甘草酸含量的测定检验项目；并确定了每丸含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于32μg的定量指标。
2.根据权利要求1所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中修订了冰片、薄荷脑的薄层鉴别检验方法是：
A、对照品溶液的配制：取薄荷脑对照品0.5mg/ml；冰片对照品1mg/ml用乙酸乙酯定溶即可；
B、样品的配制：取清咽滴丸研碎，精称0.3g到10ml量瓶中，加入8ml乙酸乙酯，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
C、阴性对照品液的制备：按处方比例取除薄荷脑、冰片以外的其它药材研碎精称0.3g到10ml量瓶中，加入8ml乙酸乙酯，超声20分钟，放冷，乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为阴性对照溶液；
D、色谱条件：柱：PEG-20M毛细管柱，内径0.25mm，长25m.柱温：140℃ FID温度：200℃进样温度：200℃载气流速：0.8ml/min分流比50；理论塔板数：1500；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
3.根据权利要求1所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中修订了的靛蓝、靛玉红，胆酸、去氧胆酸的薄层鉴别检验方法是：
取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏30分钟，使不溶物析出，过滤，用氯仿1ml溶解做为供试品溶液；另取胆酸与去氧胆酸对照品，加甲醇分别制成每1ml各含1mg的对照品溶液a；再取靛蓝与靛玉红对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的对照品溶液b；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验；取上述几种溶液各6μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷—乙酸乙酯—冰醋酸＝8∶8∶1为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上显相同颜色的斑点；再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；取本品40粒，研细，加三氯甲烷5ml，振摇使溶化，滤过，滤液作为供试品溶液；另取胆酸、去氧胆酸对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml各含1mg的混合液，作为对照品溶液a，再取靛蓝、靛玉红对照品，加三氯甲烷使溶解，制成每1ml中各含1mg的混合液，作为对照品溶液b；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各6μl分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-冰醋酸＝8∶8∶1为展开剂，展开，取出，晾干，立即检视；供试品色谱中，在与对照品溶液b色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；再喷以10％磷钼酸乙醇液，在105℃烘约5分钟，供试品色谱中，在与对照品溶液a色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4.根据权利要求1所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中修订了的胆红素含量的测定项目检验方法是：
溶液的制备：
对照品储备液的制备：精密称取胆红素对照品约10mg置50ml棕色容量瓶中，氯仿∶冰醋酸＝4∶1定容，摇匀；精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，氯仿∶冰醋酸＝4∶1定容，即得每1ml含20μg对照品的溶液；
对照品溶液的制备：吸取对照品储备液2ml置10ml容量瓶中，用氯仿：冰醋酸(4∶1)定容即得4μg/ml，配制后严格避光；
供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取50mg置10ml容量瓶中，用氯仿：冰醋酸(4∶1)定容，振摇5分钟，即得；
色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)；
流动相：甲醇：二甲亚砜：2％冰醋酸＝51∶34∶15；
流速：1ml/min；检测波长：450nm；柱温：45℃；
测定法：精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，量取峰面积，计算，即得；本品每1g含胆红素(C33H36N4O6)不少于15μg。
5.根据权利要求1所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中增设的诃子的薄层鉴别检验方法是：
取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇约1ml溶解做为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验；取上述两种溶液各3μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一硅胶G薄层板上，薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，规格为100×100mm，黏合剂为羧甲基纤维素钠，厚度为0.2～0.25mm，以三氯甲烷—乙酸乙酯—甲酸＝6∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
6.根据权利要求1所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中增设的甘草的薄层鉴别检验方法是：
甘草的薄层鉴别：取研碎的清咽滴丸1g，加入40ml无水乙醇，密封，超声提取10分钟，放凉后，放入冰箱冷藏室冷藏约30分钟，使不溶物析出，过滤，将滤液水浴上蒸干，用甲醇1ml溶解做为供试品溶液；另取甘草对照药材1g同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验；取上述两种溶液各1～2μl，采用接触式半自动点样方法分别点于同一用1％氢氧化钠溶液喷匀，晾干后，在110℃活化30分钟处理后的硅胶G薄层板上，薄层板为青岛海洋化工厂生产的预制薄层板，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水＝15∶1∶1∶2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱的相应位置上，显相同的橙黄色斑点。
7.根据权利要求1所述的清咽滴丸的质量标准，其特征在于：其中增设的甘草酸含量的测定检验方法是：
A、色谱条件：
色谱柱：ALLTIMA-C18(5μm，250mm×4.6mm)；
流动相：乙腈∶水∶冰醋酸＝40∶60∶2；流速：1ml/min
检测波长：254nm；检测灵敏度：0.1AUF；
B、溶液的制备：
a)对照品溶液的制备：精密称取甘草酸单铵盐对照品约20mg置50ml容量瓶中，甲醇定容，摇匀。精密吸取该溶液1ml置10ml容量瓶中，甲醇定容即得每1ml约含40μg对照品的溶液；
b)供试品溶液的制备：取供试品2g，研碎，精密称取约60mg置10ml容量瓶中，甲醇溶解，超声15分钟，放冷后，定容，即得；
c)阴性样品的制备：取未加甘草的样品，按供试品溶液的制备方法制备，按上述的色谱条件测定，在与对照品图谱比较可见，在对照品图谱中甘草酸峰出现的位置上未见有峰出现；
C、测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；每丸含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于32μg。
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