CN101151529A - 旋光异构体分离剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含以化学键合负载在载体颗粒上的多糖衍生物的旋光异构体分离剂，其为在下述条件下通过通液试验求出的洗脱物浓度(质量基准)为20ppm以下的旋光异构体分离剂。(通液试验)(1)通过淤浆法，在直径1cm、长度25cm的柱内填充旋光异构体分离剂。(2)作为溶剂，使用温度设定在40℃的能溶解多糖衍生物的有机溶剂，以8ml/min的流速开始通液。(3)在通液开始1小时后，开始采集通液的有机溶剂，采集1小时的量(480ml)，称量质量(M1)。(4)浓缩干燥采集液，称量残渣质量(M2)，由下式：M2/M1求出洗脱物浓度。
Description
技术领域
本发明涉及旋光异构体分离剂及其制造方法。
背景技术
在硅胶上负载多糖衍生物的分离剂通常用作高效液相色谱法用的光学分离剂，作为负载方式，可以是物理负载的方式(物理负载型的分离剂)和通过化学键负载的方式(化学负载型的分离剂)。参见JP-B 2751004或JP-A 8-5623。
化学负载型的分离剂，即使在使用溶解多糖衍生物的有机溶剂的情况下，与物理负载型的分离剂相比，来自多糖衍生物的洗脱物量也较少。然而，即使是化学负载型的分离剂，也存在未反应的多糖衍生物，因此在洗脱液中含有来自多糖衍生物的洗脱物。
在这样的洗脱液中存在来自未反应多糖衍生物等的洗脱物的情况下，根据上述洗脱物量的多少，在用作高效液相色谱法用的分离剂时，存在色谱的基线稳定性恶化，分离产品纯度并不足够地高这样的问题。
在物质负载型的分离剂中，已经进行了减少洗脱物量的研究。JP-A 7-260762公开了洗脱物量较少的涂布类型的分离剂。
发明内容
在这样的物理负载型分离剂中，低分子量的多糖衍生物被洗脱。这是由于所用多糖的分子量分布较宽。
另一方面，在化学负载型的分离剂中，不仅会将如上述的低分子量多糖衍生物洗脱，还会将未与载体化学键合的低分子量或高分子量的多糖衍生物或来自具有能与多糖衍生物羟基反应的基团的化合物的杂质洗脱。这样的来自化学负载型分离剂的洗脱物与来自物理负载型分离剂的洗脱物不同。
如上所述，在目前的化学负载型分离剂用作高效液相色谱法用分离剂的情况下，在色谱的基线稳定性恶化的方面，在分离产品质量不稳定的方面或分离产品的纯度提高的方面，存在改善的余地。
本发明提供了在用作高效液相色谱法用分离剂的情况下，能提高分离性能的旋光异构体用分离剂及其制造方法。
本发明提供了包含以化学键合负载在载体颗粒上的多糖衍生物的旋光异构体分离剂，其为在下述条件下通过通液试验求出的洗脱物浓度(质量基准)为20ppm以下的旋光异构体分离剂。
(通液试验)
(1)通过淤浆法，在直径1cm、长度25cm的柱内填充旋光异构体分离剂。
(2)作为溶剂，使用温度设定在40℃的能溶解多糖衍生物的有机溶剂，以8ml/min的流速开始通液。
(3)在通液开始1小时后，开始采集通液的有机溶剂，采集1小时的量(480ml)，称量质量(M1)。
(4)浓缩干燥采集液，称量残渣质量(M2)，由下式：M2/M1求出洗脱物浓度。
本发明提供了上述旋光异构体分离剂的制造方法，包括使用能溶解多糖衍生物的有机溶剂对未洗净的旋光异构体分离剂一次洗净或分多次洗净的工序、和干燥的工序。
本发明还提供了包括将上述旋光异构体与旋光异构体接触的分离旋光异构体的方法，以及上述旋光异构体分离剂的分离旋光异构体用途。
发明详述
另外，未洗净的旋光异构体分离剂是指不满足在上述条件下进行通液试验时的洗脱物浓度(质量基准)为20ppm以下这一条件下的分离剂。
本发明的旋光异构体分离剂分离性能良好，可以提高分离的旋光异构体的纯度。适合用于高效液相色谱法。
<旋光异构体分离剂>
本发明的旋光异构体分离剂通过下述通液试验求出的洗脱物浓度(质量基准)为20ppm以下，优选为15ppm以下，更优选为10ppm以下。
(通液试验)
(1)通过淤浆法，在直径1cm、长度25cm的柱内填充旋光异构体分离剂。
(2)作为溶剂，使用温度设定在40℃的能溶解多糖衍生物的有机溶剂，以8ml/min的流速开始通液。
(3)在通液开始1小时后，开始采集通液的有机溶剂，采集1小时的量(480ml)，称量各级分的质量(M1)。
(4)浓缩干燥采集液，称量残渣质量(M2)，由下式：M2/M1求出洗脱物浓度。
<旋光异构体分离剂的制造方法>
首先，在载体上化学键合多糖衍生物，从而制造化学负载型的分离剂。
本发明中使用的多糖衍生物是公知的，可以采用在JP-A 2004-3935的实施例1～5、JP-A7-260762的合成例1中记载的方法、JP-B 2751004的第43段的制法3中记载的方法制备。
在本发明中使用的载体上负载多糖衍生物的旋光异构体分离剂(未洗净的旋光异构体分离剂)是公知的，可以采用JP-B 2751004的实施例1中记载的方法等制备。
作为载体，可以使用多孔有机载体或多孔无机载体，优选多孔无机载体。作为多孔有机载体适当的物质包括聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯等的高分子物质，作为多孔无机载体适当的物质是二氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、羟基磷灰石等，特别优选硅胶。
另外，在使用硅胶的情况下，由于能排除硅胶表面上残存的硅烷醇的影响，提高与光学活性高分子化合物的亲和性，因此期望通过硅烷化处理(使用氨基烷基硅烷的硅烷化处理)、等离子体处理等，对硅胶进行表面处理，完全不进行表面处理也没有问题。
多孔载体，尤其是硅胶的粒径优选为1～300μm，更优选为15～100μm，进一步优选为20～50μm，平均细孔径优选为200～8000，更优选为200～4000，进一步优选为300～2000。另外，多孔载体的粒径实质上是分离剂的粒径。
如果多孔载体的平均细孔径在上述范围内，则光学活性高分子化合物溶液能在细孔内充分浸透，光学活性高分子化合物能容易地均匀地附着在细孔内，因此是优选的。此外，由于不会阻塞细孔，因此能将分离剂的压力损失维持得较低。
作为衍生出多糖衍生物的多糖，无论是合成多糖、天然多糖和天然物改性多糖的哪一种，只要是光学活性的即可，期望优选为结合方式的规则性高的多糖。
作为多糖，可以列举β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，4-葡聚糖(直链淀粉、支链淀粉)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖苷)、β-1，6-葡聚糖(ブスツラン)、β-1，3-葡聚糖(例如热凝胶(カ一ドラン)、裂褶多糖(シゾフイラン))、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(冠瘿(Crown Gall)多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-甘露聚糖、α-1，6-甘露聚糖、β-1，2-果聚糖(フラクタン)(菊粉)、β-2，6-果聚糖(果聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、α-1，4-N-乙酰基壳聚糖(几丁质)、支链淀粉(プルラン)、琼脂糖、藻酸等，还包含含有直链淀粉的淀粉。
在这些物质中，优选能容易获得高纯度多糖的纤维素、直链淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、几丁质、β-1，4-甘露聚糖、菊粉、热凝胶等，特别优选纤维素、直链淀粉。
多糖的数均聚合度(1分子中所含的吡喃糖或呋喃糖环的平均数)优选为5以上，更优选为10以上，对上限没有特别限制，在操作性的观点上，优选为1000以下，进一步优选为5～1000，更优选为10～1000，特别优选为10～500。
多糖衍生物可以使用通过上述多糖的羟基的一部分或全部与具有能与羟基反应的官能团的化合物形成酯键、尿烷键、醚键等而获得的物质。
作为具有能与羟基反应的官能团的化合物，只要是异氰酸衍生物、羧酸、酯、酰卤化物、酰胺化合物、卤素化合物、醛、醇或具有其它脱离基团的化合物即可，还可以使用这些物质的脂肪族、脂环族、芳香族、杂芳香族化合物。
作为特别优选的多糖衍生物，可以列举多糖酯衍生物和多糖氨基甲酸酯衍生物。
本发明中所谓的洗脱物是例如来自具有能与羟基反应的官能团的化合物的异氰酸衍生物或羧酸衍生物等反应副产物、或没有与载体化学键合的多糖衍生物等。
然后，用能溶解多糖衍生物的有机溶剂洗净在载体上化学键合多糖衍生物的旋光异构体分离剂(未洗净的旋光异构体分离剂)。洗净可以进行1次或分为多次(例如2～10次左右)进行。
洗净方法只要是能充分接触未洗净的分离剂和有机溶剂即可，可以采用柱方式、间歇方式、在过滤后的残渣中注入有机溶剂而洗净的方法、加热回流方法等。
作为在洗净中使用的有机溶剂，可以使用选自四氢呋喃(THF)、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇等的溶剂。
有机溶剂的使用量相对于未洗净的分离剂中的多糖衍生物1g，优选总计为5～100ml，进一步优选为10～70ml，更优选为20～40ml。
有机溶剂的温度根据洗净方法而有所不同，可以选择不到沸点的温度或沸点以上的温度，优选为50～150℃，进一步优选为60～120℃，更优选为70～100℃。
洗净时间只要是用于使洗脱物量为规定量以下的必要时间即可，通常为1～100小时，优选为1～50小时左右。
洗净后的填充剂可以通过例如过滤等回收。该过滤温度通常为10～150℃，优选为20～100℃。
然后，干燥洗净后的分离剂。对干燥方法没有特别的限制，可以考虑处理时间和处理成本适当选择，优选在减压状态下，在室温～100℃下干燥处理2～24小时。
通过本发明制造方法获得的旋光异构体分离剂在上述通液试验中的洗脱物浓度为规定值以下。因此，在将本发明的旋光异构体分离剂用作高效液相色谱法用填充剂，分离旋光异构体的情况下，基本没有未反应多糖衍生物的洗脱，因此分离时色谱的基线稳定，还能提高分离品的纯度。因此，可以稳定供应高品质的光学离析体。
实施例
实施例1
(i)直链淀粉键合硅胶的合成
在氮气氛围下，在70℃下，在380ml DMSO中分散以末端具有氨基的硅烷处理剂进行了表面处理的硅胶100g和直链淀粉20g，添加甲硼烷吡啶(ボランピリジン)络合物和乙酸，搅拌20小时。过滤搅拌混合物，依次用甲醇、DMSO、甲醇洗净残渣后，真空干燥获得直链淀粉键合硅胶。
(ii)直链淀粉的羟基被3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯化的旋光异构体分离剂的合成
在氮气氛围下，分散直链淀粉键合硅胶100g、4-二甲基氨基吡啶3g、DMF 300ml、3，5-二甲基苯基异氰酸酯45g，在75℃下搅拌24小时。
在2.4L(相对于1g直链淀粉衍生物为24ml)75℃的DMF中洗净所得直链淀粉衍生物键合二氧化硅，从而获得目标旋光异构体分离剂。
(iii)使用本发明的旋光异构体分离剂，使用乙酸乙酯作为溶剂，进行规定的通液试验，求出洗脱物浓度(ppm)。结果，M1为416.08g，M2为1.2mg，M2/M1＝3ppm。
实施例2
将通过已知方法(JP-B 2669554的实施例1)制造的纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，物理吸附至以末端具有氨基的硅烷处理剂进行了表面处理的硅胶上，从而将其负载。
将150g所得分离剂(聚合物负载率：20重量％)混悬在3L水/乙腈混合溶剂中，搅拌。通过特表平11-510193号公报的实施例12中记载的方法，对悬浊液进行UV照射220分钟，从而交联而键合后，过滤固体，用四氢呋喃加热回流洗净4次，真空干燥，获得目标旋光异构体分离剂。
使用本发明的旋光异构体分离剂，使用四氢呋喃作为溶剂，进行规定的通液试验，求出洗脱物浓度(ppm)。结果，M1为416.18g，M2为2.7mg，M2/M1＝6.5ppm。
比较例1
与实施例1同样获得未洗净的化学负载型旋光异构体分离剂。使用通常的洗净方法将100g所得分离剂洗净。即，在室温下，通过玻璃过滤器过滤，用2.4L甲醇洗净。
使用所得旋光异构体分离剂，使用乙酸乙酯作为溶剂，进行本发明的通液试验，求出洗脱物浓度。结果，M1为416.15g，M2为85mg，M2/M1＝204ppm。
比较例2
与实施例2同样获得未洗净的化学负载型旋光异构体分离剂。使用通常的洗净方法将100g所得分离剂洗净。即，在室温下，通过玻璃过滤器过滤，用2.4L甲醇洗净。
使用所得旋光异构体分离剂，使用THF作为溶剂，进行本发明的通液试验，求出洗脱物浓度。结果，M1为416.23g，M2为203mg，M2/M1＝488ppm。
Claims (9)
1.旋光异构体分离剂，其包含以化学键合负载在载体颗粒上的多糖衍生物，所述旋光异构体分离剂在下述条件下通过通液试验求出的洗脱物浓度(质量基准)为20ppm以下：
(通液试验)
(1)通过淤浆法，在直径1cm、长度25cm的柱内填充旋光异构体分离剂；
(2)作为溶剂，使用温度设定在40℃的能溶解多糖衍生物的有机溶剂，以8ml/min的流速开始通液；
(3)在通液开始1小时后，开始采集通液的有机溶剂，采集1小时的量(480ml)，称量质量(M1)；
(4)浓缩干燥采集液，称量残渣质量(M2)，由式M2/M1求出洗脱物浓度。
2.如权利要求1所述的旋光异构体分离剂，其中，多糖衍生物是纤维素衍生物或直链淀粉衍生物，载体是硅胶。
3.一种旋光异构体分离剂的制造方法，其是权利要求1或2所述旋光异构体分离剂的制造方法，包括使用能溶解多糖衍生物的有机溶剂对未洗净的旋光异构体分离剂一次洗净或分多次洗净的工序、和干燥的工序。
4.如权利要求3所述的旋光异构体分离剂的制造方法，其中，有机溶剂的使用量相对于旋光异构体分离剂中的多糖衍生物1g，总计为5～100ml的量。
5.如权利要求3或4所述的旋光异构体分离剂的制造方法，其中，在洗净中使用的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺。
6.一种分离旋光异构体的方法，包括将权利要求1或2所述的旋光异构体分离剂与旋光异构体接触。
7.如权利要求6所述的方法，其中由高效液相色谱法进行分离。
8.权利要求1或2所述的旋光异构体分离剂的旋光异构体分离用途。
9.如权利要求8所述的用途，其在高效液相色谱法中使用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Osaka Japan Patentee after: Daicel Chem Address before: Osaka Japan Patentee before: Daicel Chemical Industries Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111207 Termination date: 20180330 |