CN101151064A - 可植入通路装置及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可植入通路装置和制备该装置的方法。本发明的装置包含具有适合于细胞粘着、细胞移植物移入和增殖的生物亚结构的形状记忆特性基础结构，该装置用于将流体混合物(血液、混悬液、药物制剂、乳剂、细胞混悬液)转运和输送入/进入/出人或动物体。

Description

可植入通路装置及其制备方法
技术领域
本发明涉及可植入通路装置及其制备方法。更具体地说，本发明涉及可产生经皮接近器官和脉管系统的可植入医用装置。
发明背景
在现有技术中，披露了不同的经皮血管通路系统，其中的某些披露在WO 01/032141、WO 97/047338、WO 00/40282、WO 99/020338、WO98/31272、WO 98/51368、WO 99/34852、US 4,321,914和US 4,543,088中。然而，它们中的许多已经进入临床实践，但结果是矛盾和重要的。产生的主要问题在于这样一些，即在反复高频常规使用后感染、生物膜、装置故障。
现有技术的缺陷在于显然与感染，主要是植入物周围的袋感染的风险升高相关。由于反复穿刺，所以皮肤的完整性退化，细菌可以透入人造装置与周围组织之间的空间。如果发生炎症过程，那么纤维化反应会增强且由此在植入物周围产生纤维囊。细菌会随时间的推移填充纤维帽与植入装置表面之间的中间物质，并且生物膜呈现，最终导致反复出现严重感染。这种情况仅可以通过直接注射抗生素或杀菌液治疗。人主要使用灌洗技术作为施用于主要伤口护理的技术，例如，通过施用包含抗生素或例如牛磺罗定的流体。由于细菌感染和沉积的高危风险，所以在装置中凝血的风险也会增加。依赖于这些装置的患者接触获得严重感染并发症的巨大风险，例如可能导致患者长期住院治疗乃至死亡的脓毒病。此外，这类通路装置通常用于这类患者，其用于血液进出的血管替代物，即用于新的通路构造的血管部位衰竭并且通道系统的产生是挽救生命的体外疗法所需的获得血液出入口的最终解决方案。如果问题产生，那么存在必需要取出经皮的血管通路系统的巨大风险，这使得进一步的体外治疗变得更为困难乃至不可能。
因此，使用这些系统存在的主要问题在于：(i)放置这些装置的操作步骤是困难的并且通常需要修正入口，承诺和预防性使用抗生素和消毒剂或大外科手术；(ii)它们易于产生感染且尤其是装置周围的袋感染；(iii)它们具有不一致的护理保健法；和(iv)它们需要相对复杂的连接操作术。显而易见本领域状态下的装置缺乏能够进行通常和医学可接受的通路的重要生物学方法。尽管这些干扰可通过灌洗或抗生素治疗，但是这会产生皮肤侵蚀，危害伤口愈合、创伤缓解和反复消毒导致的皮肤损害，从而进入感染、愈合差、随后皮肤侵蚀等的恶性循环。
发明概述
本发明的一个目的在于提供保护皮肤完整性的装置，由此避免袋感染的主要问题并且通过这种方式以确定和有利水平打断恶性循环。本发明涉及可植入通路装置。本发明的装置包含具有适合于细胞粘着、细胞移植物移入和增殖的亚结构的形状记忆特性基础结构，该装置可以用于将流体转运入/出人或动物体。本发明的形状记忆特性基础结构与亚结构一起允许在通路装置上和内部3-维固定并且整合细胞。设计这种亚结构是为了支持加速或正常的伤口愈合过程。
在本发明的一个实施方案中，所述的装置具有带有至少30μm且至多10mm的范围的开口的基础结构。在另一个实施方案中，所述的开口至多3mm，且甚至在另一个实施方案中，所述的开口至多300μm。
在另一个实施方案中，所述的基础结构能够形成具有1-30μm范围的开口的亚结构，且在一个实施方案中，所述的亚结构具有0.1-5μm范围的丝，并且这些丝为单丝或复丝。
甚至在额外的实施方案中，所述的亚结构为生物或合成聚合物亚结构，其中所述的聚合物亚结构包含血纤蛋白、血浆、富含血小板血浆、胶原蛋白、血清成分、聚合电解质、透明质酸、糖胺聚糖、多聚葡萄糖、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚葡糖酸中的至少一种或其混合物(例如由血浆或富含血小板血浆形成的血纤蛋白网或由前体成分形成的血纤蛋白网)。
在另一个实施方案中，上述用于亚结构的所述聚合物材料可以与典型结缔组织成分，诸如层粘连蛋白、核心蛋白多糖等混合。
在一个实施方案中，所述的形状记忆特性结构包含形状记忆特性和/或弹性材料。这种材料选自形状记忆特性材料，诸如形状记忆特性合金材料、不锈钢、聚合形状记忆特性材料、聚葡糖酸、聚乙醇酸、聚乳酸和胶原蛋白。
此外，所述的基础结构具有10nm-1000μm范围的丝，并且这些丝为单丝或复丝。甚至在额外的实施方案中，所述的基础结构为编织、纺织、泡沫和/或针织的。
在一个实施方案中，所述的装置包含一般为圆锥形主体部分，它具有适合于接受针头的接受端和适合于使所述针的端部定位的定位端。在一个额外的实施方案中，所述的接受端比所述的定位端宽。
在一个实施方案中，所述的装置能够在接受端上接受来自多个分散穿刺点的针头，并且能够将针头从接受端上的各穿刺点引导到该装置主体部分的定位端。
在另一个实施方案中，所述的装置进一步能够在接受端上接受来自多个分散穿刺点的针头，并且能够将针头从接受端上的各穿刺点分别引导到各穿刺点的分散定位端。
在一个实施方案中，所述的装置进一步包含操作以防止在不使用时流体流过装置的开放/关闭结构。
在另一个实施方案中，所述的开放/关闭结构适合于在将针头导入时开放并且承载在所述装置主体部分的定位端上。在一个实施方案中，所述的开放/关闭结构作为阀操作。
在一个实施方案中，所述的装置在定位端中与移植物(脉管或人造的)连接。
在另一个实施方案中，所述的装置在定位端中与脉管支架构造连接。
甚至在另一个实施方案中，所述的装置在定位端中与永久导管连接。
本发明进一步涉及制备上述实施方案中任意种的可植入通路装置的方法。按照本发明，该方法包括下列步骤：a)通过使亚结构附着在基础结构上制备装置，以便制备具有1-30μm范围开口的亚结构；且此后b)开始将组织细胞、结缔组织细胞、正常人皮肤成纤维细胞、上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞和/或干细胞(以及合适的混合培养物)培养在制备的装置上并且进入该装置。在该方法的一个实施方案中，所述的亚结构包含血纤蛋白、血浆、富含血小板血浆、胶原蛋白、血清成分、聚合电解质、透明质酸、糖胺聚糖、多聚葡萄糖、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、聚合电解质、聚乳酸、聚乙醇酸、聚葡糖酸或其混合物的直接附着物作为3-维网状结构。借此，构造了3-维和功能性网状结构，从而能够形成组织细胞生物学和所需的生物-机械特性。
在另一个实施方案中，该方法进一步包含在制备装置前，用生物材料处理基础结构以便强化亚结构的结合和形成。在一个实施方案中，所述的生物材料为血浆或富含血小板血浆(PRP)。
甚至在另一个实施方案中，所述的方法进一步包含下列步骤：在制备所述亚结构或开始培养组织细胞、结缔组织细胞、正常人皮肤成纤维细胞、上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞和/或干细胞时加入干细胞或其衍生的上清液或生长因子。在一个实施方案中，所述的干细胞为间充质干细胞和/或脉管先祖细胞。
本发明的装置计划用来通过皮下植入作为永久性装置。与其它通道系统相比，本发明的植入物以完全和生物相容性方式被整合入结缔组织并且细胞会在完整的通路装置内生长，以便使通路装置充满组织材料。为了实现这一目的，在植入前给通路装置接种自体结缔组织细胞或(间充质)干细胞或它们两者。由于整合了自体皮肤细胞或(间充质)干细胞，所以涉及生物相容性和组织功能性的各种改善得以实现，诸如免疫应答风险可以显著降低并且可以预防植入物上不同皮肤和组织层的皮肤功能性紊乱。这意味着可以重新建立皮肤的天然防御功能，即抗菌屏障功能的机械特性或分泌特性。
定义
术语形状记忆特性意指它由当再定向力被除去/失活时因物理原因或其它类型的原因的几何再定向恢复其原始形状的材料制成。因此，它可以为弹性材料，在除去再定向力后可以恢复其原始形状；并且可以为例如因温度改变而增宽和收缩的形状记忆特性合金材料；或可以为其组合。
术语生物聚合物亚结构意指能够形成适合于附着组织细胞、结缔组织细胞、正常人皮肤成纤维细胞、上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞和/或干细胞的亚结构的生物聚合物材料。生物聚合物材料的实例为血纤蛋白、血浆、富含血小板血浆、胶原蛋白、血清成分、聚合电解质、透明质酸、糖胺聚糖、多聚葡萄糖、脱乙酰壳多糖、藻酸盐或其混合物。
术语合成聚合物亚结构意指能够形成适合于附着组织细胞、结缔组织细胞、正常人皮肤成纤维细胞、上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞和/或干细胞的亚结构的合成聚合物材料。合成聚合物材料的实例为聚合电解质、聚乳酸、聚乙醇酸和聚葡糖酸。
基础结构和亚结构均可以由生物可降解的或生物稳定的或生物惰性的聚合物构成。
术语血浆意指通过离心或过滤从细胞血液成分中分离的血浆蛋白级分，即从全血中取出的所有细胞级分。
术语富含血小板血浆(PRP)意指额外包含通过离心或过滤从白细胞和红细胞级分中分离的血小板的血浆蛋白级分。
附图简述
附图1表示根据代谢活性测定的不同包被的镍[Ni]钛[Ti]记忆合金平板上附着的正常人皮肤成纤维细胞的数量。
附图2表示根据代谢活性测定的正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)在不同包被的和未包被的NitinolTM筛网上的附着。
附图3表示使用两种不同技术在皮下组织中植入的本发明通路装置。
附图4表示整合和固定在植入物外表面的本发明通路装置的一种实施方案。
附图5表示整合和固定在血管中的支架上的本发明通路装置的一种实施方案。
附图6表示带有直接进入血管的永久性导管的本发明通路装置的一种实施方案。
附图7表示通过共焦激光扫描显微术分析的NitinolTM筛网上的细胞在血纤蛋白包被的NitinolTM筛网上充分增殖(镍[Ni]钛[Ti]记忆合金，黑色；成纤维细胞，灰色)。该图还描绘了所披露的结构的细胞整合生物功能性3-维结构。
发明详述
本发明的通路装置由具有适合于细胞粘着、细胞移植物移入和增殖的亚结构的形状记忆特性基础结构组成，该装置用于将流体转运入/出人或动物体内/外或在体内转运流体。
具有形状记忆特性或弹性结构的基础结构允许在穿刺过程后的嵌入结构，在除去针头后，皮肤构造可以自动恢复到最初的结构。借此，皮肤功能和伤口愈合得以强化，除去针头后的出血减少并且就治疗应用或相关通道系统的要求而言，细菌侵入和纤维瘢痕组织形成的风险获得降低。此外，通过形状记忆特性基础材料对皮肤的支持，由此增加了组织对操作和日常活动以及施用过程中的移动的抗力。
基础结构的材料可以为形状记忆特性材料、弹性形状记忆特性材料或弹性材料。它应允许将针头导入其中，但最重要的是基础材料具有在除去针头后恢复通路装置的几何形状的驱动力或能力的特征。凭借此驱动力或能力来恢复几何形状，基础结构在组织愈合的重建和血管再形成期过程中接管了组织的机械完整性，即封闭开口，也就是在穿刺过程中形成的通道的工作。
在基础结构上，形成亚结构。该亚结构主要提供了两种功能：1)设定在网状结构中开口之间的特定的距离；和2)允许锚定、细胞支持和细胞侵入和多伪足形成，以便获得在本发明的通路装置上和内部3-维(3-D)固定或整合细胞。
因此，本发明的通路装置具有允许细胞向内生长入整个通路装置的基础结构和亚结构，以使该通路装置充满组织材料。按照这种方式，使用通过通路装置内组织引导至血液通道的定位端的针头进行穿刺，在除去针头后，形状记忆特性基础结构有助于皮肤组织恢复原始几何形状，由此封闭在穿刺过程中在组织中形成的通道。
应将本发明的通路装置经皮下植入作为永久性装置。优选将该装置(1)植入皮下组织层并且安排以便进入脉管系统(2)，例如参见附图3和4。如上所述，所述的装置(1)具有主体部分，该主体部分具有适合于接受针头(4)的接受端(3)和适合于使所述针头(4)的端部定位的定位端(5)。
在本发明通路装置的一个实施方案中，所述的接受端(3)适合于接受来自大量分散的穿刺点(6)的针头(4)。甚至在一个额外的实施方案中，它配有包含多个孔口(6)的进入部件(11)，其中每个孔口(6)适合于接受穿过上层皮肤的针头(4)。在一个实施方案中，这一进入部件为具有多个孔口(6)的片层(11)。
所述的定位端(5)可以安排成以不同方式进入脉管系统(2)。在一个实施方案中，装置定位端(5)上整合了一类固定筛网(7)，它固定在移植物(8)的外表面上，参见附图4。在另一个实施方案中，定位端(5)上整合了在血管(2)中的支架(9)形式的固定筛网，参见附图5。在本发明装置中的引导途径与这类固定筛网组合，确保了针头始终找到其正确的穿刺移植物或血管的路径。在本发明的另一种通路装置中，通路装置的定位端(5)与永久性导管(10)连接，参见附图6和附图3(左)。当然，可以使用本发明的通路装置、永久性导管、支架和移植物进行其它的组合。
本发明通路装置中的开放/关闭结构可以为最简单的方式，即穿刺力开启通道且然后在该力消失，即当除去穿刺针头时关闭通道，且它还可以包括阀。
穿刺可以使用能够弯曲的特定针头进行，由此得以实现在与脉管系统的管或漏斗型连接隆起上通入脉管系统。在一个实施方案中，穿刺针头具有钝端以便毫无问题地找到或进入引导途径，并且不会损害通道系统的骨架结构且不会对皮肤细胞和小血管造成过多损伤/应激。下面你将看到测试方法和结果，其中我们已经验证并且评价了可以用于本发明通路装置的通道材料上的细胞粘着和生长的粘着和增殖，这些试验的结果如附图1和附图2中所示。
试验方法和结果
粘着和增殖的验证和评价
AlamarBlue TM 试验的描述
AlamarBlueTM可以用作增殖和细胞毒性指示剂。AlamarBlueTM的应用需要将不同参数调整至试验方法的范围。这些参数为AlamarBlueTM浓度、细胞浓度和孵育时间。为了确定测定方法，进行了几种实验并且评价了AlamarBlueTM下降的时程/动力学特性。
由于对细胞群进行了不同实验和微观控制，所以指定通过AlamarBlueTM实施增殖试验方法，所涉及的细胞浓度和孵育时间和AlamarBlueTM浓度的相关性如下：
表1：通过AlamarBlueTM验证NHDF的增殖参数
 组织培养板[孔数]   面积/孔[cm2]   浓度[细胞/相应的孔。细胞/测试-底物]   培养物-培养基体积/孔[ml]   细胞混悬液孵育期限[h]   AlamarBlue-溶液体积/孔[ml]   与AlamarBlue的孵育期限[h]
  培养皿   20   50000   6   24   6   24
  6   10   40000-60000 3   24   3   24
  24   3.6   10000-20000   1   24   1   24
  96   0.32   1000-2000   0.1   24   0.1   24
MTT-试验的描述
MTT试验为基于形成着色的不溶性甲月替盐的快速和灵敏性比色测定法。产生的甲月替的量与细胞数量直接成正比且由此可以用于测定细胞存活率和增殖。本测定法基于线粒体脱氢酶通过还原反应将黄色水溶性四唑盐(＝MTT)转化成紫色不溶性甲月替产物的能力。这能够进行光度测定分析。
为评价首先检验了成纤维细胞的不同细胞浓度和不同孵育期限，其中可以确定表面细胞的居留范围。
将比色测定结果列在表2中。
表2：通过MTT对NHDF增殖的证明，在24，48和72小时后加入MTT。
  孵育时间   24   48   72
  浓度   平均值OD   STD   平均值OD   STD   平均值OD   STD   n
  1000   0.012   0.002   0.006   0.003   0.022   0.003   8
  2000   0.027   0.005   0.026   0.006   0.042   0.008   8
  4000   0.052   0.015   0.053   0.009   0.091   0.004   8
  6000   0.075   0.014   0.080   0.010   0.139   0.007   8
  8000   0.108   0.018   0.095   0.013   0.160   0.010   8
  15000   0.128   0.034   0.131   0.021   0.178   0.015   8
测定值表示光密度随上升的细胞浓度而增加。成纤维细胞的细胞周期约为20-24小时，其中细胞在最佳条件下应分裂。在24小时与48小时孵育期之间的测定值无显著性改变。在72小时孵育期后，细胞数量和增殖信号增加。因此，原因在于细胞需要在接种后的适应期，此后它们适应其有规则的细胞周期。为了通过MTT进一步进行增殖检验，接种4000-6000个细胞/100μl的细胞浓度。在该范围内，它可以产生清楚的信号，它们在OD(光密度)-时程的线性区域。
成纤维细胞在Nitinol TM 上的生长(来自实验的结果)
由于机械特性和高度生物相容性，所以NitinolTM为用于本发明通路装置的基础结构的首次试验的主要选择。为了进一步表征材料，进行涉及细胞粘着和增殖的生物相容性检验。此外，需要合并两种功能性要素，即机械和超弹性，但仍然必须获得在组织环境中的足够和功能性整合。下列实验表明解决该问题的可能方案。
用不同的人血浆成分包被材料以便获得有关这些包被层对细胞粘着和增殖的影响的信息。包被的一种可能性在于使血纤蛋白在基础结构上结网以便刺激伤口愈合过程。通过激活人富含血小板血浆(PRP)中的凝血来刺激血纤蛋白形成。这一过程在动态过程中进行，它必需关于温度、凝固时间、血浆中存在的钙和血小板浓度进行优化。如下执行包被层的检验：
富含血小板血浆(PRP)：
用血浆将PRP中的血小板计数稀释至总计数为100000个血小板。NitinolTM样品在37℃/7％CO2的调整的PRP中孵育1小时。
血浆：将NitinolTM样品在37℃/7％CO2的血浆中孵育1小时。
血纤蛋白网包被：
将含有100000个血小板计数的调整的PRP加入到NitinolTM样品中并且在37℃/7％CO2下孵育30分钟。然后通过添加氯化钙开始凝血。凝血过程开始后4-10分钟后，形成3-维血纤蛋白结构且然后在不同水平使用柠檬酸钠终止。
血清包被：
血清不含凝血因子。因此，将人全血转入包含无菌玻璃珠的试管。已知为凝血引发剂的玻璃珠为血液提供巨大的表面，从而开始凝血过程。将包含全血的试管在室温下孵育1小时并且在冰上孵育1小时。在离心后，将上清液，即血清转入新试管用于储存或直接用于包被。
胶原蛋白包被：
胶原蛋白仅溶于酸性溶液并且在中性pH值下聚合。将胶原蛋白溶液加入到NitinolTM样品中，用氢氧化钠中和并且在37℃/7％CO2下孵育1小时。
为了进行粘着和增殖试验方法，将包被和未包被的NitinolTM筛网转入测试装置，例如试管或多孔盘。清洁所有NitinolTM样品并且用蒸气灭菌，此后包被它们。在含有NitinolTM样品的测试装置中存在指定的成纤维细胞浓度。作为高增殖率的阳性对照，使用在组织培养板中的成纤维细胞。
在使成纤维细胞加入到NitinolTM样品上后例如24小时和48小时，将包含AlamarBlue(作为无毒性代谢探针)的指示剂溶液加入到测试样品上并且再孵育24小时。
在附图1中显示通过在Nitinol材料上包被人血浆化合物可以显著增加粘着基质上的成纤维细胞的数量。这一结果由AlamarBlue的高下降率所证实。在用血纤蛋白包被的NitinolTM平板上测定到了最佳结果。
在附图2中显示了NHDF在NitinolTM筛网上的增殖。在增殖15天后，在NitinolTM筛网上的细胞存在比例高度下降。这意味着当导入NHDF细胞前装置上存在亚结构时，能够使正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)，即正常人皮肤细胞在所述装置上增殖/整合。
然而，在15天孵育期后，AlamarBlueTM的下降率就NitinolTM筛网而言与NitinolTM平板几乎相同(除外不进行包被的筛网)。这意味着能够使人皮肤细胞在3D-NitinolTM装置上增殖/整合并且亚结构可以通过不同制备方法显现。
另外显而易见的是装置的包被层对在植入装置上获得高成纤维细胞增殖率而言极为重要，它对将通路装置整体整合入人体而言极为重要。
Nitinol TM 筛网上成纤维细胞生长的鉴定和显现
为了更清楚地鉴定和显现成纤维细胞在NitinolTM筛网上的生长并且获得来自样品的3D-轮廓，进行特异性免疫染色操作步骤并且在荧光显微镜下评价，此后进行共焦激光扫描显微术(CLSM)。
附图7表示在血纤蛋白包被的NitinolTM筛网上，细胞在NitinolTM筛网上充分增殖(镍[Ni]钛[Ti]记忆合金，黑色；成纤维细胞，灰色)。
应理解对本文所述的目前优选的实施方案进行各种改变和变型对本领域技术人员而言显而易见。可以在不脱离本发明实质和范围并且不会减少其附加优点的情况下进行这类改变和变型。因此，指定这类改变和变型包括在待批权利要求中。

Claims (27)

1.可植入通路装置，包含具有适合于细胞粘着、细胞移植物移入和增殖的亚结构的形状记忆特性基础结构，该装置用于将流体转运入/出人或动物体，其特征在于所述的形状记忆特性基础结构与亚结构允许在通路装置上和内部3-维固定并且整合细胞。
2.权利要求1的装置，其中该装置具有带有至少30μm且至多10mm的范围的开口的基础结构。
3.权利要求1的装置，其中所述的基础结构具有至多3mm的开口。
4.权利要求1的装置，其中所述的基础结构具有至多300μm的开口。
5.权利要求1-4中任意一项的装置，其中该基础结构允许形成具有1-30μm范围的开口的亚结构。
6.权利要求5的装置，其中所述的亚结构具有0.1-5μm范围的丝，并且其中这些丝为单丝或复丝。
7.权利要求1-6中任意一项的装置，其中所述的亚结构为生物或合成聚合物亚结构。
8.权利要求7的装置，其中所述的聚合物亚结构包含血纤蛋白、血浆、富含血小板血浆、胶原蛋白、血清成分、聚合电解质、透明质酸、糖胺聚糖、多聚葡萄糖、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、聚合电解质、聚乳酸、聚乙醇酸、聚葡糖酸中的至少一种或其混合物。
9.权利要求1-8中任意一项的装置，其中所述的形状记忆特性基础结构包含形状记忆特性和/或弹性材料。
10.权利要求9的装置，其中所述的材料选自形状记忆特性合金材料、不锈钢、聚合形状记忆特性材料、聚葡糖酸、聚乙醇酸、聚乳酸和胶原蛋白。
11.权利要求1-10中任意一项的装置，其中所述的基础结构具有10nm-1000μm范围的丝，并且其中这些丝为单丝或复丝。
12.权利要求1-11中任意一项的装置，其中所述的基础结构为编织、纺织、泡沫和/或针织的。
13.权利要求1-12中任意一项的装置，其中该装置包含一般为圆锥形主体部分(1)，它具有适合于接受针头(4)的接受端(3)和适合于使所述针头(4)的端部定位的定位端(5)。
14.权利要求13的装置，其中所述的接受端(3)比所述的定位端(5)宽。
15.权利要求13或14的装置，其中该装置能够在接受端(3)上从多个分散穿刺点(6)接受针头(4)，并且能够将针头(4)从接受端(3)上的各分散穿刺点(6)引导到该装置主体部分(1)的定位端(5)。
16.权利要求13的装置，其中该装置能够在接受端(3)上从多个分散穿刺点(6)接受针头(4)，并且能够将针头(4)从接受端(3)上的各分散穿刺点(6)分别引导到各穿刺点(6)的分散定位端(5)。
17.权利要求1-16中任意一项的装置，其中该装置进一步包含操作以防止在不使用时流体流过装置的开放/关闭结构。
18.权利要求17的装置，其中所述的开放/关闭结构适合于在将针头(4)导入时开放并且承载在所述装置主体部分的定位端(5)上。
19.权利要求17的装置，其中所述的开放/关闭结构为阀。
20.权利要求13-19中任意一项所述的装置，其中该装置在定位端(5)中与移植物(8)连接。
21.权利要求13-19中任意一项所述的装置，其中该装置在定位端(5)中与支架(9)连接。
22.权利要求13-16中任意一项所述的装置，其中该装置在定位端(5)中与永久导管(10)连接。
23.制备上述权利要求中任意一项的可植入通路装置的方法，其特征在于下列步骤：
通过使亚结构附着在基础结构上，以便制备具有1-30μm范围开口的亚结构来制备装置；且此后
开始将组织细胞、结缔组织细胞、正常人皮肤成纤维细胞、上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞和/或干细胞培养到制备的装置上和内部。
24.权利要求23的方法，其中所述的亚结构包含血纤蛋白、血浆、富含血小板血浆、胶原蛋白、血清成分、聚合电解质、透明质酸、糖胺聚糖、多聚葡萄糖、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、聚合电解质、聚乳酸、聚乙醇酸、聚葡糖酸或其混合物的直接附着。
25.权利要求23或24的方法，其中用生物材料处理基础结构以便强化亚结构的结合和形成。
26.权利要求25的方法，其中所述的生物材料为血浆或富含血小板血浆(PRP)。
27.权利要求23-26中任意一项的方法，其中在制备所述亚结构或开始培养组织细胞、结缔组织细胞、正常人皮肤成纤维细胞、上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞和/或干细胞时加入干细胞或其衍生的上清液或生长因子。
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