KR20080018863A - 이식형 접근 장치 및 그 준비 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이식형 접근 장치 및 이 장치를 준비하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 이 장치는 인간 또는 동물 신체 내외로 유체 혼합물[혈액, 상청액, 약물 조성물, 유제(emulsion), 세포 상청액]을 전달하고 운반하는데 사용하기 위한 세포 부착, 세포 생착 및 증식에 적합한 생물학적 하위 구조를 갖는 형상 기억 기초 구조를 포함한다.
이식형 접근 장치, 형상 기억 기초 구조, 하위 구조, 세포 부착, 세포 증식

Description

이식형 접근 장치 및 그 준비 방법{IMPLANTABLE ACCESS DEVICE AND METHOD FOR PREPARING THEREOF}
본 발명은 이식형 접근 장치 및 그 준비 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 기관 및 혈관계(vascular system)로의 경피적 접근을 생성하기 위한 이식형 의료 장치에 관한 것이다.
종래, 여러 상이한 경피적 혈관 접근 시스템이 개시되어 있는데, 몇몇은 WO 01/032141호, WO 97/047338호, WO 00/40282호, WO 99/020338호, WO 98/31272호, WO 98/51368호, WO 99/34852호, US 4,321,914호 및 US 4,543,088호에 개시되어 있다. 그러나, 이들의 다수는 임상 실시에서 모순적인 중추적 결과를 유발하였다. 발생하는 주요 문제점은 이러한 배경, 즉 일상적인 적용에 대한 고도의 반복되는 사용 후의 감염, 균막(biofilm), 장치 고장이다.
종래 기술의 결점은 임플란트 주위의 감염, 주로 포켓 감염(pocket infection)의 증가된 위험에 명백히 관련된다. 반복되는 천자(puncture)에 기인하여, 피부의 완전성이 손상되고 박테리아가 인공 장치와 주위 조직 사이의 공간 내에 침투할 수 있다. 염증 반응(inflammatory process)이 시작되면, 섬유화 응답이 증가되고 따라서 임플란트 주위에 섬유 피막이 생성된다. 박테리아는 섬유성 덮개 와 이식된 장치의 표면 사이의 중간 페이스(phase)를 시간 경과에 따라 충전할 수 있고, 균막이 발달되어 최종적으로 반복적으로 발생하는 심각한 감염을 유도한다. 이는 단지 항생제 또는 소독액의 직접적인 주입에 의해서만 치료될 수 있다. 기본적으로, 인간은 예를 들면 항생제를 함유하는 유체 또는 예를 들면 타우롤리딘(taurolidine)을 적용함으로써 주요 상처 관리에 적용되는 바와 같은 세척 기술(lavage technology)을 사용한다. 박테리아의 감염 및 침착(deposition)의 높은 위험성에 기인하여, 장치 내의 응고의 위험이 또한 증가한다. 이들 장치에 의존하고 있는 환자는 심각한 감염 합병증, 예를 들면 장기간 입원 또는 심지어는 환자의 사망을 유도할 수도 있는 패혈증을 얻는 중대한 위험에 노출된다. 게다가, 일반적으로 이러한 접근 장치는 혈액 접근을 위한 혈관 대체물(vascular alternative), 즉 신규한 접근 구조를 위한 혈관 부위가 고갈되고 포트 시스템(port system)의 생성이 생명 유지 체외 요법을 위해 요구되는 혈액 접근을 얻기 위한 궁극적인 해결책인 경우에 환자에 사용된다. 문제점이 발생하면, 경피적 혈관 접근 시스템이 제거되어야 하는 중대한 위험이 있고, 이는 추가의 체외 치료를 더 어렵게 하거나 또는 심지어 불가능하게 한다.
따라서, 이들 시스템이 갖는 주요 문제점은, (i) 이들 장치를 배치하는 절차가 어렵고 항생제 및 소독제의 접근, 위탁(committant) 및 예방적 사용(prophylactic use) 또는 주요 수술의 교정을 빈번히 요구하고, (ⅱ) 이들이 장치 주위에 감염, 특히 포켓 감염을 쉽게 발생시키고, (ⅲ) 이들이 불일치성 관리 위생을 갖고, 그리고 (ⅳ) 이들이 비교적 복잡한 접속 절차를 필요로 한다는 것이 다. 종래의 장치는 중요한 생물학적 프로세스 가능화 루틴 및 의료적으로 수용 가능한 접근이 누락되어 있는 것이 명백하다. 이들 감염은 세척 또는 항생제에 의해 치료 가능하지만, 이는 반복되는 소독에 의한 피부 침식, 절충성 상처 치유, 쇼크성 장애 경감 및 피부 손상을 발생시켜, 감염, 열악한 치유, 후속의 피부 침식 등의 악순환을 유발한다.
본 발명의 일 목적은 피부의 완전성을 보존하여 포켓 감염의 1차 문제점을 회피하고 이에 의해 규정된 유리한 레벨에서 악순환을 파괴하는 장치를 제공하는 것이다. 본 발명은 이식형 접근 장치에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 장치는 세포 부착, 세포 생착(engraftment) 및 증식에 적합한 하위 구조(substructure)를 갖는 형상 기억 기초 구조(base structure)를 포함하고, 이 장치는 인간 또는 동물 신체 내외로 유체를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 형상 기억 기초 구조는 하위 구조와 함께 접근 장치 상부 및 내부에서의 세포의 3차원 고정 및 일체화를 허용한다. 하위 구조는 가속화된 또는 정상 상처 치유 프로세스를 지원하도록 설계된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 장치는 적어도 30㎛ 및 최대 10mm의 범위의 개구를 갖는 기초 구조를 구비한다. 다른 실시예에서, 상기 개구는 최대 3mm이고, 또 다른 실시예에서는 최대 300㎛이다.
다른 실시예에서, 상기 기초 구조는 1 내지 30㎛의 범위의 개구를 갖는 하위 구조의 형성을 허용하고, 일 실시예에서 상기 하위 구조는 0.1 내지 5㎛의 범위의 필라멘트를 갖고, 필라멘트는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트이다.
추가의 실시예에서, 상기 하위 구조는 생물학적 또는 합성 폴리머 하위 구조이고, 상기 폴리머 하위 구조는 섬유소, 혈장, 혈소판 농후 혈장, 콜라겐, 혈청 성분, 폴리전해질, 하이알루론산(hyaluronic acid), 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 폴리글루코오스, 키토산, 알기네이트(alginate), 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리글루콘산(polygluconic acid) 또는 이들의 혼합물[예를 들면, 혈장 또는 혈소판 농후 혈장로부터 형성된 섬유소 네트(net) 또는 전구물질 성분으로부터 형성된 섬유소 네트] 중 적어도 하나를 포함한다.
다른 실시예에서, 하위 구조를 위한 상기 폴리머 재료는 라미닌(laminin), 데코린(decorin) 등과 같은 전형적인 연결 조직 성분과 혼합될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 형상 기억 기초 구조는 형상 기억 및/또는 탄성 재료를 포함한다. 이 재료는 형상 기억 합금 재료와 같은 형상 기억 재료, 스테인레스강, 폴리머 형상 기억 재료, 폴리글루콘산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산 및 콜라겐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
또한, 상기 기초 구조는 10 내지 1000㎛의 범위의 필라멘트를 갖고, 이들 필라멘트는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트이다. 또 다른 실시예에서, 상기 기초 구조는 편조되고, 직조되고, 발포되거나 및/또는 편직된다.
일 실시예에서, 상기 장치는 니들을 수용하도록 구성된 수용기 단부와 상기 니들의 단부를 위치 설정하도록 구성된 위치 설정 단부를 갖는 대체로 원추형 본체부를 포함한다. 추가의 실시예에서, 상기 수용기 단부는 상기 위치 설정 단부보다 넓다.
일 실시예에서, 상기 장치는 수용기 단부에서의 다수의 이산 천자점으로부터 니들을 수용하는 것이 가능하고, 수용기 단부에서의 각각의 천자점으로부터 본체부의 위치 설정 단부로 니들을 안내하는 것이 가능하다.
다른 실시예에서, 상기 장치는 또한 수용기 단부에서의 다수의 이산 천자점으로부터 니들을 수용하는 것이 가능하고, 수용기 단부에서의 각각의 이산 천자점으로부터 각각의 천자점에 대한 이산 위치 설정 단부로 각각 니들을 안내하는 것이 가능하다.
일 실시예에서, 상기 장치는 사용되지 않을 때 장치를 통한 유체 유동을 방지하도록 작동하는 개폐 기구를 더 포함한다.
추가의 실시예에서, 상기 개폐 기구는 상기 본체부 위치 설정 단부에 니들이 도입되어 위치 설정 단부 상에서 지지될 때 개방되도록 구성된다. 일 실시예에서, 상기 개폐 기구가 밸브로서 작동한다.
일 실시예에서, 상기 장치는 위치 설정 단부에서 (혈관 또는 인공) 이식편에 접속된다.
다른 실시예에서, 상기 장치는 위치 설정 단부에서 혈관 스텐트 구조에 접속된다.
또 다른 실시예에서, 상기 장치는 위치 설정 단부에서 영구 카테터 튜브(들)에 접속된다.
본 발명은 또한 상기 실시예 중 어느 하나에 따른 이식형 접근 장치를 준비하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 이 방법은 a) 1 내지 30㎛의 범위의 개구를 갖는 하위 구조를 준비하도록 하위 구조를 기초 구조 상에 부착시킴으로써 장치를 준비하는 단계와, 그 후에 b) 준비된 장치 상에서의 그리고 장치 내에서의 조직 세포, 연결 조직 세포, 정상 인간 진피 섬유아세포, 상피 세포, 표피 세포, 내피 세포 및/또는 줄기 세포의 배양(뿐만 아니라 적합한 혼합물 배양)을 개시하는 단계를 포함한다. 이 방법의 일 실시예에서, 상기 하위 구조는 섬유소, 혈장, 혈소판 농후 혈장, 콜라겐, 혈청 성분, 폴리전해질, 하이알루론산, 글리코사미노글리칸, 폴리글루코오스, 키토산, 알기네이트, 폴리전해질, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리글루콘산 또는 이들의 혼합물의 3차원 망(network)으로서의 직접 부착을 포함한다. 이에 의해 3차원 및 기능적 망 구조가 구성되어, 조직 세포 생물학뿐만 아니라 요구되는 생체 기계적 특성을 가능하게 한다.
다른 실시예에서, 이 방법은 장치를 준비하기 전에, 기초 구조가 하위 구조의 바인딩 및 형성을 증대하도록 생물학적 재료에 의해 처리되는 것을 더 포함한다. 일 실시예에서, 상기 생물학적 재료는 혈장 또는 혈소판 농후 혈장(PRP)이다.
또 다른 실시예에서, 이 방법은 줄기 세포 또는 이들의 유도 상청액 또는 성장 인자가, 하위 구조를 준비할 때 또는 조직 세포, 연결 조직 세포, 정상 인간 진피 섬유아세포, 상피 세포, 표피 세포, 내피 세포 및/또는 줄기 세포의 배양을 개시할 때 첨가되는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 줄기 세포는 중간엽 줄기 세포 및/또는 혈관 전구 세포이다.
본 발명에 따른 장치는 영구 장치로서 피하 이식되어야 한다. 다른 포트 시스템과 비교할 때, 본 발명에 따른 임플란트는 완전하게 생물학적으로 적합하게 연결 조직 내로 일체화되고, 접근 장치가 조직 재료로 충전되도록 하기 위해 세포가 전체 접근 장치 내에서 성장할 수 있다. 이를 성취하기 위해, 접근 장치는 이식에 앞서 자가 이식 연결 조직 세포 또는 (중간엽) 줄기 세포, 또는 양자 모두에 파종될 것이다. 자가 이식 피부 세포 또는 (중간엽) 줄기 세포의 일체화에 기인하여, 면역 반응의 위험이 매우 감소될 수 있고 임플란트 상부의 상이한 피부 및 조직층에서의 피부의 기능적 혼란이 방지될 수 있는 바와 같은, 생체 적합성 및 조직 기능성에 관한 다양한 개량이 구현된다. 이는 피부의 자연적인 보호 기능, 즉 기계적 특성 또는 항균 배리어의 분비 기능이 재확립될 수 있다는 것을 의미한다.
정의
용어, 형상 기억은 물리적 원인에 의한 또는 다른 유형의 원인에 의한 기하학적 재배향 후에 재배향력이 제거되거나 비활성화될 때 그의 원래 형상을 복구하는 재료로 제조되는 것을 의미하도록 의도된다. 따라서, 이는 재배향력의 제거 후에 그의 원래 형상을 복구하는 탄성 재료일 수 있고, 예를 들면 온도 변화에 기인하여 확장되고 수축되는 형상 기억 합금 재료일 수 있거나 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어, 생물학적 폴리머 하위 구조는 조직 세포, 연결 조직 세포, 정상 인간 진피 섬유아세포, 상피 세포, 표피 세포, 내피 세포 및/또는 줄기 세포의 부착에 적합한 하위 구조를 형성하는 것이 가능한 생물학적 폴리머 재료를 의미하도록 의도된다. 생물학적 폴리머 재료의 예는 섬유소, 혈장, 혈소판 농후 혈장, 콜라겐, 혈청 성분, 폴리전해질, 하이알루론산, 글리코사미노글리칸, 폴리글루코오스, 키토산, 알기네이트 또는 이들의 혼합물이다.
용어, 합성 폴리머 하위 구조는 조직 세포, 연결 조직 세포, 정상 인간 진피 섬유아세포, 상피 세포, 표피 세포, 내피 세포 및/또는 줄기 세포의 부착에 적합한 하위 구조를 형성하는 것이 가능한 합성 폴리머 재료를 의미하도록 의도된다. 합성 폴리머 재료의 예는 폴리전해질, 폴리락틱산, 폴리글리콜산 및 폴리글루콘산이다.
기초 구조 및 하위 구조 양자 모두는 생물 분해성 또는 생체 안정성(biostable) 또는 생체 불활성 중합체로 형성될 수 있다.
용어, 혈장은 세포 혈관 성분으로부터의 원심 분리 또는 여과, 즉 전혈(whole blood)로부터의 모든 세포 부분의 제거에 의해 분리된 혈장 단백질 부분을 의미하도록 의도된다.
용어, 혈소판 농후 혈장(PRP)은 백혈구 및 적혈구 부분으로부터 원심 분리 또는 여과에 의해 분리된 혈소판을 추가적으로 포함하는 혈장 단백질 부분을 의미하도록 의도된다.
도 1은 대사 활동 능력으로서 측정된 상이한 코팅된 니티놀 플레이트 상의 부착된 정상 인간 진피 섬유아세포의 수를 도시하는 도면.
도 2는 대사 활동 능력으로서 측정된 상이한 코팅된 및 미코팅된 니티놀TM 메시 상의 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)의 부착을 도시하는 도면.
도 3은 두 개의 상이한 기술에 의해 피하 조직에 이식된 본 발명에 따른 접근 장치를 도시하는 도면.
도 4는 이식편의 외부면에 일체화되어 고정된 본 발명에 따른 접근 장치의 일 실시예를 도시하는 도면.
도 5는 혈관 내에서 스텐트에 일체화되어 고정된 본 발명에 따른 접근 장치의 일 실시예를 도시하는 도면.
도 6은 혈관에 직접 진입하는 영구 카테터를 갖는 본 발명에 따른 접근 장치의 일 실시예를 도시하는 도면.
도 7은 니티놀TM 메시 상의 세포가 공초점 레이저 주사 현미경(니티놀 블랙, 섬유아세포 그레이)에 의해 분석된 섬유소 코팅된 니티놀TM 메시 상에 양호하게 증식되는 것을 도시하고, 개시된 구조의 생기능 3차원 구조를 일체화하는 세포를 또한 도시하는 도면.
본 발명에 따른 접근 장치는 인간 또는 동물 신체 내외로 유체를 전달하거나 신체 내에서 유체를 운반하는데 사용하기 위한 세포 부착, 세포 생착 및 증식에 적합한 하위 구조를 갖는 형상 기억 기초 구조로 이루어진다.
형상 기억 또는 탄성 구조를 갖는 기초 구조는 니들의 제거 후인 천자 프로세스 후에, 피부 구조가 초기 구조로 자동적으로 복귀되는 내장형 기구를 허용한 다. 이에 의해 피부 기능 및 상처 치유가 향상되고, 니들의 제거 후의 출혈이 감소되며, 혈관 접근 시스템의 치료 요법적 적용 또는 요건에 대해 박테리아의 침습 및 섬유 흉터 조직 형성의 감소된 위험성이 성취될 수 있다. 더욱이, 형상 기억 기초 재료에 의한 피부의 지지가 제공되는데, 이는 일상 생활뿐만 아니라 적용 중에 조작 및 이동에 대한 조직의 저항을 증가시킨다.
기초 구조의 재료는 형상 기억 재료, 탄성 형상 기억 재료 또는 탄성 재료일 수 있다. 이는 내부의 니들의 도입을 허용해야 하지만, 가장 중요한 점은 기초 재료가 니들의 제거 후에 접근 장치의 기하학적 형상을 복구하는 능력 또는 구동력을 갖는 특징을 구비한다는 것이다. 이 구동력 또는 기하학적 형상을 복구하는 능력에 의해, 기초 구조는 조직 치유 및 혈관 재형성 단계, 즉 천자 중에 형성된 개구, 채널의 폐쇄시에 있어서의 재구성(reconstruction) 중에 조직의 기계적 완전성을 책임진다.
이 기초 구조 상에 하위 구조가 형성된다. 이 하위 구조는 기본적으로는 두 개의 기능, 즉 1) 망의 개구 사이의 거리의 적합화 기능과, 2) 본 발명에 따른 접근 장치 상부 및 내부의 세포의 3차원(3-D) 고정 또는 일체화를 얻기 위한 다수의 위족(pseudopodia)의 형성 및 세포의 고정, 세포 지지 및 침입을 허용하는 기능을 제공한다.
따라서, 본 발명에 따른 접근 장치는 접근 장치가 조직 재료로 충전되도록 하기 위해 전체 접근 장치 내로의 세포의 내성장을 허용하는 기초 구조 및 하위 구조를 갖는다. 이 방식으로, 혈액 접근을 위해 접근 장치 내의 조직을 통해 위치 설정 단부로 안내되는 니들에 의해 천자가 수행되고, 니들의 제거 후에 형상 기억 기초 구조는 피부 조직이 원래의 기하학적 형상을 복구하여 천자 중에 조직에 형성된 채널을 폐쇄하는 것을 보조한다.
본 발명에 따른 접근 장치는 영구 장치로서 피하 이식되어야 한다. 장치(1)는 바람직하게는 피하 조직층에 이식되고 혈관계(2)에 진입하도록 배열된다(예컨대, 도 3 및 도 4 참조). 전술한 바와 같이, 상기 장치(1)는 니들(4)을 수용하도록 구성된 수용기 단부(3)와 상기 니들(4)의 단부를 위치 설정하도록 구성된 위치 설정 단부(5)를 갖는 본체부를 구비한다.
본 발명에 따른 접근 장치의 일 실시예에서, 수용기 단부(3)는 다수의 이산 천자점(6)으로부터 니들(4)을 수용하도록 구성된다. 추가의 실시예에서, 이는 복수의 구멍(6)을 포함하는 입구 부재(11)를 가짐으로써 제공되고, 각각의 구멍(6)은 상부를 덮고 있는 피부를 통과하는 니들(4)을 수용하도록 구성된다. 일 실시예에서, 이 입구 부재는 복수의 구멍(6)을 갖는 시트(sheet)(11)이다.
상기 위치 설정 단부(5)는 상이한 방식으로 혈관계(2) 내로 진입하도록 배열될 수 있다. 일 실시예에서, 장치의 위치 설정 단부(5)는 이식편(8)의 외부면에 고정되는 일종의 고정 메시(7)와 일체화된다(도 4 참조). 다른 실시예에서, 위치 설정 단부(5)는 혈관(2) 내의 스텐트(9)의 형태인 고정 메시와 일체화된다(도 5 참조). 본 발명에 따른 장치의 안내 경로는 이러한 고정 메시와 결합하여 니들이 이식편 또는 혈관을 천자하기 위한 정확한 경로를 항상 발견할 수 있는 것을 보장한다. 본 발명에 따른 다른 접근 장치에서, 접근 장치의 위치 설정 단부(5)는 영구 카테터(10)와 접속된다[도 6 및 도 3(좌측) 참조]. 물론, 다른 조합이 본 발명에 따른 접근 장치, 영구 카테터, 스텐트 및 이식편에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 접근 장치의 개폐 기구는, 가장 간단한 버전에서는 힘이 소멸될 때, 즉 천자 니들이 제거될 때 천자력이 접근부를 개방하고 이어서 접근부를 폐쇄하는 것일 수 있고, 이는 또한 밸브를 포함할 수 있다.
천자는, 만곡(bending)을 허용하여 이에 의해 혈관계로의 접근이 혈관계에 대한 튜브 또는 깔때기형 접속 리징(ridging) 상에 성취되는 특정 니들에 의해 실시된다. 일 실시예에서, 천자 니들은, 문제점 없이 안내 경로를 발견하거나 이 안내 경로를 통과하고 접근 시스템의 골격 구조에 손상을 주지 않고 피부 세포 및 소혈관(small vessel)에 너무 큰 상해/스트레스를 유발하지 않도록 하는 무딘 단부를 갖는다. 이하에서는, 본 발명자들이 본 발명에 따른 접근 장치에 사용될 수 있는 접근 재료 상의 세포의 부착 및 증식과 성장을 검증하고 평가한 테스트 방법 및 결과를 설명하고, 이들 테스트의 결과는 도 1 및 도 2에 도시된다.
테스트 방법 및 결과
부착 및 증식의 검증 및 평가
알라마블루 ( AlamarBlue ) TM 테스트의 설명
알라마블루TM는 증식 및 세포 독성 지시기로서 사용될 수 있다. 알라마블루TM의 적용은 테스트 방법의 범주로의 상이한 파라미터의 조절을 필요로 한다. 이들 파라미터는 알라마블루TM 농도, 세포 농도 및 배양 시간이다. 측정 방법의 정의를 위해, 다수의 실험이 수행되었고, 알라마블루TM의 환원의 시간 경과/동역학이 평가되었다.
세포 집단의 상이한 실험 및 현미경 제어에 의해, 세포 농도 뿐만 아니라 배양 기간 및 알라마블루TM 농도를 이하와 같이 고려하는 알라마블루TM에 의한 증식 테스트 방법의 실행이 지정되었다.
알라마블루TM에 의한 NHDF의 증식 검증을 위한 파라미터
조직 배양 플레이트 [웰(well)의 수 웰당 면적 [cm2] 농도 [세포/웰 대 세포/테스트 기질] 웰당 배양 매체의 체적 [ml] 세포 부유를 위한 배양 기간 [h] 웰당 알라마블루 용액의 체적 [ml] 알라마블루의 배양 기간 [h]
페트리 접시 20 50000 6 24 6 24
6 10 40000-60000 3 24 3 24
24 3.6 10000-20000 1 24 1 24
96 0.32 1000-2000 0.1 24 0.1 24
MTT -테스트의 설명
MTT 테스트는 착색된 불용성 포르마잔염(formazan salt)의 형성에 기초하는 신속하고 민감한 비색 분석(colorimetric assay)이다. 생성된 포르마잔의 양은 세포 수에 직접 비례하고 따라서 세포 생육성(viability) 및 증식을 측정하는데 사용될 수 있다. 분석은 황색수-용해성 테트라지올륨염(=MTT)을 환원 반응에 의해 자색 불용성 포르마잔 생성물로 변환하기 위한 미토콘드리아 탈수소 효소의 능력에 기초한다. 이것은 광도 분석(photometric analysis)을 허용한다.
먼저 섬유아세포의 상이한 세포 농도뿐만 아니라 상이한 배양 기간이 평가를 위해 검사되고, 이 범주에서 표면의 세포의 정착이 판정될 수 있다.
비색 측정의 결과가 표 2에 열거된다.
MTT에 의한 NHDF의 증식의 증명, MTT는 24, 48 및 72시간 후에 첨가됨
배양 기간 24 48 72
농도 평균값 OD STD 평균값 OD STD 평균값 OD STD n
1000 0.012 0.002 0.006 0.003 0.022 0.003 8
2000 0.027 0.005 0.026 0.006 0.042 0.008 8
4000 0.052 0.015 0.053 0.009 0.091 0.004 8
6000 0.075 0.014 0.080 0.010 0.139 0.007 8
8000 0.108 0.018 0.095 0.013 0.160 0.010 8
15000 0.128 0.034 0.131 0.021 0.178 0.015 8
측정값은 세포 농도의 증가에 따라 광학 밀도가 증가한다는 것을 나타낸다. 섬유아세포의 세포 주기는 세포가 최적 조건 하에서 분할되어 있는 대략 20 내지 24시간이다. 24시간뿐만 아니라 48시간의 배양 기간 사이에는 측정값의 현저한 변화가 없다. 72시간의 배양 기간 후에, 세포는 수 및 증식 신호가 증가되었다. 따라서, 이 이유는 세포가 규칙적인 세포 사이클에 적응되기 전의 파종 후에 적응 기간이 필요하기 때문이다. MTT에 의한 추가의 증식 검사를 위해, 4000 내지 6000 세포/100㎕ 농도의 세포가 파종될 수 있다. 이 범주에서, OD(광학 밀도)-경로의 선형 영역에 있는 신호를 명백화하게 된다.
니티놀 TM 상에서의 섬유아세포의 성장(실험의 결과)
기계적 특성 및 고도의 생체 적합성에 기인하여, 니티놀TM은 본 발명에 따른 접근 장치의 기초 구조에 대한 제1 테스트를 위한 1차 선택이다. 재료의 추가의 특정화를 위해 세포 부착 및 증식에 관한 생체 적합성 검사가 수행되었다. 또한, 기계적 및 초탄성의 두 개의 기능적 요소가 조합될 필요가 있지만, 여전히 조직 환경에 있어서의 충분하고 기능적인 일체화가 성취되어야 한다. 이하의 실험은 문제점에 대한 가능한 해결책을 지시한다.
재료는 세포 부착 및 증식에 대한 이들 코팅의 영향에 대한 정보를 얻기 위해 상이한 인간 혈장 성분으로 코팅되었다. 코팅의 일 가능성은 상처 치유 프로세스를 시뮬레이팅하기 위해 기초 구조 상에 섬유소 네트를 유도하는 것이다. 섬유소의 형성은 인간 혈소판 농후 혈장(PRP)에서의 응집의 활성화를 통해 자극된다. 이는 동적 프로세스 중에 진행되고, 이 동적 프로세스는 온도, 응집 시간, 칼슘의 존재 및 혈장의 혈소판 농도에 관련하여 최적화되어야 한다. 검사된 코팅의 실행은 이하에 설명된다.
혈소판 농후 혈장(PRP):
PRP의 혈소판 카운트는 100000 혈소판의 총 카운트로 혈장에 의해 희석된다. 니티놀TM 샘플이 37℃/7% CO2에서 1시간 동안 조절된 PRP 내에서 배양되었다.
혈장:
니티놀TM 샘플은 37℃/7% CO2에서 1시간 동안 혈장에서 배양되었다.
섬유소 네트 코팅:
100000의 혈소판 카운트를 갖는 조절된 PRP가 니티놀TM 샘플에 첨가되어 37℃/7% CO2에서 30분 동안 배양되었다. 다음에, 염화칼슘의 첨가에 의해 응집이 시작되었다. 응집 프로세스가 시작된 후 4 내지 10분 동안 3차원 섬유소 구조의 형성이 발생되고 이어서 상이한 레벨에서 구연산나트륨을 사용하여 중단되었다.
혈청 코팅:
혈청은 응집 인자를 포함하지 않는다. 따라서, 인간의 전혈이 살균 글래스 비드를 포함하는 튜브 내로 전달된다. 개시자(initiator) 응집물로서 공지된 글래스 비드는 혈액에 큰 표면을 제공하고, 이는 응집 절차를 시작한다. 전혈을 갖는 튜브는 실온에서 1시간 및 얼음에서 1시간 동안 배양되었다. 원심 분리 후에, 상청액(supernatant), 즉 혈청이 저장을 위해 신선한 튜브 내로 전달되거나 또는 코팅을 위해 직접 사용되었다.
콜라겐 코팅:
콜라겐은 단지 산 용액에서만 용해 가능하고 중성 pH 값으로 중합화된다. 콜라겐 용액이 니티놀TM 샘플에 첨가되고 수산화나트륨에 의해 중합되어 37℃/7% CO2에서 1시간 동안 배양되었다.
부착 및 증식 테스트 방법에서, 코팅된 및 미코팅된 니티놀TM 메시는 예를 들면 튜브 또는 다중 기생 플레이트와 같은 테스트 장치로 전달되었다. 모든 니티놀TM 샘플은 이들이 코팅되기 전에 세척되고 증기 살균되었다. 니티놀 샘플을 갖는 테스트 장치 내로 섬유아세포의 세포 농도가 제공되었다. 높은 증식율에 대한 양성 제어로서 조직 배양 플레이트에서의 섬유아세포가 사용되었다.
비독성 신진대사 프로브로서 알라마블루TM를 함유하는 지시기 용액이, 니티놀TM 샘플 상에 섬유아세포를 유도한 후에 예를 들면 24시간 및 48시간 동안 테스트 샘플 상에 유도되어 추가의 24시간 동안 배양되었다.
도 1에는, 하위 구조 상의 부착된 섬유아세포의 수가 니티놀TM 재료 상의 인간 혈장 화합물을 갖는 코팅을 통해 상당히 증가될 수 있다는 것이 도시되어 있다. 이는 알라마블루TM의 더 높은 환원율에 의해 도시되어 있다. 최선의 결과가 섬유소 코팅을 갖는 니티놀TM 플레이트에서 판정되었다.
도 2에는, 니티놀TM 메시 상의 NHDF의 증식이 도시되어 있다. 15일의 증식 후에, 니티놀TM 메시 상의 세포에 대한 높은 환원율이 제공된다. 이는 NHDF 세포를 도입하기 전에 하위 구조가 장치에 존재할 때 장치 상에 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF), 즉 정상 인간 피부 세포를 증식/일체화하는 것이 가능하다는 것을 의미한다.
그러나, 15일의 배양 기간 후에 알라마블루TM의 환원율은 니티놀TM 메시에 대해서 (메시가 코팅을 갖지 않는 것만을 제외하고는) 니티놀TM 플레이트와 거의 동일하다. 이는 3D-니티놀TM 장치 상의 인간 피부 세포의 증식/일체화를 가능하게 하고 하위 구조가 상이한 준비 방법에 의해 발달될 수 있다는 것을 의미한다.
인간 신체 내로의 접근 장치의 완전한 일체화를 성취하는데 매우 중요한 이식 장치 상에서의 섬유아세포의 높은 증식율을 얻기 위해 장치의 코팅이 매우 중요하다는 것이 또한 입증된다.
니티놀 TM 메시 상의 섬유아세포 성장의 식별 및 시각화
니티놀TM 메시 상의 섬유아세포의 성장을 더 명백하게 식별하고 시각화하고 샘플로부터 3-D 레이아웃을 얻기 위해, 특정 면역-염색 절차가 수행되어 공초점 레이저 주사 현미경 검사(CLSM)가 수행되기 전에 형광 현미경 하에서 평가되었다.
도 7은 니티놀TM 메시상의 세포가 섬유소 코팅된 니티놀TM 메시(니티놀 블랙, 섬유아세포 그레이) 상에서 양호하게 증식되는 것을 도시한다.
본 명세서에 설명된 본 발명의 바람직한 실시예에 대한 다양한 변경 및 수정이 당업자들에게 명백할 것이라는 것을 이해해야 한다. 이러한 변경 및 수정은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 그의 부수적인 장점을 감소시키지 않고 이루어질 수 있다. 따라서, 이러한 변경 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 커버되는 것으로 의도된다.

Claims (27)

  1. 인간 또는 동물 신체 내외로 유체를 전달하는 데 사용하기 위한 세포 부착, 세포 생착 및 증식에 적합한 하위 구조를 갖는 형상 기억 기초 구조를 포함하는 이식형 접근 장치에 있어서,
    상기 형상 기억 기초 구조는 상기 하위 구조와 함께 상기 접근 장치 상에서의, 그리고 접근 장치 내부에서의 세포의 3차원 고정 및 일체화를 허용하는 것을 특징으로 하는 이식형 접근 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 장치는 30㎛ 내지 10mm의 범위의 개구를 갖는 기초 구조를 구비하는 것인 이식형 접근 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 기초 구조는 최대 3mm의 개구를 갖는 것인 이식형 접근 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 기초 구조는 최대 300㎛의 개구를 갖는 것인 이식형 접근 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기초 구조는 1 내지 30㎛의 범위의 개구를 갖는 하위 구조의 형성을 허용하는 것인 이식형 접근 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 하위 구조는 0.1 내지 5㎛의 범위의 필라멘트를 갖고, 상기 필라멘트는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트인 것인 이식형 접근 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하위 구조는 생물학적 또는 합성 폴리머 하위 구조인 이식형 접근 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리머 하위 구조는 섬유소, 혈장, 혈소판 농후 혈장, 콜라겐, 혈청 성분, 폴리전해질, 하이알루론산, 글리코사미노글리칸, 폴리글루코오스, 키토산, 알기네이트, 폴리전해질, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리글루콘산 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 것인 이식형 접근 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형상 기억 기초 구조는 형상 기억 및/또는 탄성 재료를 포함하는 것인 이식형 접근 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 재료는 형상 기억 금속 합금 재료, 스테인레스강, 폴리머 형상 기억 재료, 폴리글루콘산, 폴리글리콜산, 폴리락틱산 및 콜라겐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 이식형 접근 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기초 구조는 10nm 내지 1000㎛의 범위의 필라멘트를 갖고, 상기 필라멘트는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트인 것인 이식형 접근 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기초 구조는 편조되고, 직조되고, 발포되거나 및/또는 편직되는 것인 이식형 접근 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 니들(4)을 수용하도록 구성된 수용기 단부(3)와 상기 니들(4)의 단부를 위치 설정하도록 구성된 위치 설정 단부(5)를 갖는 거의 원추형인 본체부(1)를 포함하는 것인 이식형 접근 장치.
  14. 제13항에 있어서, 상기 수용기 단부(3)는 상기 위치 설정 단부(5)보다 넓은 것인 이식형 접근 장치.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 장치는 상기 수용기 단부(3)에서의 다수의 이산 천자점(6)으로부터 상기 니들(4)을 수용하는 것이 가능하고, 상기 수용기 단부(3)에서의 각각의 상기 천자점(6)으로부터 상기 본체부(1)의 위치 설정 단부(5)로 상기 니들(4)을 안내하는 것이 가능한 것인 이식형 접근 장치.
  16. 제13항에 있어서, 상기 장치는 상기 수용기 단부(3)에서의 다수의 이산 천자 점(6)으로부터 상기 니들(4)을 수용하는 것이 가능하고, 상기 수용기 단부(3)에서의 각각의 상기 이산 천자점(6)으로부터 각각의 상기 천자점(6)에 대한 이산 위치 설정 단부(5)로 각각 상기 니들(4)을 안내하는 것이 가능한 것인 이식형 접근 장치.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 사용되지 않을 때 상기 장치를 통한 유체 유동을 방지하도록 작동하는 개폐 기구를 더 포함하는 것인 이식형 접근 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 개폐 기구는 니들(4)이 상기 본체부 위치 설정 단부(5)에 도입되어 본체부 위치 설정 단부(5) 상에서 지지될 때 개방되도록 구성되는 것인 이식형 접근 장치.
  19. 제17항에 있어서, 상기 개폐 기구는 밸브인 것인 이식형 접근 장치.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 위치 설정 단부(5)에서 이식편(8)에 접속되는 것인 이식형 접근 장치.
  21. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 위치 설정 단부(5)에서 스텐트(9)에 접속되는 것인 이식형 접근 장치.
  22. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 상기 위치 설정 단부(5)에서 영구 카테터(10)에 접속되는 것인 이식형 접근 장치.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 이식형 접근 장치를 준비하는 이식형 접근 장치 준비 방법에 있어서,
    1 내지 30㎛의 범위의 개구를 갖는 하위 구조를 준비하도록 하위 구조를 기초 재료 상에 부착시킴으로써 장치를 준비하는 단계와, 그 후에
    상기 준비된 장치 상에서의 그리고 장치 내에서의 조직 세포, 연결 조직 세포, 정상 인간 진피 섬유아세포, 상피 세포, 표피 세포, 내피 세포 및/또는 줄기 세포의 배양을 개시하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식형 접근 장치 준비 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 하위 구조는 섬유소, 혈장, 혈소판 농후 혈장, 콜라겐, 혈청 성분, 폴리전해질, 하이알루론산, 글리코사미노글리칸, 폴리글루코오스, 키토산, 알기네이트, 폴리전해질, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리글루콘산 또는 이들의 혼합물의 직접 부착을 포함하는 것인 이식형 접근 장치 준비 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 기초 구조는 상기 하위 구조의 바인딩 및 형성을 증대하도록 생물학적 재료에 의해 처리되는 이식형 접근 장치 준비 방 법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 생물학적 재료는 혈장 또는 혈소판 농후 혈장(PRP)인 것인 이식형 접근 장치 준비 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기 세포 또는 이 줄기 세포의 유도 상청액 또는 성장 인자가, 상기 하위 구조를 준비할 때 또는 조직 세포, 연결 조직 세포, 정상 인간 진피 섬유아세포, 상피 세포, 표피 세포, 내피 세포 및/또는 줄기 세포의 배양을 개시할 때 첨가되는 것인 이식형 접근 장치 준비 방법.
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