CN101151032A - 药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法 - Google Patents

药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101151032A
CN101151032A CNA2006800106796A CN200680010679A CN101151032A CN 101151032 A CN101151032 A CN 101151032A CN A2006800106796 A CNA2006800106796 A CN A2006800106796A CN 200680010679 A CN200680010679 A CN 200680010679A CN 101151032 A CN101151032 A CN 101151032A
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicament
antifungal
group
pharmaceutical composition
agents based
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800106796A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101151032B (zh
Inventor
野村伸彦
西川博
藤野宣知
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Apili treatment Co.
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of CN101151032A publication Critical patent/CN101151032A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101151032B publication Critical patent/CN101151032B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种药物组合物，包含一种或多种抗真菌剂，其选自下列通式的芳基脒衍生物，(其中R1表示可以被可以被酰基保护的羟基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氢原子或卤素原子)或其盐，唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂，该组合物具有很强的抗真菌活性，可以用于治疗真菌感染。一种联合使用它们的方法可以作为优良的治疗方法用于真菌感染。包含上述通式表示的芳基脒衍生物或其盐和免疫抑制剂的药物组合物具有很强的抗真菌活性，可以用于治疗真菌感染和皮肤疾病例如特应性皮炎。一种联合使用它们的方法可以作为优良的治疗方法用于真菌感染和皮肤疾病例如特应性皮炎。

Description

药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其可以用于治疗真菌病原体引起的真菌感染，它包含芳基脒衍生物或其盐，和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂、氟嘧啶类抗真菌剂和免疫抑制剂的药剂。本发明也涉及联合使用所述药剂治疗真菌感染的方法。
背景技术
严重的深部真菌病例如侵入性念珠菌病经常可以是致命性疾病。在过去，人们认为，宿主机体对抗真菌例如念珠菌的主要保护机制是中性粒细胞的非特异性免疫。当该保护机制正常发挥作用时，被真菌感染的危险很小。但是，在近些年，由于患降低身体免疫功能的潜在疾病例如恶性肿瘤(特别是造血系统恶性肿瘤，例如急性白血病或恶性淋巴瘤)和AIDS的患者的数量增加，频繁使用抗癌剂或免疫抑制剂，大量使用抗菌剂、抗生素或甾体激素，长期使用中心静脉高营养或静脉导管插入等等，患深部真菌病的危险提高(非专利文献1)。
与所使用的抗菌剂相比，用于治疗这些深部真菌病的药剂非常少，仅包括两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、米卡芬净等等。
因此，越来越需要安全和有效的药剂，以对抗真菌病原体例如念珠菌、隐球菌和曲霉引起的机会性真菌感染。
尽管现在使用的药剂例如两性霉素B具有极强的杀真菌作用，但它们具有副作用方面的问题，例如肾毒性，这限制了它们的临床使用。现在很少见到单用氟胞嘧啶，因为所述药剂会有例如发生耐药的问题。米卡芬净对隐球菌的活性较低。由于其在有效性和安全性之间的平衡，唑类例如氟康唑和伏立康唑是现在最常使用的，尽管它们的杀真菌作用逊于两性霉素B(非专利文献2和3)。
马拉色菌是浅表真菌感染的致病性真菌，它是一种真菌病原体，被认为是皮肤疾病例如花斑癣、脂溢性皮炎和特应性皮炎的病因或恶化因素。因此，使用抗真菌剂来治疗这些疾病会是有效的。但是，对马拉色菌具有良好的抗真菌活性的抗真菌剂只限于一些抗真菌剂例如酮康唑和伊曲康唑。此外，有报道在治疗一旦结束后会重新爆发，意味着不能保证有令人满意的治疗效果(非专利文献4)。
为了某些目的例如提高治疗效果，正在采取联合使用抗真菌剂的方法(非专利文献5)。研究也进展到抗真菌剂的组合(专利文献1，2和3)。但是，联合的药剂数目是有限的，意味着不能保证有令人满意的治疗效果。
另一方面，已知具有抗真菌活性的芳基脒衍生物(专利文献4)。
专利文献1：日本专利3288051
专利文献2：JP-A-11-504931
专利文献3：JP-A-2003-527314
专利文献4：国际专利公开WO03/074476
非专利文献1：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.17，pp.265-266，1990
非专利文献2：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.21，pp.277-283，1994
非专利文献3：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.30，pp.595-614，2003
非专利文献4：Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi(JapaneseJournal of Medical Mycology)，Vol.46，PP.163-167，2005
非专利文献5：Shinzaisei Shinkinsho no Shindan & ChiryoGaidorain(Guidelines for the Diagnosis and Treatment of DeepMycosis)，p.20，p.29，2003(Ishiyaku Pub.Inc.)
发明内容
需要一种药物组合物，其可以用于治疗真菌感染，其具有很强的抗真菌活性但是副作用很小；以及需要一种联合使用抗真菌剂的方法。
在这种形势下，作为深入研究的结果，本发明人发现了一种药物组合物，包含由下列通式表示的芳基脒衍生物或其盐：
[式1]
其中R1表示可以被可以被酰基保护的羟基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氢原子或卤素原子；和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的抗真菌剂，该组合物具有很强的抗真菌活性，可以用于治疗真菌感染；并发现一种联合使用这些抗真菌剂的方法可用于治疗真菌感染，由此完成了本发明。
此外，本发明人发现，一种包含通式[1]表示的芳基脒衍生物或其盐和免疫抑制剂的药物组合物具有很强的抗真菌活性，可以用于治疗真菌感染和皮肤疾病例如特应性皮炎；并发现一种联合使用这些药剂的方法可以用于治疗真菌感染和皮肤疾病例如特应性皮炎，由此完成了本发明。
包含具有抗真菌活性的芳基脒衍生物或其盐和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的抗真菌剂的药物组合物具有很强的抗真菌活性，可以用于治疗真菌感染。联合使用这些抗真菌剂的方法可以用作优良的真菌感染治疗方法。
另外，包含所述芳基脒衍生物或其盐和免疫抑制剂的药物组合物具有很强的抗真菌活性，可以用于治疗真菌感染和皮肤疾病例如特应性皮炎。一种联合使用这些药剂的方法可以用于治疗真菌感染和皮肤疾病例如特应性皮炎。
实施本发明的最佳模式
现将更详细地描述本发明。
在本说明书中，除非另有说明，卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基，例如，是指直链或支链C1-12烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基；低级烷基，例如，是指直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基；烯基，例如，是指直链或支链C1-12烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基；芳基，例如，是指一种例如苯基和萘基的基团；芳烷基，例如，是指芳基C1-6烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和萘甲基；
烷氧基，例如，是指直链或支链C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基；芳烷氧基，例如，是指芳基C1-6烷氧基，例如苯甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、苯乙氧基、和萘甲氧基；烷氧烷基，例如，是指C1-6烷氧基-C1-6烷基，例如甲氧甲基和1-乙氧乙基；芳烷氧烷基，例如，是指芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，例如苄氧甲基和苯乙氧甲基；
酰基，例如，是指甲酰基，直链或支链C2-12烷酰基例如乙酰基、丙酰基和异戊酰基，芳基-C1-6烷基羰基例如苄基羰基，芳酰基例如苯甲酰基和萘酰基，杂环羰基例如烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基和呋喃甲酰基，琥珀酰基，戊二酰基、马来酰基、邻苯二甲酰基、或N-末端可被保护的直链或支链α-氨基烷酰基，其来自氨基酸(包括，例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、羟赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、或羟脯氨酸)；
烷氧基羰基，例如，是指直链或支链C1-12烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔丁氧基羰基和叔戊氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如，是指芳基-C1-6烷氧基羰基，例如苄氧基羰基和苯乙氧基羰基；芳氧羰基，例如，是指例如苯氧羰基的基团；杂环氧羰基，例如是指例如2-糠氧基羰基和8-喹啉氧基羰基的基团；
芳硫基，例如，是指例如苯硫基的基团；烷磺酰基，例如，是指C1-6烷磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；芳基磺酰基，例如，是指例如苯磺酰基、甲苯磺酰基和萘磺酰基的基团；亚芳烷基，例如，是指例如苯亚甲基和萘亚甲基的基团；亚环烷基，例如，是指例如亚环戊基和亚环己基的基团；二烷基氨基亚烷基，例如，是指例如N，N-二甲基氨基亚甲基和N，N-二乙基氨基亚甲基的基团；包含氮的杂环亚烷基，例如，是指例如3-羟基-4-吡啶基亚甲基的基团；
包含氧的杂环烷基，例如，是指例如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基的基团；包含氧的杂环基，例如，是指例如四氢呋喃基和四氢吡喃基的基团；包含硫的杂环，例如，是指例如四氢硫代吡喃基的基团；二芳基磷酰基，例如，是指例如二苯基磷酰基的基团；二芳烷基磷酰基，例如，是指例如二苄基磷酰基的基团；取代的硅烷基，例如，是指例如三甲基硅烷基，三乙基硅烷基和三丁基硅烷基的基团。
上述每种基团可以进一步被一个或多个基团取代，这些取代基选自卤素原子、可被保护的氨基、可被保护的羟基、硝基、低级烷基、烯基、烷氧基、芳烷氧基、芳基、酰基和氧代基。
氨基保护基包括可以用作氨基的保护基的所有常规基团，包括，例如，酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、芳硫基、烷磺酰基、芳基磺酰基、亚芳烷基、亚环烷基、二烷基氨基亚烷基、包含氮的杂环亚烷基、包含氧的杂环烷基、二芳基磷酰基、二芳烷基磷酰基和取代的硅烷基。
羟基保护基包括可以用作羟基的保护基的所有常规基团，包括，例如，酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂环氧羰基、烷基、烯基、芳烷基、包含氧的杂环基、包含硫的杂环基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷磺酰基、芳基磺酰基和取代的硅烷基。
在本发明中使用的通式[1]表示的化合物的例子包括下列物质。
[结构式2]
对于本发明化合物，通式[1]表示的化合物的优选例子包括下列物质。
作为通式[1]表示的化合物，优选其中R1是可以被羟基取代的脒基的化合物，更优选其中R1是脒基的化合物。
优选其中R2和R3是氢原子的化合物。
特别地，作为通式[1]表示的化合物，下列化合物是甚至更优选的。
[结构式3]
Figure A20068001067900111
作为通过通式[1]表示的化合物，下列化合物是甚至更优选的。
[结构式4]
Figure A20068001067900112
对于通式[1]表示的化合物或其盐，在存在溶剂化物或水合物的情况中，可以使用这些溶剂化物或水合物。另外，也可以使用具有多种形状的晶体。
通式[1]表示的化合物的盐的例子包括无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸的盐；有机羧酸例如酒石酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、三氯乙酸和三氟乙酸的盐；磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三甲苯磺酸和萘磺酸的盐；和磷酸的盐。
通式[1]表示的化合物的优选盐包括药理学可接受的盐，更优选盐酸盐。
尽管在本发明中使用的通式[1]的化合物可以通过常规方法来制备，但是它也可以通过在例如国际专利公开WO2006/003881的文本中所述的方法来制备。
在本发明中使用的唑类抗真菌剂的例子包括三唑抗真菌剂，例如氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、BMS-379224、BAL-8557和CS-758，以及咪唑类抗真菌剂，例如酮康唑、咪康唑、联苯苄唑、拉诺康唑和鲁利康唑。
唑类抗真菌剂的优选例子包括三唑类抗真菌剂，例如，氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、BMS-379224、BAL-8557和CS-758。更优选的是氟康唑、膦氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑，甚至更优选氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑。
在本发明中使用的多烯类抗真菌剂的例子包括两性霉素B及其脂质体制剂(例如Abelcet(商品名)或AmBisome(商品名))、制霉菌素、曲古霉素、SPK-843和匹马霉素。
多烯类抗真菌剂的优选例子包括两性霉素B及其脂质体制剂(例如Abelcet(商品名)或AmBisome(商品名))。
在本发明中使用的candin类抗真菌剂的例子包括米卡芬净、卡泊芬净、阿妮芬净和aminocandin。
在本发明中使用的candin类抗真菌剂的优选例子包括米卡芬净。
在本发明中使用的氟嘧啶类抗真菌剂的例子包括氟胞嘧啶。
在本发明中使用的免疫抑制剂的例子包括大环内酯化合物，例如雷帕霉素、环孢菌素和他克莫司。
免疫抑制剂的优选例子包括他克莫司。
通式[1]表示的芳基脒衍生物或其盐的给药途径并没有特别的限制，芳基脒衍生物或其盐可以通过静脉内、口服、肌内、皮下或通过其他一些给药途径施用。进一步地，通式[1]表示的芳基脒衍生物或其盐还可以和唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂、氟嘧啶类抗真菌剂和免疫抑制剂同时、分别或以特定的顺序施用。
根据本发明的药物组合物对真菌例如念珠菌、隐球菌、曲霉和马拉色菌显示优异的作用。根据本发明的药物组合物对念珠菌例如白色念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、乳酒念珠菌、克鲁斯念珠菌、近光滑念珠菌、星状念珠菌、热带念珠菌和葡萄牙念珠菌；隐球菌，例如新型隐球菌；曲霉，例如棒曲霉、黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、土曲霉、花斑曲霉和局限曲霉；和马拉色菌，例如糠秕马拉色菌、厚皮病马拉色菌、合轴马拉色菌和斯洛菲马拉色菌显示出特别优异的作用。
根据本发明的药物组合物可以有效地预防和治疗多种真菌感染，例如念珠菌病、隐球菌病、曲霉病和马拉色菌病。
使用根据本发明的药物组合物可以治疗更多严重的真菌感染。此外，由于即使施用的每种药剂的量降低也会显示很强的抗真菌作用，因此，可以减轻各药剂的副作用。
此外，包含免疫抑制剂的药物组合物对于浅表真菌例如马拉色菌表现出优良的作用，而浅表真菌被认为是皮肤疾病例如特应性皮炎的一种病因或恶化因素。此外，作为所述药物组合物的组分的免疫抑制剂，对皮肤疾病例如特应性皮炎显示出作用。因此，包含免疫抑制剂的药物组合物可以用作抗真菌治疗和对特应性皮炎等皮肤疾病治疗的药物组合物。
实施例
现在，将参考下列的试验实施例对本发明进行更详细的描述。但是，本发明并不仅限于这些实施例。
各缩写具有下列的含义。
FLCZ：氟康唑；MCFG：米卡芬净；AMPH-B：两性霉素B；ITCZ：伊曲康唑；5-FC：氟胞嘧啶；VLCZ：伏立康唑；KCZ：酮康唑；和TAC：他克莫司。
选择下列化合物作为受试化合物。该化合物的化学结构式如下所示。
[结构式5]
Figure A20068001067900131
选作药剂的是氟康唑(商购产品)、米卡芬净(商购产品)、两性霉素B(商购产品)、伊曲康唑(商购产品)、伏立康唑(商购产品)、酮康唑(商购产品)、他克莫司(商购产品)和氟胞嘧啶(Sigma)。
试验实施例1：体外试验(曲霉和隐球菌)
用肉汤稀释法进行真菌的敏感性试验。
在敏感性试验中使用的培养基的组成为用0.165mol/L吗啉丙磺酸(MOPS)和1.0mol/L氢氧化钠调节至pH为7.0的RPMI1640(Sigma)(RPMI/MOPS)。
将受试化合物溶解于少量的0.1mol/L的盐酸中。用无菌水稀释溶液，然后用RPMI/MOPS制备成预定的浓度。
将药剂溶解于少量的无菌水或二甲亚砜中，然后用RPMI/MOPS将所得到的溶液制备成预定的浓度。
每个接种物的制备是通过用RPMI/MOPS稀释新型隐球菌ATCC90112的悬液(其中ATCC90112已经在沙鲍洛琼脂平板上在35℃培养了2夜)或者稀释悬浮在无菌生理盐水溶液中的烟曲霉TIMM0063的分生孢子悬液至预定浓度(每种溶液的最终浓度：约1×103个细胞/mL和约1×104CFU/mL)。最后，制备包含预定浓度的受试化合物和各药剂以及培养基和真菌的微量平板。将该板在35℃培养48到72小时。用自动分光光度计在培养前后在630nm处测定吸光度。将与没有加入受试物质的生长对照相比观察到50％生长抑制的最低浓度定义为IC50。
通过将当单独使用和联合使用时受试化合物的IC50与氟康唑、米卡芬净、两性霉素B、伊曲康唑和氟胞嘧啶的IC50进行比较，并通过棋盘法评价各药剂与受试化合物的组合的抗真菌活性，来计算FIC指数。FIC指数取根据下式确定的值中的最小值：(当与受试化合物联合使用时的IC50值/当单独使用受试化合物时的IC50值)+(当与药剂联合使用时的IC50值/当单独使用药剂时的IC50值)。
在FIC指数是0.5或更小时，确定作为两种药剂组合的结果存在很强的协同作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.39，p.1691，1995)。
受试化合物和各药剂的组合对烟曲霉TIMM0063的结果如表1所示。
[表1]
    组合物     受试化合物MCFG   受试化合物AMPH-B     受试化合物5-FC
    FIC指数     0.31   0.25     ≤0.14
证实了受试化合物与米卡芬净、两性霉素B和氟胞嘧啶具有很强的协同作用。
受试化合物与各药剂的组合对新型隐球菌ATCC90112的结果如表2所示。
[表2]
组合物   受试化合物FLCZ   受试化合物ITCZ   受试化合物AMPH-B   受试化合物5-FC
 FIC指数   0.31   0.38   0.38   0.38
证实了受试化合物与氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B和氟胞嘧啶具有很强的协同作用。
试验实施例2：体外试验(马拉色菌)
用肉汤稀释法进行真菌的敏感性试验。
在敏感性试验中使用的培养基的组成为用0.165mol/L 3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)和1.0mol/L氢氧化钠调节至pH为7.0的RPMI1640(Sigma)的混合物(m RPMI/MOPS)、葡萄糖、牛胆汁、甘油和吐温20(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。
将受试化合物溶解于少量的0.1mol/L的盐酸中。用无菌水稀释溶液，然后用m RPMI/MOPS制备成预定的浓度。将伊曲康唑、酮康唑和他克莫司溶解于二甲亚砜中，然后用RPMI/MOPS将所得到的溶液制备成预定的浓度。
制备接种物，通过用m RPMI/MOPS悬浮糠秕马拉色菌NBRC0656至预定浓度(溶液的最终浓度：约1×103个细胞/mL)，其中NBRC0656已经在103琼脂培养基(一种通过以下方法形成的培养基：制备1％葡萄糖、0.5％蛋白胨、0.3％酵母提取物和0.3％麦芽提取物的混合物，用1.0mol/L盐酸将pH调节为5.6，使混合物装载1％橄榄油和1.5％琼脂粉末，然后将所得到的混合物高压蒸汽灭菌)上在30℃培养了2夜。最后，制备包含预定浓度的受试化合物、各药剂、培养基和真菌的微量平板。将该板在30℃培养70到72小时。
将培养完成后没有观测到真菌生长的最低浓度定义为MIC。
通过将当单独使用和联合使用时受试化合物的MIC与伊曲康唑、酮康唑和他克莫司的MIC进行比较，并通过棋盘法评价各药剂与受试化合物的组合的抗真菌活性，来计算FIC指数。FIC指数取根据下式确定的值中的最小值：(当与受试化合物联合使用时的MIC值/当单独使用受试化合物时的MIC值)+(当与药剂联合使用时的MIC值/当单独使用药剂时的MIC值)。
受试化合物和各药剂的组合对糠秕马拉色菌NBRC0656的结果如表3所示。
[表3]
组合物   受试化合物ITCZ   受试化合物KCZ   受试化合物TAC
    FIC指数   0.49   0.48   ≤0.43
证实了受试化合物与伊曲康唑、酮康唑和他克莫司具有很强的协同作用。
试验实施例3：体内试验(念珠菌)
通过采用使用白色念珠菌的小鼠全身感染模型来评价体内活性。
在感染前4天(200mg/kg)和感染后当天(100mg/kg)将环磷酰胺腹膜内施用于小鼠(4周龄(在感染时)雄性ICR小鼠，每组10只小鼠)。制备接种物，通过将沙鲍洛琼脂平板上已经在35℃培养了1夜的白色念珠菌TIMM1623悬浮在无菌生理盐水溶液中，用生物显微镜对细胞数目计数，然后用无菌生理盐水溶液稀释。用0.2mL的接种物在其尾部对小鼠进行静脉内接种，以诱导感染(约3×104CFU/小鼠)。
将受试化合物溶解于少量的0.1mol/L的盐酸中，用无菌生理盐水溶液稀释所得到的溶液。
用无菌生理盐水溶液制备氟康唑和米卡芬净。
将两性霉素B溶解于5％的葡萄糖中。
在感染后2小时皮下施用受试化合物(0.0313mg/kg)、氟康唑(0.25mg/kg)、两性霉素B(0.1mg/kg)和米卡芬净(0.25mg/kg)，然后持续6天每日施用一次，共7次。在单独和联合(通过在施用受试化合物后立即施用每种药剂)施用每种药剂的情况下进行该试验。
测定单独施用受试化合物或每种药剂时各组的存活时间，和联合施用受试化合物和每种药剂时各组的存活时间，以便用卡普兰-迈耶时序检验(多组对比)确定相对于没有施用任何药剂的组的存活时间以5％双侧显著性水平是否存在任何显著性差异。试验结果如附图1到3所示。
与没有施用任何药剂的组相比，发现单独施用组都没有(p＞0.05)显著的延长生命的作用。另一方面，与没有施用任何药剂的组相比，发现受试化合物和氟康唑、受试化合物和两性霉素B以及受试化合物和米卡芬净联合施用组具有(p≤0.0001)显著的延长生命的作用。
在白色念珠菌小鼠全身感染模型中，发现受试化合物和氟康唑、受试化合物和两性霉素B以及受试化合物和米卡芬净的联合施用表现出优良的治疗效果。
试验实施例4：体内试验(曲霉)
采用使用烟曲霉的小鼠全身感染模型来评价体内活性。
对于接种，在感染前4天(200mg/kg)和感染后当天(100mg/kg)将环磷酰胺腹膜内施用于小鼠(4周龄(在感染时)雄性ICR小鼠，每组10只小鼠)。用包含0.05％吐温80(由Difco Laboratories生产)的无菌生理盐水溶液稀释烟曲霉TIMM0063的分生孢子悬液，以制备接种物。用0.2mL的接种物在其尾部对小鼠进行静脉内接种，以诱导感染(约4×104CFU/小鼠)。
将受试化合物溶解于少量的0.1mol/L的盐酸中。用无菌生理盐水溶液稀释所得到的溶液。
将伏立康唑溶解于50mg/mL的磺基丁基醚β-环糊精钠(SIDIX)的水溶液中。
将氟胞嘧啶悬浮于0.5％的甲基纤维素溶液中。
在感染后2小时皮下施用受试化合物(0.1mg/kg)和伏立康唑(5mg/kg)，口服氟胞嘧啶(50mg/kg)，然后持续6天每日施用一次，共7次。在单独和联合(通过在施用受试化合物后立即施用每种药剂)施用每种药剂的情况下进行该试验。通过感染后15天的存活率评价敏感性试验中的效力。
受试化合物和伏立康唑的组合对烟曲霉的结果如表4所示。受试化合物和氟胞嘧啶的组合对烟曲霉的结果如表5所示。
[表4]
组合物 受试化合物 VLCZ     受试化合物VLCZ 未给药组
  存活率(％)   10     10     50     0
[表5]
组合物 受试化合物 5-FC   受试化合物5-FC 未给药组
  存活率(％) 10     10   50   0
在烟曲霉小鼠全身感染模型中，联合施用受试化合物和伏立康唑以及受试化合物和氟胞嘧啶表现出良好的治疗效果。
试验实施例5：体内试验(隐球菌)
采用使用新型隐球菌的小鼠全身感染模型来评价体内活性。
在感染前4天(200mg/kg)和感染后当天(100mg/kg)将环磷酰胺腹膜内施用于小鼠(4周龄(在感染时)雄性ICR小鼠，每组10只小鼠)。通过将SDA平板上已经在35℃培养了1夜的新型隐球菌ATCC90112悬浮在无菌生理盐水溶液中，用生物显微镜对细胞数目计数，然后用无菌生理盐水溶液稀释，来制备接种物。用0.2mL的接种物在其尾部对小鼠进行静脉内接种，以诱导感染(约8×104CFU/小鼠)。
将受试化合物溶解于少量的0.1mol/L的盐酸中，用无菌生理盐水溶液稀释所得到的溶液。
用无菌生理盐水溶液制备氟康唑。
将两性霉素B溶解于5％葡萄糖水溶液中。
在感染后2小时皮下施用受试化合物(0.125mg/kg)、氟康唑(5mg/kg)和两性霉素B(0.25mg/kg)，然后持续6天每日施用一次，共7次。在单独和联合(通过在施用受试化合物后立即施用每种药剂)施用每种药剂的情况下进行该试验。通过感染后22天的存活率评价敏感性试验中的效力。
受试化合物和氟康唑的组合对新型隐球菌的结果如表6所示。受试化合物和两性霉素B的组合对新型隐球菌的结果如表7所示。
[表6]
组合物 受试化合物 FLCZ     受试化合物FLCZ 未给药组
    存活率(％)   20     10     80     0
[表7]
组合物 受试化合物 AMPH-B   受试化合物AMPH-B 未给药组
  存活率(％)   0   20   70   0
在新型隐球菌小鼠全身感染模型中，联合施用受试化合物和氟康唑以及受试化合物和两性霉素B显示了优良的治疗效果。
从上述结果可以清楚地看出，通式[1]表示的芳基脒衍生物或其盐与多种抗真菌剂等等的组合显示了协同抗真菌活性和治疗效果，有效地治疗真菌病原体引起的真菌感染。
接着，将参考制备实施例和药物制剂实施例来描述在本发明中使用的通式[1]表示的芳基脒衍生物或其盐。
洗脱剂中的混合比例是体积(capacity)比。除非另有说明，硅胶柱色谱的载体是B.W.硅胶，BW-127ZH，Fuji Silysia Chemical Ltd.。
各缩写具有下列的含义。
Ac：乙酰基；Boc：叔丁氧羰基；Et：乙基；DMSO-d6：氘代二甲亚砜。
制备实施例1
Figure A20068001067900201
在水冷却下，向10.7g的叔丁基4-(3-羟丙基)-1-哌啶羧酸酯的四氢呋喃(110mL)溶液中加入19.0g的四溴化碳，然后经13分钟向其中加入15.0g的三苯膦。室温下将该混合物搅拌2小时30分钟，并使其静置13小时。向该反应混合物中加入水、乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残余物，得到13.2g呈无色油状的叔丁基4-3-溴丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.20(2H，m)，1.20-1.50(3H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.90-4.25(2H，m).
制备实施例2
Figure A20068001067900202
在室温下，向13.2g的叔丁基4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯的二甲亚砜(130mL)溶液中加入5.13g的4-氰基苯酚和11.9g的碳酸钾，然后在相同温度下搅拌26小时。将该反应混合物加入甲苯和水的混合物。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂，得到14.5g呈白色固体状的叔丁基4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.05-1.20(2H，m)，1.40-1.50(3H，m)，1.46(9H，s)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00-4.20(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz).
制备实施例3
Figure A20068001067900211
在水冷却下，经10分钟的时间向14.0g的叔丁基4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯的氯仿(100mL)溶液中滴加40mL的三氟乙酸。在相同温度下搅拌该混合物20分钟，然后在室温下搅拌35分钟。在减压蒸出溶剂后，加入氯仿和水。向其中加入氢氧化钠水溶液调节到pH为13.0。分离有机层，用氯仿萃取水层。合并有机层和萃取液，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，用碳酸钾干燥，然后减压蒸出溶剂，得到10.3g呈淡黄色固体状的4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值|：1.05-1.20(2H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.65-1.90(4H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，4.78(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz).
制备实施例4
Figure A20068001067900212
在室温下，向10.2g的4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中相继加入11.2g的碳酸钾和9.72g的4-(3-溴丙氧基)苯甲腈，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入甲苯和水。过滤收集沉淀，得到13.7g呈白色固体状的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d.J＝8.8Hz).
制备实施例5
Figure A20068001067900221
将1.12g的叔丁基4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯的2-丁酮(7.6mL)溶液加入0.50g的2-氟-4-羟基苯甲腈和0.56g的碳酸钾的2-丁酮(7.0mL)混合物，然后加热回流6小时30分钟。在冷却至室温后，将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化所得到的残余物，得到0.72g呈无色油状的叔丁基4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.05-1.20(2H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.46(9H，s)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00-4.20(2H，m)，6.65-6.80(2H，m)，7.45-7.54(1H，m).
制备实施例6
Figure A20068001067900222
在冰冷却下，经2分钟的时间向0.66g的叔丁基4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯的二氯甲烷(5.5mL)溶液中滴加1.8mL的三氟乙酸。然后在室温下搅拌6小时。减压蒸出溶剂，向所得到的残余物中加入氯仿和1.0mol/L的氢氧化钠水溶液。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得到的残余物，得到0.28g呈淡黄色油状的2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.05-1.20(2H，m)，1.30-1.45(3H，m)，1.50-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝11.0，2.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.5，8.5Hz).
制备实施例7
Figure A20068001067900231
在室温下，向0.10g的2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中相继加入0.10g的碳酸钾和0.13g的4-(3-溴丙氧基)苯甲腈，然后在相同温度下搅拌13小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和甲苯。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得到的残余物，得到68mg呈白色固体状的4-(3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz).
制备实施例8
Figure A20068001067900232
如制备实施例7所述，用0.12g的4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈和0.15g的4-(3-溴丙氧基)-2-氟苯甲腈产生0.10g呈白色固体状的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.20-1.35(3H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.60-2.05(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz).
制备实施例9
向0.26g的2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈和0.21g的4-(3-氯丙氧基)-2-氟苯甲腈的二甲亚砜(4.0mL)溶液中加入0.88mL的N-乙基二异丙胺，然后在80到90℃下搅拌8小时15分钟。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液2次，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化所得到的残余物，得到0.25g呈棕色固体状的4-(3-{1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.65-6.80(4H，m)，7.45-7.55(2H，m).
制备实施例10
Figure A20068001067900242
向12.6g的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲腈的二甲亚砜(126mL)溶液中加入19.1mL的50％羟胺水溶液，然后在50℃搅拌19分钟。将反应混合物冷却至室温，然后经50分钟的时间向其中滴加260mL的水，之后在室温下搅拌30分钟，然后在水冷却下搅拌2小时。过滤收集沉淀，得到15.0g呈白色固体状的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]丙氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羟基苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.90(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，5.65-5.75(4H，m)，6.85-6.95(4H，m)，7.55-7.65(4H，m)，9.43(1H，s)，9.43(1H，s).
制备实施例11
Figure A20068001067900251
在室温下，向14.9g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]丙氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羟基苯甲脒的乙酸(150mL)溶液中加入5.97mL的乙酸酐，然后在室温下搅拌1小时20分钟。向该混合物中加入1.50g的5％碳披钯，然后在氢气氛中搅拌4小时40分钟。滤除不溶物质，然后加入55mL的6.0mol/L的盐酸。减压蒸出溶剂，向得到的残余物中加入乙醇。过滤收集固体物质，得到14.0g呈白色固体状的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值|：1.30-1.45(2H，m)，1.45-1.70(3H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.2Hz)，4.19(2H，t，J＝6.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.90-9.00(4H，m)，9.15-9.30(4H，m)，10.60-10.80(1H，broad).
制备实施例12
Figure A20068001067900252
在冰冷却下，向1.15g的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲腈的乙酸(20mL)悬浮液中引入氯化氢，然后在室温下搅拌24小时。减压蒸出溶剂，将所得到的残余物溶解于20mL的乙醇中。向其中加入1.54g的乙酸铵，然后加热回流3小时45分钟。冷却反应混合物至室温，向其中加入水，然后减压蒸出乙醇。向所得到的残余物中加入氯仿，然后向其中加入5.0mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至12.5。过滤收集沉淀，得到1.13g呈白色固体状的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，6.30-7.20(4H，broad)，6.85-7.00(4H，m)，7.65-7.80(4H，m).
制备实施例13
Figure A20068001067900261
在室温下，向0.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒的乙醇(10mL)悬浮液中加入1.77mL的2.6mol/L氯化氢/乙醇溶液，然后在室温下搅拌4小时15分钟。过滤收集沉淀，得到0.49g呈无色固体状的盐酸4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒。
在DMSO-d6中的1H-NMR光谱数据与制备实施例11的值一致。
制备实施例14
Figure A20068001067900262
向67mg的4-(3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈的二烷(3.0mL)悬浮液中加入1.0mL的50％羟胺水溶液，然后加热回流2小时。冷却混合物至室温，然后向其中滴加10mL水，然后在冰冷却下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，得到63mg呈淡黄色固体状的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，5.60-5.80(4H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，9.43(1H，s)，9.50(1H，s).
制备实施例15
Figure A20068001067900271
在室温下，向56mg的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苯甲脒的乙酸(2.0mL)悬浮液中加入0.043mL的乙酸酐，然后在相同温度下搅拌1小时。向该混合物中加入5.0mg的5％碳披钯，然后在氢气氛中搅拌2小时。滤除不溶物质，减压蒸出溶剂。向其中加入6.0mol/L盐酸和水，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶：来自YMC的ODS-AM120-S50，洗脱剂；水)纯化所得到的残余物。将所得到的残余物溶解于5.0mL的水中，然后向其中加入5.0mol/L的氢氧化钠水溶液以调节pH至12.2。冰冷却下搅拌该溶液20分钟，过滤收集沉淀，得到43mg呈白色固体状的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.05-1.40(5H，m)，1.60-2.05(8H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，6.20-6.70(4H，broad)，6.75-6.85(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz).
制备实施例16
如制备实施例14所述，使用0.10g的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈制备0.11g呈白色固体状的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.75(4H，m)，1.75-1.90(4H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，5.65-5.80(4H，m)，6.75-6.90(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，9.43(1H，s)，9.50(1H，s).
制备实施例17
Figure A20068001067900282
如制备实施例15所述，使用90mg的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苯甲脒制备34mg呈白色固体状的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，6.30-6.75(4H，broad)，6.75-6.85(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz).
制备实施例18
在冰冷却下，向0.10g的4-(3-{1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈的乙醇(10mL)悬浮液中引入氯化氢，然后在相同温度下搅拌1小时10分钟，在室温下搅拌17小时。减压蒸出溶剂，将所得到的残余物悬浮于5.0mL的乙醇中，然后向其中加入44mg的乙酸铵，然后加热回流5小时30分钟。减压蒸出溶剂，将所得到的残余物溶解于8.0mL的1.0mol/L盐酸中，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶：来自YMC的ODS-AM120-S50，洗脱剂；水)纯化所得到的残余物，得到46mg呈白色固体状的盐酸4-{3-[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-3-氟苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值|：1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.40-3.55(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.0Hz)，4.20(2H，t，J＝5.7Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.60-7.75(2H，m)，9.20-9.50(8H，m)，10.95-11.10(1H，broad).
药物制剂实施例1
将1.25g制备实施例11得到的化合物和5.0g的D-甘露醇溶解于注射用水中，总量为100mL。将该溶液过滤通过0.22-μm的膜滤器，将10mL所得到的药物溶液包装在安瓿中并密封，然后蒸汽灭菌，得到注射剂。
工业实用性
根据本发明具有抗真菌活性的组合物，其包含芳基脒衍生物或其盐和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂、氟嘧啶类抗真菌剂和免疫抑制剂的药剂，该组合物具有很强的抗真菌活性，可以用于治疗真菌病原体引起的真菌感染。此外，根据本发明的治疗方法可以用作对真菌感染的优良治疗方法。
附图简述
附图1是使用FLCZ和受试化合物的结果的存活曲线(试验实施例2)。实心圆表示没有施用任何药剂的组的结果；实心方块表示施用0.25mg/kg的FLCZ的组的结果；实心菱形表示施用0.0313mg/kg的受试化合物的组的结果；和实心三角形表示施用0.0313mg/kg的受试化合物和0.25mg/kg的FLCZ的组的结果；
附图2是使用AMPH-B和受试化合物的结果的存活曲线(试验实施例2)。实心圆表示没有施用任何药剂的组的结果；实心方块表示施用0.1mg/kg的AMPH-B的组的结果；实心菱形表示施用0.0313mg/kg的受试化合物的组的结果；和实心三角形表示施用0.0313mg/kg的受试化合物和0.1mg/kg的AMPH-B的组的结果；和
附图3是使用MCFG和受试化合物的结果的存活曲线(试验实施例2)。实心圆表示没有施用任何药剂的组的结果；实心方块表示施用0.25mg/kg的MCFG的组的结果；实心菱形表示施用0.0313mg/kg的受试化合物的组的结果；和实心三角形表示施用0.0313mg/kg的受试化合物和0.25mg/kg的MCFG的组的结果。

Claims (30)

1.一种治疗真菌感染的药物组合物，包含由下列通式表示的芳基脒衍生物或其盐：
Figure A2006800106790002C1
其中R1表示可以被可以被酰基保护的羟基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氢原子或卤素原子；和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂、氟嘧啶类抗真菌剂和免疫抑制剂的药剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中R1是可以被羟基取代的脒基，R2和R3是氢原子。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述药剂是一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂。
4.根据权利要求1到3的药物组合物，其中所述药剂是一种或多种选自唑类抗真菌剂的药剂。
5.根据权利要求1到3的药物组合物，其中所述药剂是一种或多种选自多烯类抗真菌剂的药剂。
6.根据权利要求1到3的药物组合物，其中所述药剂是一种或多种选自candin类抗真菌剂的药剂。
7.根据权利要求1到3的药物组合物，其中所述药剂是一种或多种选自氟嘧啶类抗真菌剂的药剂。
8.根据权利要求1到4的药物组合物，其中唑类抗真菌剂是三唑类抗真菌剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中三唑类抗真菌剂是氟康唑、伏立康唑或伊曲康唑。
10.根据权利要求1到3或5的药物组合物，其中多烯类抗真菌剂是两性霉素B或其脂质体制剂。
11.根据权利要求1到3或6的药物组合物，其中candin类抗真菌剂是米卡芬净。
12.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述药剂是一种或多种选自免疫抑制剂的药剂。
13.根据权利要求1，2或12的药物组合物，其中免疫抑制剂是他克莫司。
14.根据权利要求1到13的药物组合物，其中真菌感染是由选自念珠菌、隐球菌、曲霉和马拉色菌的真菌病原体引起的。
15.根据权利要求1到13的药物组合物，其中真菌感染是由选自念珠菌、隐球菌和曲霉的真菌病原体引起的。
16.一种联合使用由下列通式表示的芳基脒衍生物或其盐：
Figure A2006800106790003C1
其中R1表示可以被可以被酰基保护的羟基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氢原子或卤素原子；和一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂、氟嘧啶类抗真菌剂和免疫抑制剂的药剂以治疗由真菌病原体引起的真菌感染的方法。
17.根据权利要求16的方法，其中R1是可以被羟基取代的脒基，R2和R3是氢原子。
18.根据权利要求16或17的方法，其中所述药剂是一种或多种选自唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、candin类抗真菌剂和氟嘧啶类抗真菌剂的药剂。
19.根据权利要求16到18的方法，其中所述药剂是一种或多种选自唑类抗真菌剂的药剂。
20.根据权利要求16到18的方法，其中所述药剂是一种或多种选自多烯类抗真菌剂的药剂。
21.根据权利要求16到18的方法，其中所述药剂是一种或多种选自candin类抗真菌剂的药剂。
22.根据权利要求16到18的方法，其中所述药剂是一种或多种选自氟嘧啶类抗真菌剂的药剂。
23.根据权利要求16到19的方法，其中唑类抗真菌剂是三唑类抗真菌剂。
24.根据权利要求23的方法，其中三唑类抗真菌剂是氟康唑、伏立康唑或伊曲康唑。
25.根据权利要求16到18或20的方法，其中多烯类抗真菌剂是两性霉素B或其脂质体制剂。
26.根据权利要求16到18或21的方法，其中candin类抗真菌剂是米卡芬净。
27.根据权利要求16或17的方法，其中所述药剂是一种或多种选自免疫抑制剂的药剂。
28.根据权利要求16，17或27的方法，其中免疫抑制剂是他克莫司。
29.根据权利要求16到28的方法，其中真菌感染是由选自念珠菌、隐球菌、曲霉和马拉色菌的真菌病原体引起的。
30.根据权利要求16到28的方法，其中真菌感染是由选自念珠菌、隐球菌和曲霉的真菌病原体引起的。
CN2006800106796A 2005-04-07 2006-04-05 药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法 Active CN101151032B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP110784/2005 2005-04-07
JP2005110784 2005-04-07
PCT/JP2006/307204 WO2006109642A1 (ja) 2005-04-07 2006-04-05 医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101151032A true CN101151032A (zh) 2008-03-26
CN101151032B CN101151032B (zh) 2011-06-22

Family

ID=37086920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800106796A Active CN101151032B (zh) 2005-04-07 2006-04-05 药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8993603B2 (zh)
EP (1) EP1867332B1 (zh)
JP (1) JP5216323B2 (zh)
KR (1) KR101325620B1 (zh)
CN (1) CN101151032B (zh)
AU (1) AU2006234228B2 (zh)
BR (1) BRPI0607910A2 (zh)
CA (1) CA2602121C (zh)
CY (1) CY1111983T1 (zh)
DK (1) DK1867332T3 (zh)
ES (1) ES2368078T3 (zh)
NO (1) NO339713B1 (zh)
NZ (1) NZ561675A (zh)
PL (1) PL1867332T3 (zh)
PT (1) PT1867332E (zh)
RU (1) RU2396955C2 (zh)
SI (1) SI1867332T1 (zh)
WO (1) WO2006109642A1 (zh)
ZA (1) ZA200708530B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110269939A (zh) * 2019-03-12 2019-09-24 武汉愔紫生物科技有限公司 一种治疗真菌分泌蛋白介导的炎症疾病标志物的药物、药物组合物、用途及其使用方法
CN115768517A (zh) * 2020-06-03 2023-03-07 石原产业株式会社 非人类动物用抗菌剂

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2308840A1 (en) * 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
SI1967190T1 (sl) 2005-12-29 2010-12-31 Toyama Chemical Co Ltd Nov derivat arilamidina, njegova sol in le-te vsebujoäśe protigliviäśno sredstvo
BRPI0719157A2 (pt) * 2006-10-06 2014-02-04 Toyama Chemical Co Ltd Composição farmacêutica para o tratamento de infecções fúngicas, e, método de uso combinado para o tratamento de infecções fúngicas causadas por patógenos fúngicos.
RU2576612C2 (ru) * 2010-09-30 2016-03-10 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Трансдермальный абсорбируемый препарат
CN103857440B (zh) 2011-06-22 2018-09-25 维奥姆生物科学有限公司 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药
CN105407718B (zh) 2013-06-04 2019-01-04 维奥姆生物科学有限公司 涂布的颗粒和包括其的组合物
KR101658365B1 (ko) 2015-06-10 2016-09-22 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물
CN114053417A (zh) * 2016-07-12 2022-02-18 马丁尼斯生物制药纳米技术公司 用于中枢神经系统递送和治疗隐球菌感染的脂质卷包封的抗真菌化合物
WO2019118527A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 The Johns Hopkins University Novel anti-fungal inhibitors
US20220378752A1 (en) * 2019-07-11 2022-12-01 Seren Pharmaceuticals Inc. Novel therapeutic agent for prototheca disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2865722B2 (ja) 1989-08-14 1999-03-08 日産自動車株式会社 カチオン電着塗料組成物
JPH03288051A (ja) 1990-03-30 1991-12-18 Mazda Motor Corp カムシャフトおよびその製造方法
GB9509631D0 (en) 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
PL333282A1 (en) 1996-09-12 1999-11-22 Merck & Co Inc Combination for anti-fungus therapy
AUPQ066399A0 (en) 1999-05-31 1999-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal combination use
US7291617B2 (en) * 2002-03-06 2007-11-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Arylamidine derivative or salt thereof
JP4937506B2 (ja) * 2003-09-05 2012-05-23 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩
WO2006003881A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110269939A (zh) * 2019-03-12 2019-09-24 武汉愔紫生物科技有限公司 一种治疗真菌分泌蛋白介导的炎症疾病标志物的药物、药物组合物、用途及其使用方法
CN115768517A (zh) * 2020-06-03 2023-03-07 石原产业株式会社 非人类动物用抗菌剂

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200708530B (en) 2009-04-29
ES2368078T3 (es) 2011-11-14
AU2006234228B2 (en) 2011-05-26
NZ561675A (en) 2010-07-30
PL1867332T3 (pl) 2012-01-31
CY1111983T1 (el) 2015-11-04
NO20074723L (no) 2007-12-28
BRPI0607910A2 (pt) 2010-03-23
NO339713B1 (no) 2017-01-23
CN101151032B (zh) 2011-06-22
WO2006109642A1 (ja) 2006-10-19
DK1867332T3 (da) 2011-09-19
RU2007141162A (ru) 2009-05-20
SI1867332T1 (sl) 2011-11-30
AU2006234228A1 (en) 2006-10-19
JP5216323B2 (ja) 2013-06-19
CA2602121A1 (en) 2006-10-19
EP1867332A4 (en) 2010-01-27
EP1867332A1 (en) 2007-12-19
RU2396955C2 (ru) 2010-08-20
US8993603B2 (en) 2015-03-31
CA2602121C (en) 2014-09-23
EP1867332B1 (en) 2011-08-24
KR20080002854A (ko) 2008-01-04
JPWO2006109642A1 (ja) 2008-11-13
KR101325620B1 (ko) 2013-11-06
US20090087480A1 (en) 2009-04-02
PT1867332E (pt) 2011-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101151032B (zh) 药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法
US11174267B2 (en) Spiroindolinones and therapeutic uses thereof
CN103536613B (zh) 一种抗真菌的药物组合物
WO2012060448A1 (ja) 抗真菌剤としての併用医薬組成物
Gowri et al. β-lactam substituted polycyclic fused pyrrolidine/pyrrolizidine derivatives eradicate C. albicans in an ex vivo human dentinal tubule model by inhibiting sterol 14-α demethylase and cAMP pathway
ES2376130T3 (es) Composición farmacéutica que contiene un derivado de fenilamidina y método de utilización de la composición farmacéutica en combinación con un agente antifúngico.
CN110769854B (zh) 组合使用的抗真菌剂
US20140314882A1 (en) Synergistic Combination Therapy
CN104188962A (zh) 厚朴酚与唑类药物在制备抗真菌联合用药物中的应用
Moraes Recent developments on the anti-Candida effect of amphotericin B combined with a second drug-a mini-review
Shen et al. New azole derivatives linked to indole/indoline moieties combined with FLC against drug-resistant Candida albicans
CN111297856B (zh) 一种抗真菌感染的药物组合物及其用途
Cutsem Therapy of experimental meningeal and disseminated cryptococcosis: Die Therapie der experimentellen meningealen und disseminierten Cryptococcose
MX2007012318A (es) Composicion farmaceutica y metodo que utiliza agente antimicotico y combinacion.
Pattini et al. Antifungal activity of 3, 3’-dimethoxycurcumin (DMC) against dermatophytes and Candida species
WO2002015897A2 (en) Use of sublethal concentrations of anti-invasin compounds to therapeutically or prophylactically treat fungal infections
WO2022245951A1 (en) Inhibitors of cdr1 for reversal of azole drug resistance in fungal infections
JP2023513196A (ja) 抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体
EA047299B1 (ru) Фармацевтическая комбинация тритерпеноидного производного энфумафунгина с изавуконазолом и ее применение для лечения инвазивного аспергиллеза легких
CN117815249A (zh) 抗菌多肽在制备预防或治疗真菌感染的药物中的用途
Zhai Analysis of the Fungal Virulence of Cryptococcus and Exploration of Novel Antifungals Against Cryptococcosis
Villarreal Final Degree Project
Li et al. Activities of Nine Antifungal Drugs In Vitro
Gowri et al. ÔØ Å ÒÙ× Ö ÔØ
CN103565793A (zh) 刺芒柄花素在抗真菌药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210422

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: TOYAMA CHEMICAL Co.,Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: TOYAMA CHEMICAL Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20210422

Address after: Nova Scotia, Canada

Patentee after: Apili treatment Co.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: TOYAMA CHEMICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right