KR20080002854A - 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법 - Google Patents

의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080002854A
KR20080002854A KR1020077024236A KR20077024236A KR20080002854A KR 20080002854 A KR20080002854 A KR 20080002854A KR 1020077024236 A KR1020077024236 A KR 1020077024236A KR 20077024236 A KR20077024236 A KR 20077024236A KR 20080002854 A KR20080002854 A KR 20080002854A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
agent
group
antifungal agents
pharmaceutical composition
antifungal
Prior art date
Application number
KR1020077024236A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101325620B1 (ko
Inventor
노부히코 노무라
히로시 니시카와
노리토모 후지노
Original Assignee
토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 filed Critical 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20080002854A publication Critical patent/KR20080002854A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101325620B1 publication Critical patent/KR101325620B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

일반식
Figure 112007075335442-PCT00033
「식중, R1은, 아실기로 보호되어도 좋은 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기, 치환되어도 좋은 알콕시기로 치환되어도 좋은 아미디노기 또는 치환되어도 좋은 아랄킬옥시기로 치환되어도 좋은 아미디노기를; R2 및 R3는, 동일하거나 다른 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 항진균제를 함유하는 의약조성물은, 강한 항진균활성을 가지며, 진균감염증의 치료에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 우수한 진균감염증의 치료법으로서 유용하다. 또, 상기 일반식의 아릴아미딘유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 함유하는 의약조성물은, 강한 항진균활성을 가지며, 진균감염증 및 아토피성 피부염 등의 피부질환의 치료에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 진균감염증 및 아토피성 피부염 등의 피부질환에 대한 우수한 치료법으로서 유용하다.
의약조성물, 항진균제

Description

의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD USING ANTIFUNGAL AGENT IN COMBINATION}
본 발명은, 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증의 치료에 유용한 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제, 플루오로피리미딘계 항진균제 및 면역억제제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다. 또, 진균감염증의 치료를 위하여 약제를 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
침습성(侵襲性) 칸디다증 등의 매우 위험한 심재성 진균증은, 치명적인 질환으로 되는 경우가 많다. 본래, 칸디다 등의 진균에 대한 숙주생체측의 주요한 방어기전은, 호중구(好中球)에 의한 비특이면역에 기인한다고 생각되어왔으며, 이 방어기전이 정상적으로 기능하고 있는 경우에는, 진균에 감염될 위험성은 적다. 그러나, 최근, 상기 생체의 면역기능 저하를 초래하는 악성 종양(특히 급성백혈병, 악성임파종 등의 조혈기계통의 악성종양) 및 에이즈 등의 기초질환을 갖는 환자 수의 증가, 항암제(抗癌劑)·면역억제제 등의 빈번한 사용, 항균항생물질·스테로이드호르몬의 남용, 장기간에 걸친 중심정맥영양 및 정맥카테테르의 사용 등에 의해 심재성 진균증에 걸릴 위험이 증대하고 있다(비특허문헌1).
이와 같은 심재성 진균증의 치료에 적용되는 약제는, 항균제와 비교하여 훨씬 적으며, 암포테리신 B, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸 및 미카펀진 등에 불과하다.
한편, 칸디다, 크립토코커스 및 아스페르길루스 등의 진균병원체에 의한 기회감염진균증(opportunistic fungal infections)에 대하여, 안전하고 유효한 약제를 더욱 필요로 하고 있다.
현재 사용되고 있는 약제, 예를 들면, 암포테리신 B는, 살균작용이 대단히 강하나, 신독성 등의 부작용의 문제가 있어서 임상사용에는 제약이 있다. 플루시토신은, 내성화 등의 문제가 있기 때문에, 현재로서는 단독으로 사용되는 일은 드물다. 미카펀진은, 크립토코커스속(屬)에 활성을 나타내지 않는다. 플루코나졸 및 보리코나졸 등의 아졸은, 유효성과 안전성의 균형때문에, 현재 가장 많이 사용되고 있으나, 진균에 대한 살균작용은, 암포테리신 B보다 떨어진다(비특허문헌 2, 3).
표재성(表在性) 진균증의 기인균인 말라세지아(malassezia), 전풍(tinea versicolor), 지루성 피부염 및 아토피성 피부염 등의 피부질환의 원인이나 증악인자로 생각되고 있는 진균병원체이다. 따라서, 이들 질환에 대한 치료에 있어서 항진균제의 사용은 유익하다. 그러나, 말라세지아 대한 우수한 항진균활성을 갖는 항진균제는, 케토코나졸 및 이트라코나졸 등의 일부 항진균제로 한정되고 있을 뿐 아니라, 치료 종료 후의 재발이 보고되고 있기 때문에, 반드시 만족할 수 있는 치료효과가 얻어지고 있는 것은 아니다.(비특허문헌4)
항진균제를 조합하여 사용하는 방법은, 치료효과의 증강 등을 목적으로 하여 사용되고 있다(비특허문헌5). 또, 항진균제의 조합에 대한 연구가 진행되고 있다(특허문헌1, 2, 3). 그러나, 조합에 사용되는 약제의 수가 한정되어 있기 때문에, 반드시 만족할 수 있는 치료효과가 얻어지고 있지 못하다.
한편, 항진균활성을 갖는 아릴아미딘유도체가 알려져 있다(특허문헌 4).
특허문헌1 : 일본국 특허 제3288051호 공보
특허문헌2 : 일본국 특표평11-504931호 공보
특허문헌3 : 일본국 특표2003-527314호 공보
특허문헌4 : 국제공개 제03/074476호 팜플렛
비특허문헌1 : 임상과 미생물, 1990년, 제17권, p.265-266
비특허문헌2 : 임상과 미생물, 1994년, 제21권, p.277-283
비특허문헌3 : 임상과 미생물, 2003년, 제30권, p.595-614
비특허문헌4 : 일본 의진균학회잡지, 2005년, 제46권, p.163-167
비특허문헌5 : 심재성 진균증의 진단·치료 가이드라인, 2003년, p.20, p.29, 의치약출판 주식회사
강한 항진균활성을 가지며, 부작용이 적은 진균감염증의 치료에 유용한 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법이 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의검토한 결과, 다음의 일반식[1]
Figure 112007075335442-PCT00001
「식중, R1은, 아실기로 보호되어도 좋은 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기, 치환되어도 좋은 알콕시기로 치환되어도 좋은 아미디노기 또는 치환되어도 좋은 아랄킬옥시기로 치환되어도 좋은 아미디노기를; R2 및 R3는, 동일하거나 다른 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 항진균제를 함유하는 의약조성물이, 강한 항진균활성을 가지며, 진균감염증의 치료에 유용하다는 것과, 이들을 조합하여 사용하는 방법이 진균감염증의 치료에 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
또한, 일반식[1]로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 함유하는 의약조성물이, 강한 항진균활성을 가지며, 진균감염증 및 아토피성 피부염 등의 피부질환의 치료에 유용하다는 것, 이들을 조합하여 사용하는 방법이 진균감염증 및 아토피성 피부염 등의 피부질환의 치료에 유용하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
항진균활성을 갖는 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 항진균제를 함유하는 의약조성물은, 강한 항진균활성을 가지며, 진균감염증의 치료에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 우수한 진균감염증의 치료법으로서 유용하다.
또한, 아릴아미딘유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 함유하는 의약조성물은, 강한 항진균활성을 가지며, 진균감염증 및 아토피성 피부염 등의 피부질환의 치료에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 진균감염증 및 아토피성 피부염 등의 피부질환에 우수한 치료법으로서 유용하다.
도 1은, FLCZ와 시험화합물의 병용효과(시험예 2)에 대한 생존곡선이다. 검은색 동그라미는 약제 비투여군, 검은색 사각형은 FLCZ 0.25mg/kg 투여군, 검은색 마름모꼴은 시험화합물 0.0313mg/kg 투여군, 검은색 삼각형은 시험화합물 0.0313mg/kg 및 FLCZ 0.25mg/kg 투여군의 결과이다.
도 2는, AMPH-B와 시험화합물의 병용효과(시험예 2)에 대한 생존곡선이다. 검은색 동그라미는 약제 비투여군, 검은색 사각형은, AMPH-B 0.1mg/kg 투여군, 검은색 마름모꼴은 시험화합물 0.0313mg/kg 투여군, 검은색 삼각형은 시험화합물 0.0313mg/kg 및 AMPH-B:0.1mg/kg 투여군의 결과이다.
도 3은, MCFG와 시험화합물의 병용효과(시험예 2)에 대한 생존곡선이다. 검은색 동그라미는 약제 비투여군, 검은색 사각형은, MCFG 0.25mg/kg 투여군, 검은색 마름모꼴은 시험화합물 0.0313mg/kg 투여군, 검은색 삼각형은 시험화합물 0.0313mg/kg 및 MCFG 0.25mg/kg 투여군의 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 한정하지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 12알킬기를; 저급 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 6알킬기를; 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C2 - 12알케닐기를; 아릴기란, 예를 들면, 페닐 및 나프틸 등의 기를; 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸 등의 아르 C1 - 6알킬기를;
알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 6알킬옥시기를; 아랄킬옥시기란, 예를 들면, 벤질옥시, 디페닐메틸옥시, 트리틸옥시, 페네틸옥시 및 나프틸메틸옥시 등의 아르 C1 - 6알킬옥시기를; 알콕시알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C1 - 6알킬옥시 C1-6알킬기를; 아랄킬옥시알킬기란, 예를 들면, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등 의 아르 C1 - 6알킬옥시 C1 - 6알킬기를;
아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 프로피오닐 및 이소발레릴 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C2 - 12알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아르 C1 - 6알킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 아로일기, 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 및 푸로일 등의 복소환식 카르보닐기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기 및 아미노산(아미노산으로서는, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소로이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 하이드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 하이드록시프롤린 등을 들 수가 있다.)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어도 좋은 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 α-아미노알카노일기를;
알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 12알킬옥시카르보닐기를; 아랄킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르 C1 - 6알킬옥시카르보닐기를; 아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페닐옥시카르보닐 등의 기를; 복소환 옥시카르보닐기란, 예를 들면, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 기를;
아릴티오기란, 예를 들면, 페닐티오 등의 기를; 알칸술포닐기란, 예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐 및 프로판술포닐 등의 C1 - 6알칸술포닐기를; 아릴술포닐기란, 예를 들면, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 및 나프탈렌술포닐 등의 기를; 아랄킬리덴기란, 예를 들면, 벤질리덴 및 나프틸메틸렌 등의 기를; 시클로알킬리덴기란, 예를 들면, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴 등의 기를; 디알킬아미노알킬리덴기란, 예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸렌 및 N,N-디에틸아미노메틸렌 등의 기를; 함질소복소환식 알킬리덴기란, 예를 들면, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 기를;
함산소복소환식 알킬기란, 예를 들면, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일메틸 등의 기를; 함산소복소환식기란, 예를 들면, 테트라하이드로푸릴 및 테트라하이드로피라닐 등의 기를; 함유황복소환식기란, 예를 들면, 테트라하이드로티오피라닐 등의 기를; 디아릴포스포릴기란, 예를 들면, 디페닐포스포릴 등의 기를; 디아랄킬포스포릴기란, 예를 들면, 디벤질포스포릴 등의 기를; 치환 실릴기란, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리부틸실릴 등의 기를 의미한다.
상기의 각 기(基)는, 다시, 할로겐원자, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 하이드록실기, 니트로기, 저급 알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 아랄킬옥시기, 아릴기, 아실기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 좋다.
아미노기의 보호기로서는, 통상의 아미노보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 아릴티오기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기, 아랄킬리덴기, 시클로알킬리덴기, 디알킬아미노알킬리덴 기, 함질소복소환식 알킬리덴기, 함산소복소환식 알킬기, 디아릴포스포릴기, 디아랄킬포스포릴기 및 치환 실릴기 등을 들 수가 있다.
하이드록실기의 보호기로서는, 통상의 하이드록실보호기로서 사용할 수가 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, 함산소복소환식기, 함유황복소환식기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기 및 치환 실릴기 등을 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 일반식 [1]의 화합물로서는, 예를 들면, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
Figure 112007075335442-PCT00002
본 발명의 화합물에 있어서, 바람직한 일반식 [1]의 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
일반식 [1]의 화합물로서는, R1이, 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기인 화합물이 바람직하며, 아미디노기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2 및 R3가 수소원자인 화합물이 바람직하다.
구체적으로는, 일반식 [1]의 화합물로서는, 이하의 화합물이 바람직하다.
Figure 112007075335442-PCT00003
일반식 [1]의 화합물로서는, 이하의 화합물이 더욱 바람직하다.
Figure 112007075335442-PCT00004
일반식[1]의 화합물 또는 그 염에 있어서, 용매화물 및 수화물이 존재하는 경우, 이들의 용매화물 및 수화물도 사용할 수가 있다. 또, 여러가지 형상의 결정도 사용할 수가 있다.
일반식 [1]의 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염; 주석산(酒石酸), 포름산, 아세트산, 구연산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산(carboxylic acid)과의 염; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염; 및 인산과의 염 등을 들 수가 있다.
일반식 [1]의 화합물의 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있으며, 염산염이 보다 바람직하다.
본 발명에 사용되는 일반식 [1]의 화합물은, 통상적인 방법에 의해 제조할 수가 있으나, 예를 들면, 국제공개 제WO2006/003881호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수가 있다.
본 발명에 사용되는 아졸계 항진균제로서는, 예를 들면, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, BMS-379224, BAL-8557 및 CS-758 등의 트리아졸계 항진균제 및 케토코나졸, 미코나졸, 비포나졸, 라노코나졸 및 루리코나졸(luliconazole) 등의 이미다졸계 항진균제를 들 수가 있다.
바람직한 아졸계 항진균제로서는, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, BMS-379224, BAL-8557 및 CS-758 등의 트리아졸계 항진균제를 들 수가 있으며, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 보리코나졸 및 이트라코나졸이 보다 바람직하며, 플루코나졸, 보리코나졸 및 이트라코나졸이 더욱 바람직하다.
본 발명에 사용되는 폴리엔계 항진균제로서는, 예를 들면, 암포테리신 B 및 그 리포솜제제(예를 들면, 아베르세트(상품명) 및 암비솜(상품명) 등), 니스타틴, 트리코마이신, SPK-843 및 피마리신 등을 들 수가 있다.
바람직한 폴리엔계 항진균제로서는, 암포테리신 B 및 그 리포솜제제(예를 들 면, 아베르세트(상품명) 및 암비솜(상품명) 등)을 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 칸딘계 항진균제로서는, 예를 들면, 미카펀진(micafungin), 카스포펀진(caspofungin), 아니듈라펀진(anidulafungin) 및 아미노칸딘 등을 들 수가 있다.
바람직한 칸딘계 항진균제로서는, 미카펀진을 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 플루오로피리미딘계 항진균제로서는, 예를 들면, 플루시토신 등을 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 면역억제제로서는, 예를 들면, 라파마이신, 사이클로스포린 및 타크롤리무스(tacrolimus) 등의 마크롤라이드계 화합물을 들 수가 있다.
바람직한 면역억제제로서는, 타크롤리무스를 들 수가 있다.
일반식 [1]로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염의 투여경로는, 특별히 한정되지 않으며, 정맥 내, 경구, 근육 내, 피하 또는 그 밖의 투여경로에 의해 투여할 수가 있다. 또, 일반식 [1]로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염은, 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제, 플루오로피리미딘계 항진균제 및 면역억제제와 동시에, 별개 또는 특정의 순서대로 투여하여도 좋다.
본 발명의 의약조성물은, 예를 들면, 칸디다(Candida)속, 크립토코커스(Cryptococcus)속, 아스페르길루스(Aspergillus)속 및 말라세지아(Malassezia)속 등의 진균에 대하여 우수한 항진균작용을 나타내나, 그 중에서도 특히, 칸디다·알비칸스(Candida albicans), 칸디다·글라브라타(Candida glabrata), 칸디다·귈리에르몬디(Candida guilliermondii), 칸디다·케피르(Candida kefyr), 칸디다·크루 세이(Candida krusei), 칸디다·파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다·스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다·트로피칼리스(Candida tropicalis) 및 칸디다·루시타니아(Candida lusitaniae) 등의 칸디다속; 크립토코커스·네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 등의 크립토코커스속; 아스페르길루스·클라바투스(Aspergillus clavatus), 아스페르길루스·플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스·푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스·니듈란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스·니가(Aspergillus niger), 아스페르길루스·테레우스(Aspergillus terreus), 아스페르길루스·베르시칼라(Aspergillus versicolor) 및 아스페르길루스·레스트릭투스(Aspergillus restrictus) 등의 아스페르길루스속; 및 말라세지아·푸르푸르(Malassezia furfur), 말라세지아·파키데르마티스(Malassezia pachydermatis), 말라세지아·심포디알리스(Malassezia sympodialis) 및 말라세지아·슬루피에(Malassezia slooffiae) 등의 말라세지아속에 우수한 항진균작용을 나타낸다.
본 발명의 의약조성물은, 여러가지 진균감염증, 예를 들면, 칸디다증, 크립토코커스증, 아스페르길루스증 및 말라세지아증의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 의약조성물에 의해, 보다 위험한 진균감염증의 치료가 가능해진다. 또, 사용하는 개개의 약제의 양을 줄여서 투여하여도 강한 항진균작용을 나타내므로, 각각의 약제의 부작용을 줄일 수가 있게 된다.
또, 면역억제제를 함유하는 의약조성물은, 아토피성 피부염 등의 피부질환의 원인이나 증악인자의 하나로 생각되는 말라세지아속 등의 표재성의 진균에 우수한 효과를 나타내고, 또한, 의약조성물의 성분인 면역억제제는, 아토피성 피부염 등의 피부질환에 효과를 나타낸다. 면역억제제를 함유하는 의약조성물은, 항진균치료 및 아토피성 피부염 등의 피부질환치료의 의약조성물로서 유용하다.
(실시예)
이어서, 본 발명을 시험예를 들어서 설명하는바, 본 발명은, 이들에 한정되는 것은 아니다.
각 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
FLCZ: 플루코나졸, MCFG: 미카펀진, AMPH-B: 암포테리신 B, ITCZ: 이트라코나졸, 5-FC: 플루시토신, VLCZ: 보리코나졸, KCZ: 케토코나졸, TAC: 타크롤리무스
시험화합물로서, 이하의 화합물을 선택하였다. 그 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007075335442-PCT00005
약제로서, 플루코나졸(시판품), 미카펀진(시판품), 암포테리신 B(시판품), 이트라코나졸(시판품으로부터 추출), 보리코나졸(시판품으로부터 추출), 케토코나졸(시판품), 타크롤리무스(시판품) 및 플루시토신(시그마사)을 선택하였다.
시험예 1. 인·비트로시험( 아스페르길루스속 , 크립토코커스속 )
액체 희석법을 사용하여, 진균에 대한 감수성 시험을 실시하였다.
감수성 시험에 사용하는 배지는, 0.165mol/L 모르폴린프로판술폰산(MOPS) 및 1.0mol/L 수산화나트륨으로 pH7.0으로 조정한 RPMI1640(시그마사)(RPMI/MOPS)으로 이루어진다.
시험화합물을, 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시키고, 멸균수로 희석한 후, RPMI/MOPS를 사용하여 소정의 농도로 조제하였다.
약제를, 소량의 멸균수 또는 디메틸술폭시드에 용해시키고, RPMI/MOPS를 사용하여 소정의 농도로 조제하였다.
접종균액은, 사부로 한천배지에서 35℃에서 이틀밤 배양한 크립토코커스·네오포르만스 ATCC90112 및 포자액을 멸균 생리식염수에 현탁시킨 아스페르길루스·푸미가투스 TIMM0063을 각각 RPMI/MOPS를 사용하여 소정의 농도로 희석하고, 조제하였다(각 최종농도: 약 1×103cells/mL, 약 1×104CFU/mL). 최종적으로 소정 농도의 시험화합물 및 각 약제, 배지 및 균체가 포함되는 마이크로플레이트를 제조하였다. 그 플레이트를 35℃에서 48~72시간 배양하였다. 배양 전 및 배양 종료 후, 630㎚의 흡광도를 자동분광광도계로 측정하였다. 피검물질 비첨가의 발육대조에 비하여, 50% 이상의 생육저해가 보이는 가장 낮은 농도를 IC50으로 하였다.
시험화합물과, 플루코나졸, 미카펀진, 암포테리신 B, 이트라코나졸 및 플루시토신에 대하여 각각 단독의 경우와 조합의 경우의 IC50을 비교하고, 시험화합물과 각각의 약제의 조합의 항진균활성을 체커보드방법으로 평가하고, FIC지표를 계산하였다. FIC지표는, (시험화합물에 대한 병용시의 IC50값/시험화합물에 대한 단제(單 劑)시의 IC50값)+(약제에 대한 병용시의 IC50값/약제에 대한 단제시의 IC50값)에 의해 구한 값의 최소값으로 하였다.
FIC지표가 0.5이하인 경우를 양 약제의 조합에 의한 강한 상승효과가 있다고 판정하였다(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 제39권, 제1691페이지, 1995년).
아스페르길루스·푸미가투스 TIMM0063에 대한 시험화합물 및 각각의 약제와의 조합의 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112007075335442-PCT00006
시험화합물과, 미카펀진, 암포테리신 B 및 플루시토신과의 강한 상승작용이 확인되었다.
크립토코커스·네오포르만스 ATCC90112에 대한 시험화합물 및 각각의 약제와의 조합의 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112007075335442-PCT00007
시험화합물과, 플루코나졸, 이트라코나졸, 암포테리신 B 및 플루시토신과의 강한 상승작용이 확인되었다.
시험예 2. 인·비트로시험( 말라세지아속 )
액체 희석법을 사용하여, 진균에 대한 감수성 시험을 실시하였다.
감수성 시험에 사용하는 배지는, 0.165mol/L 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산(MOPS) 및 1.0mol/L 수산화나트륨으로 pH7.0으로 조정한 RPMI1640(시그마사), 글루코스, 우담즙, 글리세롤 및 Tween20(와코쥰야쿠)의 혼합물(m RPMI/MOPS)로 이루어진다.
시험화합물을 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시키고, 멸균수로 희석한 후, m RPMI/MOPS를 사용하여 소정의 농도로 조제하였다. 이트라코나졸, 케토코나졸 및 타크롤리무스를 디메틸술폭시드에 용해시키고, m RPMI/MOPS를 사용하여 소정의 농도로 조정하였다.
접종균액은, 103 한천배지(글루코스 1%, 펩톤 0.5%, 이스트추출물 0.3% 및 맥아추출물 0.3%의 혼합물을 1.0mol/L 염산으로 pH5.6으로 조정하고, 올리브오일 1% 및 한천분말 1.5%를 첨가하고, 고압증기멸균한 배지)에서 30℃에서 이틀밤 배양한 말라세지아·푸르푸르 NBRC0656을 m RPMI/MOPS를 사용하여 소정의 농도로 희석하고, 조제하였다(최종 농도: 약 1×103cells/mL). 최종적으로 소정 농도의 시험화합물, 각 약제, 배지 및 균체가 포함되는 마이크로플레이트를 제조하였다. 그 플레이트를 30℃에서 70~72시간 배양하였다.
배양 종료 후, 균의 생육이 인정되지 않는 가장 낮은 농도를 MIC로 하였다.
시험화합물과, 이트라코나졸, 케토코나졸 및 타크롤리무스, 각각 단독의 경우와 조합의 경우한 MIC를 비교하고, 시험화합물과 약제의 조합의 항진균활성을 체커보드 방법으로 평가하고, FIC지표를 계산하였다. FIC지표는, (시험화합물에 대한 병용시의 MIC값/시험화합물에 대한 단제시의 MIC값)+(약제에 대한 병용시의 MIC값/약제에 대한 단제시의 MIC값)에 의해 구한 값의 최소값으로 하였다.
말라세지아·푸르푸르 NBRC0656에 대한 시험화합물 및 각각의 약제와의 조합의 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112007075335442-PCT00008
시험화합물과, 이트라코나졸, 케토코나졸 및 타크롤리무스의 강한 상승작용이 확인되었다.
시험예 3. 인· 비보(in vivo)시험(칸디 다속)
칸디다·알비칸스에 의한 마우스 전신감염모델을 사용하여 인·비보활성을 평가하였다.
마우스(ICR계 수컷 4주령(감염시), 1군 10마리)에 시클로포스파미드를 감염 4일 전(200mg/kg) 및 감염 다음날(100mg/kg)에 복강내 투여하였다. 접종균액은, 35℃에서 하룻밤 배양한 사부로 한천 평판상의 칸디다·알비칸스 TIMM1623을 멸균 생리식염액에 현탁시키고, 생물현미경으로 세포의 수를 측정한 후, 멸균 생리식염액으로 희석시켜서 조제하였다. 마우스에 접종균액 0.2mL를 꼬리정맥 내에 접종하여 감염을 야기시켰다(약 3×104CFU/마우스).
시험화합물을 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시킨 후, 멸균 생리식염수로 희석하였다.
플루코나졸 및 미카펀진을 멸균 생리식염수로 조제하였다.
암포테리신 B를 5% 글루코스에 용해시켰다.
감염 2시간 후 및 감염 다음날로부터 6일간, 1일 1회, 총 7회, 시험화합물: 0.0313mg/kg, 플루코나졸: 0.25mg/kg, 암포테리신 B: 0.1mg/kg 및 미카펀진: 0.25mg/kg을 피하에 투여하였다. 시험은, 각각의 약제를 단독투여하는 경우와, 시험화합물의 투여 직후에 각각의 약제를 투여하는 조합으로 실시하였다.
시험화합물 및 각각의 약제의 단독투여군 및 병용투여군의 생존시간의 분포를 약제 비투여군의 생존시간의 분포에 대하여, Kaplan-Meier법 log rank검정(다군(多群)의 비교)에 준하여, 유의수준 양측 5%에서, 유의차를 검정하였다. 시험결과를 도 1~3에 나타낸다.
어느 단독 투여군에 있어서도, 약제 비투여군에 비하여, 유의한 수명연장의 효과는 인정되지 않았다(p＞0.05). 한편, 시험화합물 및 플루코나졸, 시험화합물 및 암포테리신 B와 시험화합물 및 미카펀진의 조합 투여군에 있어서, 약제 비투여군에 비하여, 의미있는 수명연장의 효과가 인정되었다(p≤0.0001).
칸디다·알비칸스의 마우스 전신감염모델에 있어서, 시험화합물 및 플루코나졸, 시험화합물 및 암포테리신 B와 시험화합물 및 미카펀진의 조합 투여는, 우수한 치료효과를 나타내는 것이 인정되었다.
시험예 4. 인·비보시험( 아스페르길루스속 )
아스페르길루스·푸미가투스에 의한 마우스 전신감염모델을 사용하여 인·비보활성을 평가하였다.
접종균액은, 마우스(ICR계 수컷 4주령(감염시), 1군 10마리)에 시클로포스파미드를 감염 4일 전(200mg/kg) 및 감염 다음날(100mg/kg)에 복강내에 투여하였다. 아스페르길루스·푸미가투스 TIMM0063의 포자액을 0.05% Tween80(Difco사 제품)을 포함하는 멸균 생리식염액으로 희석하고, 접종균액을 조제하였다. 마우스에 접종균액 0.2mL를 꼬리정맥 내에 접종하고, 감염을 야기시켰다(약 4×104CFU/마우스).
시험화합물을 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시킨 후, 멸균 생리식염수로 희석하였다.
보리코나졸을 50mg/mL의 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린나트륨(사이덱스사) 수용액에 용해시켰다.
플루시토신을 0.5% 메틸셀룰로스액에 현탁시켰다.
감염 2시간 후 및 감염 다음날로부터 6일간, 1일 1회, 총 7회, 시험화합물: 0.1mg/kg, 보리코나졸: 5mg/kg을 피하에 투여하고, 플루시토신: 50mg/kg을 경구투여하였다. 시험은, 각각의 약제를 단독투여하는 경우 및 시험화합물의 투여 직후에 각각의 약제를 투여하는 조합으로 실시하였다. 감염실험에서의 유효성은 감염 15일 후의 생존률로 평가하였다.
아스페르길루스·푸미가투스에 대한 시험화합물 및 보리코나졸과의 조합의 결과를 표 4, 아스페르길루스·푸미가투스에 대한 시험화합물 및 플루시토신과의 조합의 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure 112007075335442-PCT00009
Figure 112007075335442-PCT00010
아스페르길루스·푸미가투스의 마우스 전신감염모델에 있어서, 시험화합물 및 보리코나졸과 시험화합물 및 플루시토신의 조합 투여는, 우수한 치료효과는 나타내었다.
시험예 5. 인·비보시험( 크립토코커스속 )
크립토코커스·네오포르만스에 의한 마우스 전신감염모델을 사용하여 인·비보활성을 평가하였다.
마우스(ICR계 수컷 4주령(감염시), 1군 10마리)에 시클로포스파미드를 감염 4일 전(200mg/kg) 및 감염 다음날(100mg/kg)에 복강내에 투여하였다. 접종균액은, 35℃에서 하룻밤 배양한 SDA 평판상의 크립토코커스·네오포르만스 ATCC90112를 멸균생리식염액에 현탁시키고, 생물현미경으로 세포의 수를 측정한 후, 멸균생리식염액으로 희석하여 접종균액을 조제하였다. 마우스에 접종균액 0.2mL를 꼬리정맥 내에 접종하고, 감염을 야기시켰다(약 8×104CFU/마우스).
시험화합물을 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시킨 후, 멸균한 생리식염수로 희석하였다.
플루코나졸을 멸균 생리식염수로 조제하였다.
암포테리신 B를 5% 글루코스수용액에 용해시켰다.
감염 2시간 후 및 감염 다음날로부터 6일간, 1일 1회, 총 7회, 시험화합물: 0.125mg/kg, 플루코나졸: 5mg/kg, 암포테리신 B: 0.25mg/kg을 피하에 투여하였다. 시험은, 각각의 약제를 단독으로 투여하는 경우와, 시험화합물을 투여한 직후에, 각각의 약제를 투여하는 조합으로 실시하였다. 감염실험에서의 유효성은 감염 22일 후의 생존률로 평가하였다.
크립토코커스·네오포르만스에 대한 시험화합물 및 플루코나졸과의 조합의 결과를 표 6, 크립토코커스·네오포르만스에 대한 시험화합물 및 암포테리신 B와의 조합의 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure 112007075335442-PCT00011
Figure 112007075335442-PCT00012
크립토코커스·네오포르만스의 마우스 전신감염모델에 있어서, 시험화합물 및 플루코나졸과 시험화합물 및 암포테리신 B의 조합의 투여는, 우수한 치료효과를 나타내었다.
상기의 결과로부터 명백한 바와 같이, 일반식 [1]로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 여러가지 항진균제 등과의 조합이, 상승적(相乘的)인 항진균활성·치료효과를 나타내고, 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증의 치료에 유효하다.
이어서, 본 발명에 사용되는 일반식 [1]로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염을 제조예 및 제제예를 들어서 설명한다.
용리액에 있어서의 혼합비는, 용량비이다. 특별히 기재가 없는 경우, 실리카겔칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, 후지실리시아 카가쿠가부시키가이샤, B.W. 실리카겔, BW-127ZH이다.
각 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
Ac: 아세틸, Boc:tert-부톡시카르보닐, Et:에틸, DMSO-d6:중(重)디메틸술폭시드
제조예 1
Figure 112007075335442-PCT00013
tert-부틸=4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 10.7g의 테트라하이드로푸란 110mL 용액에, 수냉하(水冷下), 4브롬화탄소 19.0g을 첨가한 후, 트리페닐포스핀 15.0g을 13분간에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 30분간 교반하고, 13시간 정치(靜置)하였다. 반응혼합물에 물, 아세트산에틸 및 포화염화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=3:1]로 정제하여, 무색 유상(油狀)의 tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 13.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.00-1.20(2H,m), 1.20-1.50(3H,m), 1.45(9H,s), 1.60-1.70(2H,m), 1.80-1.95(2H,m), 2.60-2.75(2H,m), 3.40(2H,t,J=6.8Hz), 3.90-4.25(2H,m).
제조예 2
Figure 112007075335442-PCT00014
tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 13.2g의 디메틸술폭시드 130mL용액에, 실온에서 4-시아노페놀 5.13g 및 탄산칼륨 11.9g을 첨가하고, 동일한 온도에서 26시간 교반하였다. 반응혼합물을 톨루엔 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하여, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 백색 고체의 tert-부틸=4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 14.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.05-1.20(2H,m), 1.40-1.50(3H,m), 1.46(9H,s), 1.65-1.75(2H,m), 1.75-1.90(2H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.3Hz), 4.00-4.20(2H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.58(2H,d,J=8.7Hz).
제조예 3
Figure 112007075335442-PCT00015
tert-부틸=4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 14.0g의 클로로포름 100mL용액에, 수냉하, 트리플루오로아세트산 40mL을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 동일온도에서 20분간 교반한 후, 실온에서 35분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH13.0으로 조정하였다. 유기층을 분리채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합쳐서, 수산화나트륨수용액으로 세정하고, 탄산칼륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 담황색 고체의 4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 10.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.05-1.20(2H,m), 1.35-1.45(3H,m), 1.65-1.90(4H,m), 2.50-2.65(2H,m), 3.00-3.15(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.6Hz), 4.78(1H,s), 6.93(2H,d,J=9.0Hz), 7.58(2H,d,J=9.0Hz).
제조예 4
Figure 112007075335442-PCT00016
4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 10.2g의 N,N-디메틸포름아미드 150mL용액에, 실온에서, 탄산칼륨 11.2g 및 4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴 9.72g을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 톨루엔 및 물을 첨가하였다. 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 13.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1.45(5H,m), 1.65-2.05(8H,m), 2.40-2.55(2H,m), 2.85-3.00(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(2H,d,J=8.8Hz).
제조예 5
Figure 112007075335442-PCT00017
2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴 0.50g 및 탄산칼륨 0.56g의 2-부타논 7.0mL혼합액에, tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 1.12g의 2-부타논 7.6mL용액을 첨가하여 6시간 30분간 가열환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하여 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=4:1]로 정제하여, 무색 유상의 tert-부틸=4-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 0.72g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.05-1.20(2H,m), 1.35-1.45(3H,m), 1.46(9H,s), 1.65-1.75(2H,m), 1.75-1.90(2H,m), 2.60-2.75(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.3Hz), 4.00-4.20(2H,m), 6.65-6.80(2H,m), 7.45-7.54(1H,m).
제조예 6
Figure 112007075335442-PCT00018
tert-부틸=4-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 0.66g의 염화메틸렌 5.5mL용액에, 빙냉하, 트리플루오로아세트산 1.8mL을 2분간에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 1.0mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 미황색 유상의 2-플루오로-4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.28g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.05-1.20(2H,m), 1.30-1.45(3H,m), 1.50-1.75(2H,m), 1.75-1.90(2H,m), 2.50-2.65(2H,m), 3.00-3.15(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.5Hz), 6.69(1H,dd,J=11.0,2.3Hz), 6.75(1H,dd,J=8.5,2.3Hz), 7.50(1H,dd,J=8.5,8.5Hz).
제조예 7
Figure 112007075335442-PCT00019
2-플루오로-4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.10g의 N,N-디메틸포름아미드 2.0mL용액에, 실온에서, 탄산칼륨 0.10g 및 4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴 0.13g을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 13시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸, 물 및 톨루엔을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-(3-{1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 68mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1.45(5H,m), 1.65-2.05(8H,m), 2.40-2.55(2H,m), 2.85-3.00(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.69(1H,dd,J=11.0,2.4Hz), 6.74(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.94(2H,d,J=8.7Hz), 7.45-7.55(1H,m), 7.57(2H,d,J=8.7Hz).
제조예 8
Figure 112007075335442-PCT00020
4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.12g 및 4-(3-브로모프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.15g을 사용하고, 제조예 7과 동일하게 하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.10g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1.35(3H,m), 1.35-1.45(2H,m), 1.60-2.05(8H,m), 2.40-2.50(2H,m), 2.85-3.00(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.70-6.80(2H,m), 6.93(2H,d,J=9.0Hz), 7.45-7.55(1H,m), 7.57(2H,d,J=9.0Hz).
제조예 9
Figure 112007075335442-PCT00021
2-플루오로-4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.26g 및 4-(3-클로로프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.21g의 디메틸술폭시드 4.0mL용액에, N-에틸디이소프로필아민 0.88mL을 첨가하고, 80~90℃에서 8시간 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 갈색 고체의 4-(3-{1-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.25g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.20-1.45(5H,m), 1.65-2.05(8H,m), 2.40-2.50(2H,m), 2.85-3.00(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.65-6.80(4H,m), 7.45-7.55(2H,m)
제조예 10
Figure 112007075335442-PCT00022
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 12.6g의 디메틸술폭시드 126mL 현탁액에, 50% 하이드록실아민수용액 19.1mL을 첨가하고, 50℃에서 19시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 물 260mL를 50분간에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 30분간, 수냉하에서 2시간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 15.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.05-1.40(5H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.80-1.90(4H,m), 2.35-2.45(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.96(2H,t,J=6.5Hz), 4.01(2H,t,J=6.5Hz), 5.65-5.75(4H,m), 6.85-6.95(4H,m), 7.55-7.65(4H,m), 9.43(1H,s), 9.43(1H,s)
제조예 11
Figure 112007075335442-PCT00023
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 14.9g의 아세트산 150mL 현탁액에, 실온에서, 무수아세트산 5.97mL를 첨가하고, 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 5% 팔라듐-탄소 1.50g을 첨가하고, 수소분위기 하에서 4시간 40분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 6.0mol/L 염산 55mL을 첨가하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하였다. 고형물을 여과 채취하고, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘염산염 14.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.30-1.45(2H,m), 1.45-1.70(3H,m), 1.70-1.90(4H,m), 2.15-2.30(2H,m), 2.80-3.00(2H,m), 3.10-3.20(2H,m), 3.45-3.55(2H,m), 4.10(2H,t,J=6.2Hz), 4.19(2H,t,J=6.1Hz), 7.15(2H,d,J=8.4Hz), 7.16(2H,d,J=8.4Hz), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 7.86(2H,d,J=8.4Hz), 8.90-9.00(4H,m), 9.15-9.30(4H,m), 10.60-10.80(1H,broad).
제조예 12
Figure 112007075335442-PCT00024
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 1.15g의 에탄올 20mL 현탁액에, 빙냉하, 염화수소를 도입한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 20mL에 용해시켰다. 아세트산암모늄 1.54g을 첨가하고, 3시간 45분간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 감압하에서 에탄올을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 5.0mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH12.5로 조정하였다. 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.13g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.00-1.40(5H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.80-1.95(4H,m), 2.35-2.45(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.5Hz), 4.03(2H,t,J=6.3Hz), 6.30-7.20(4H,broad), 6.85-7.00(4H,m), 7.65-7.80(4H,m)
제조예 13
Figure 112007075335442-PCT00025
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g의 에탄올 10mL 현탁액에, 실온에서 2.6mol/mL 염화수소/에탄올용액 1.77mL를 첨가하고, 실온에서 4시간 15분간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하여, 무색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘염산염 0.49g을 얻었다.
d6-DMSO중에 있어서의 1H-NMR은, 제조예 11의 값과 일치하였다.
제조예 14
Figure 112007075335442-PCT00026
4-(3-{1-[3-(4-사이노페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 67mg의 디옥산 3.0mL 현탁액에, 50% 하이드록실아민수용액 1.0mL를 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 10mL를 적하하고, 빙냉하, 30분간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 63mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.00-1.40(5H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.80-1.95(4H,m), 2.35-2.45(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.4Hz), 4.00(2H,t,J=6.0Hz), 5.60-5.80(4H,m), 6.70-6.85(2H,m), 6.90(2H,d,J=8.8Hz), 7.35-7.45(1H,m), 7.58(2H,d,J=8.8Hz), 9.43(1H,s), 9.50(1H,s)
제조예 15
Figure 112007075335442-PCT00027
4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 56mg의 아세트산 2.0mL 현탁액에, 실온에서 무수아세트산 0.043mL를 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물에 5% 팔라듐-탄소 5.0mg를 첨가하고, 수소분위기 하에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 6.0mol/L 염산 및 물을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[실리카겔: YMC사 제품 ODS-AM120-S50, 용리액;물]로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 물 5.0mL에 용해시키고, 5.0mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH12.2로 조정하였다. 빙냉하에서 20분간 교반하고, 석출물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-{3-[1-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로벤즈아미딘 43mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.05-1.40(5H,m), 1.60-2.05(8H,m), 2.30-2.45(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.5Hz), 4.02(2H,t,J=6.3Hz), 6.20-6.70(4H,broad), 6.75-6.85(2H,m), 6.92(2H,d,J=8.4Hz), 7.45-7.55(1H,m), 7.71(2H,d,J=8.4Hz)
제조예 16
Figure 112007075335442-PCT00028
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.10g을 사용하여, 제조예 14와 동일하게 하여 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 0.11g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.00-1.40(5H,m), 1.60-1.75(4H,m), 1.75-1.90(4H,m), 2.30-2.40(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.96(2H,t,J=6.5Hz), 4.03(2H,t,J=6.3Hz), 5.65-5.80(4H,m), 6.75-6.90(2H,m), 6.90(2H,d,J=8.9Hz), 7.35-7.45(1H,m), 7.58(2H,d,J=8.9Hz), 9.43(1H,s), 9.50(1H,s)
제조예 17
Figure 112007075335442-PCT00029
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 90mg을 사용하여, 제조예 15와 동일하게 하여 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로벤즈아미딘 34mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.05-1.40(5H,m), 1.60-1.90(8H,m), 2.30-2.45(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.5Hz), 4.03(2H,t,J=6.0Hz), 6.30-6.75(4H,broad), 6.75-6.85(2H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.45-7.55(1H,m), 7.71(2H,d,J=8.7Hz)
제조예 18
Figure 112007075335442-PCT00030
4-(3-{1-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.10g의 에탄올 10mL 현탁액에, 빙냉하에서 염화수소를 도입한 후, 동일한 온도에서 1시간 10분간, 실온에서 17시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 5.0mL에 현탁시키고, 아세트산암모늄 44mg을 첨가하고, 5시간 30분간 가열환류하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 1.0mol/L 염산 8.0mL에 용해시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[실리카겔: YMC사 제품 ODS-AM120-S50, 용리액;물]로 정제하여, 백색 고체의 4-{3-[1-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]-3-플루오로페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로벤즈아미딘염산염 46mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.30-1.45(2H,m), 1.50-1.70(3H,m), 1.70-1.90(4H,m), 2.20-2.30(2H,m), 2.80-2.95(2H,m), 3.10-3.20(2H,m), 3.40-3.55(2H,m), 4.10(2H,t,J=6.0Hz), 4.20(2H,t,J=5.7Hz), 6.95-7.05(2H,m), 7.05-7.15(2H,m), 7.60-7.75(2H,m), 9.20-9.50(8H,m), 10.95-11.10(1H,broad)
제제예 1
제조예 11에서 얻어진 화합물 1.25g 및 D-만니톨 5.0g을 주사용 물에 용해시켜, 전량을 100mL로 하였다. 용해액을 0.22㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 얻어진 약액 10mL를 앰플에 충전하고 밀봉한 후, 증기멸균하여 주사제를 얻었다.
본 발명의 항진균활성을 갖는 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제, 플루오로피리미딘계 항진균제 및 면역억제제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 의약조성물은, 강한 항진균활성을 가지며, 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증의 치료에 유용하다. 또한 본 발명의 치료방법은, 진균감염증에 대한 우수한 치료방법으로서 유용하다.

Claims (30)

  1. 일반식
    Figure 112007075335442-PCT00031
    「식중, R1은, 아실기로 보호되어도 좋은 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기, 치환되어도 좋은 알콕시기로 치환되어도 좋은 아미디노기 또는 치환되어도 좋은 아랄킬옥시기로 치환되어도 좋은 아미디노기를; R2 및 R3는, 동일하거나 다른 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제, 플루오로피리미딘계 항진균제 및 면역억제제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 진균감염증을 치료하기 위한 의약조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이, 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기; R2 및 R3가, 수소원자인 의약조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약제가, 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 의약조성물.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    약제가, 아졸계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 의약조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 있어서,
    약제가, 폴리엔계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 의약조성물.
  6. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    약제가, 칸딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 의약조성물.
  7. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    약제가, 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 의약조성물.
  8. 제1항 내지 제4항에 있어서,
    아졸계 항진균제가 트리아졸계 항진균제인 의약조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    트리아졸계 항진균제가, 플루코나졸, 보리코나졸 또는 이트라코나졸인 의약조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 또는 제5항에 있어서,
    폴리엔계 항진균제가, 암포테리신 B 또는 그 리포솜제제인 의약조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 또는 제6항에 있어서,
    칸딘계 항진균제가 미카펀진인 의약조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약제가, 면역억제제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 의약조성물.
  13. 제1항, 제2항 또는 제12항에 있어서,
    면역억제제가 타크롤리무스인 의약조성물.
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서,
    진균감염증이, 칸디다, 크립토코커스, 아스페르길루스 및 말라세지아로부터 선택되는 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증인 의약조성물.
  15. 제1항 내지 제13항에 있어서,
    진균감염증이, 칸디다, 크립토코커스 및 아스페르길루스로부터 선택되는 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증인 의약조성물.
  16. 일반식
    Figure 112007075335442-PCT00032
    「식중, R1은, 아실기로 보호되어도 좋은 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기, 치환되어도 좋은 알콕시기로 치환되어도 좋은 아미디노기 또는 치환되어도 좋은 아랄킬옥시기로 치환되어도 좋은 아미디노기를; R2 및 R3는, 동일하거나 다른 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제, 플루오로피리미딘계 항진균제 및 면역억제제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증의 치료를 위하여 조합하여 사용하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    R1이 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기; R2 및 R3가 수소원자인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    약제가, 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항에 있어서,
    약제가, 아졸계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 방법.
  20. 제16항 내지 제18항에 있어서,
    약제가, 폴리엔계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 방법.
  21. 제16항 내지 제18항에 있어서,
    약제가, 칸딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 방법.
  22. 제16항 내지 제18항에 있어서,
    약제가, 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 방법.
  23. 제16항 내지 제19항에 있어서,
    아졸계 항진균제가, 트리아졸계 항진균제인 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    트리아졸계 항진균제가, 플루코나졸, 보리코나졸 또는 이트라코나졸인 방법.
  25. 제16항 내지 제18항 또는 제20항에 있어서,
    폴리엔계 항진균제가 암포테리신 B 또는 그 리포솜제제인 방법.
  26. 제16항 내지 제18항 또는 제21항에 있어서,
    칸딘계 항진균제가 미카펀진인 방법.
  27. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    약제가, 면역억제제로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 방법.
  28. 제16항, 제17항 또는 제27항에 있어서,
    면역억제제가 타크롤리무스인 방법.
  29. 제16항 내지 제28항에 있어서,
    진균감염증이, 칸디다, 크립토코커스, 아스페르길루스 및 말라세지아로부터 선택되는 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증인 방법.
  30. 제16항 내지 제28항에 있어서,
    진균감염증이, 칸디다, 크립토코커스 및 아스페르길루스로부터 선택되는 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증인 방법.
KR1020077024236A 2005-04-07 2006-04-05 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법 KR101325620B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-00110784 2005-04-07
JP2005110784 2005-04-07
PCT/JP2006/307204 WO2006109642A1 (ja) 2005-04-07 2006-04-05 医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080002854A true KR20080002854A (ko) 2008-01-04
KR101325620B1 KR101325620B1 (ko) 2013-11-06

Family

ID=37086920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077024236A KR101325620B1 (ko) 2005-04-07 2006-04-05 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8993603B2 (ko)
EP (1) EP1867332B1 (ko)
JP (1) JP5216323B2 (ko)
KR (1) KR101325620B1 (ko)
CN (1) CN101151032B (ko)
AU (1) AU2006234228B2 (ko)
BR (1) BRPI0607910A2 (ko)
CA (1) CA2602121C (ko)
CY (1) CY1111983T1 (ko)
DK (1) DK1867332T3 (ko)
ES (1) ES2368078T3 (ko)
NO (1) NO339713B1 (ko)
NZ (1) NZ561675A (ko)
PL (1) PL1867332T3 (ko)
PT (1) PT1867332E (ko)
RU (1) RU2396955C2 (ko)
SI (1) SI1867332T1 (ko)
WO (1) WO2006109642A1 (ko)
ZA (1) ZA200708530B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101658365B1 (ko) 2015-06-10 2016-09-22 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100063081A1 (en) * 2005-06-30 2010-03-11 Stuart Edward Bradly CPCR Agonists
WO2007074868A1 (ja) * 2005-12-29 2007-07-05 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
RU2429843C2 (ru) * 2006-10-06 2011-09-27 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством
PL2623102T3 (pl) * 2010-09-30 2019-07-31 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Transdermalny absorbujący preparat
US9907812B2 (en) 2011-06-22 2018-03-06 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs
MX2015016675A (es) 2013-06-04 2016-07-15 Vyome Biosciences Pvt Ltd Particulas recubiertas y composiciones que comprenden las mismas.
CN109689028A (zh) * 2016-07-12 2019-04-26 马丁尼斯生物制药纳米技术公司 用于中枢神经系统递送和治疗隐球菌感染的脂质卷包封的抗真菌化合物
US11246857B2 (en) 2017-12-14 2022-02-15 The Johns Hopkins University Anti-fungal inhibitors
CN110269939A (zh) * 2019-03-12 2019-09-24 武汉愔紫生物科技有限公司 一种治疗真菌分泌蛋白介导的炎症疾病标志物的药物、药物组合物、用途及其使用方法
KR20220034832A (ko) * 2019-07-11 2022-03-18 가부시키가이샤 세렌 파머 프로토테카증의 신규 치료제
MX2022015290A (es) * 2020-06-03 2023-03-06 Ishihara Sangyo Kaisha Agente antimicrobiano para animales no humanos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2865722B2 (ja) 1989-08-14 1999-03-08 日産自動車株式会社 カチオン電着塗料組成物
JPH03288051A (ja) 1990-03-30 1991-12-18 Mazda Motor Corp カムシャフトおよびその製造方法
GB9509631D0 (en) 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
CA2265824C (en) * 1996-09-12 2004-11-09 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
AUPQ066399A0 (en) 1999-05-31 1999-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal combination use
US7291617B2 (en) * 2002-03-06 2007-11-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Arylamidine derivative or salt thereof
JP4937506B2 (ja) * 2003-09-05 2012-05-23 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩
CA2572161C (en) 2004-06-30 2012-10-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel arylamidine derivative, salt thereof, and antifungal containing these

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101658365B1 (ko) 2015-06-10 2016-09-22 주식회사 케어사이드 피부 감염의 예방 및 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PL1867332T3 (pl) 2012-01-31
US8993603B2 (en) 2015-03-31
EP1867332A4 (en) 2010-01-27
KR101325620B1 (ko) 2013-11-06
JPWO2006109642A1 (ja) 2008-11-13
AU2006234228B2 (en) 2011-05-26
RU2396955C2 (ru) 2010-08-20
US20090087480A1 (en) 2009-04-02
CN101151032B (zh) 2011-06-22
NO339713B1 (no) 2017-01-23
PT1867332E (pt) 2011-11-03
ES2368078T3 (es) 2011-11-14
DK1867332T3 (da) 2011-09-19
RU2007141162A (ru) 2009-05-20
EP1867332A1 (en) 2007-12-19
NZ561675A (en) 2010-07-30
EP1867332B1 (en) 2011-08-24
CA2602121A1 (en) 2006-10-19
SI1867332T1 (sl) 2011-11-30
CN101151032A (zh) 2008-03-26
WO2006109642A1 (ja) 2006-10-19
JP5216323B2 (ja) 2013-06-19
AU2006234228A1 (en) 2006-10-19
CA2602121C (en) 2014-09-23
NO20074723L (no) 2007-12-28
ZA200708530B (en) 2009-04-29
BRPI0607910A2 (pt) 2010-03-23
CY1111983T1 (el) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101325620B1 (ko) 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법
US11707442B2 (en) Antibacterial and antifungal compounds
US11986459B2 (en) Methods for the treatment of Mycobacterium infections
JP5132569B2 (ja) フェニルアミジン誘導体を含有する医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法
KR20080080227A (ko) 신규의 아릴아미딘 유도체 및 그 염과 그들을 함유하는항진균제
KR102099980B1 (ko) 알라닌 및 프롤린 아미노산의 기능적 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
MX2007012318A (es) Composicion farmaceutica y metodo que utiliza agente antimicotico y combinacion.
EP3954370B1 (en) Anti-fungal agent
CN111297856B (zh) 一种抗真菌感染的药物组合物及其用途
JP2023513196A (ja) 抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体
WO2023041947A1 (en) Half-sandwich transition metal complexes and uses thereof
US20230233527A1 (en) Antifungal Agent for Human

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181023

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191017

Year of fee payment: 7