CN101148778A - 高长径比羟基磷灰石晶须及其制备方法 - Google Patents

Abstract

高长径比羟基磷灰石晶须的制备方法是通过氮气保护，将适当浓度的钙磷源溶液混合，同时加入有利于晶体定向生长的助剂，在合适的酸度及温度条件下回流反应一定时间，然后将回流产物移入压力釜，进行静态水热生长，从而获得长径比大、纯度高的羟基磷灰石晶须。该制备方法具有条件温和、时间缩短、长径比可控、产物纯度高的优点，而且产物的生物活性不受影响。

Description

高长径比羟基磷灰石晶须及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种羟基磷灰石晶须及其制备技术，属于化学和生物材料领域。

背景技术

羟基磷灰石，化学式为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，简称HA，是构成生物体硬组织(骨骼、牙齿)的主要无机成分。在骨体组织中，HA以针、棒状的须晶相存在，与胶原等生物有机组织巧妙结合形成了HA/生物高分子复合材料。多孔连通状的HA微晶具有不同程度的生物活性、生物相容性和生物可降解性，无毒副和排异作用，而且能够与生物体产生很好的骨诱导性，因此，近年来HA已经迅速发展成为应用广泛的骨替代材料之一，在生物组织工程支架材料、生物硬组织的修复和整形以及药物控(缓)释载体等方面显示出越来越广阔的应用前景。

然而，HA为主的生物陶瓷具有脆性大、抗压抗弯能力差、断裂韧性低、在生理条件下抗疲劳性不强的弱点，尤其在湿环境下断裂韧性还不到1MPa·m^1/2，是典型的脆性材料，难以满足制作动载及承重骨等长干骨体的需要，应用面受到很大局限。为了提高其力学性能，近年来国内外陆续推出了一系列改善办法。其中，将HA由微粉态转化为晶须即为一种比较有效的办法。这是因为，晶须(whisker)是一种长径比(长度/直径)大于10、具有较理想有序微结构(如缺陷、杂质等降到最低)的须状细小单晶。与非晶态的纤维或粉(块)状物质相比，晶须的强度和模量接近完美晶体的理论值，具有密度小、模量大、熔点高的特点。晶须在生物陶瓷中通过偏转效应、搭桥效应、拔出效应和微裂效应等可使复合材料的韧性得以大幅提高。HA晶须能够较好地克服生物陶瓷材料的脆性，提高其断裂韧性，且又不丧失其良好的生物相容性，不仅能直接用于制备主干骨缺损的修复材料，而且还可用于补强增韧其它生物材料。因此，将HA制成适当长径比的晶须，并将其与胶原、聚乳酸等具有生物功能的骨细胞种植基质材料复合起来，就有望制备成功既有生物活性又有合理力学匹配性能的新型人工骨(齿)移植材料。

HA晶须的制备研究始于二十世纪九十年代初。目前文献报导的制备方法归纳起来主要有海藻酸盐前驱体法、琼脂凝胶生长法、玻璃结晶法、均匀沉淀法以及水热生长法等。其中，海藻酸盐前驱体法和琼脂凝胶生长法用于制备钙磷酸盐晶须(或纤维)方法简单，过程易于控制，但所得产物结晶度较低，为多晶体或中空纤维，有一定程度的钙缺陷，力学性能差，增韧作用不强。玻璃结晶法合成路线复杂，周期长，过程难于控制，产物分离难度大、不够纯，晶相也不够单一。均匀沉淀法在溶液中进行，反应条件较为温和，原料易得，工艺简便，但晶须形成速度较慢，且影响因素太多，重复性差，特别是晶体的形核及发育速度不易控制，易于裹带杂质离子，要获得高长径比、具有标准化学计量比的低维晶须非常困难。Masahiro曾采用水热法以alfa-磷酸钙(α-TCP)固体为营养料、柠檬酸作添加剂制成了HA晶须，所得针状晶体的长度为20～30μm，直径0.1～1μm，长径比约为30，形貌和尺寸粗细不匀，呈簇晶状。另外，还有一些国内外学者也相继对HA为主的HA晶须的合成进行了探索。然而，水热法制备HA晶须的研究虽有较大进展，但并非已经完善，仍有许多问题有待于进一步系统化深入研究，如原料(营养料)浓度和物相、升温速率、搅拌情况、反应温度、压力(填充度)、水热时间、PH值以及助剂的恰当选取等物化条件均能不同程度地影响反应结果，甚至促使目标产物发生大幅异变。此外，由于水热反应体系高压和密闭的特点，要对物相组成及形貌变化进行适时观测及监控，目前尚难以进行精确地把握和实施。总之，以上方法皆存在HA晶须长径比小、晶相不纯及产品转化率低等缺陷，有待于进一步完善和提高。

发明内容

本发明主要目的是提供一种新型的高长径比HA晶须的制备方法。采用本方法所制得的HA晶须产物，平均长径比大于60，主晶相HA的含量大于99.5％，基本不含碳酸盐，而且，反应条件相对比较温和，生长周期短，产品的转化率高。产品力学性能较好，同时保持了良好的生物相容性、生物活性。

本发明涉及一种高长径比羟基磷灰石晶须及其制备方法，主要依据下述技术方案来实现：

实验过程均在氮气保护条件下，用新制得的纯水分别配制0.1～0.5mol·l^-1浓度的可溶性钙盐和磷酸盐溶液。按照回流反应器容积充填度60～80％的标准，将钙盐溶液加入到具有氮气保护的回流反应器中，然后加入助剂，搅拌、溶解均匀。助剂加入量以控制其在溶液中的浓度在0.5～1.2g/100ml为宜。搅拌下，逐滴加入磷酸盐溶液，使两种溶液充分混合，发生反应，两种溶液的加入量以保持反应混合液中钙磷原子的摩尔比接近HA的化学计量比为好，同时用稀硝酸调节反应混合液的pH值为2.5～4.5。升温到75～100℃，在此温度下回流反应3.5～4.5小时。然后将回流产物移入高压釜内，充压升温，在200～250℃及压力3～5MPa条件下，进行静态水热处理2～3小时。最后经过洗涤、干燥处理，即可获得高长径比的HA晶须。

所述助剂是由60～80％的尿素和40～20％的乙二胺四乙酸二钠盐构成。所述配制溶液所用的溶剂皆为双重蒸馏水，电导率小于1.2×10^-4S·m^-1。

本发明的主要优点是：

1、晶须产物平均长径比高达60以上，在目前已知文献中属最高，而且通过调整反应(回流、水热)处理时间以及助剂的种类和数量，能够实现晶须长径比的可控化。

2、主晶相HA的含量大于99.5％，基本不含碳酸盐，纯度高。

3、产品的转化率比较高，达到95％以上。

4、反应条件相对比较温和，反应时间较单纯水热法缩短三分之一以上。

5、与其它存在状态相比，羟基磷灰石晶须的力学性能提高，且仍保持良好的生物活性、生物相容性以及生物可降解性，可用于生物材料和医药等领域。

具体实施方式

本发明采用回流与水热处理相结合，并辅助以添加助剂的方法来实现高长径比HA晶须的制备。具体制备步骤包括：

a、在氮气保护气氛中，用分析纯Ca(NO₃)₂·4H₂O配制0.1～0.5mol·l^-1的水溶液。按照回流反应器容积充填度60～80％的标准，将Ca(NO₃)₂溶液加入到具有氮气保护的回流反应器中，然后加入助剂，搅拌、溶解均匀。助剂加入量以控制其在溶液中的浓度达到0.5～1.2g/100ml为宜。

b、用分析纯(NH₄)₂HPO₄配制成0.1～0.5mol·l^-1水溶液。将此溶液逐滴加入到a步骤获得的反应液中，搅拌下，使两种溶液充分混合，加入量控制在反应物料溶液中钙磷原子的摩尔比为1.60～1.70即可。

c、用0.5mol·l^-1HNO₃调节反应物料混合液的pH值为2.5～4.5。

d、将反应物料混合液升温至75～100℃，在此温度下回流反应3.5～4.5小时。此步有助于中间产物CaHPO₄向HA的转化，即：Ca²⁺+HPO₄ ^2-→CaHPO₄；CaHPO₄+H₂O→Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+H₃PO₄

e、回流反应结束后，冷至室温，将全部回流反应物料移入聚四氟衬里的高压反应器内，充以氮气保护并增压，以0.5～1.5℃/分钟的速率升温至200～250℃，同时使釜内压力控制在3～5MPa，在此温度和压力下进行静态水热处理2～3小时。此步有助于纤维状热不稳定中间产物Ca_(10-x)(HPO₄)_x(PO₄)_(6-x)(OH)_(2-x)(nH₂O)(其中：0≤x≤2；n＝1，2，...)进一步向着完整HA晶须的径向发育和生长。

f、水热处理结束后，停止加热，静置下使高压釜随炉冷至室温。取出物料，抽滤，分别用水和无水乙醇洗涤3～5次。收集固体滤出物，在70～90℃温度下烘干24小时以上。

g、以电镜、粉末X-射线衍射仪来观测、分析HA晶须产物的形貌和组成。

实施例1：

a、在氮气保护气氛中，用双重蒸馏水溶解分析纯的Ca(NO₃)₂·4H₂O和(NH₄)₂HPO₄，分别配制0.1mol·l^-1的水溶液。

b、在容积为250ml带有回流装置的反应器中，充入常压氮气形成保护气氛，加入0.1mol·l^-1Ca(NO₃)₂溶液92ml，然后加入0.75g助剂，磁力搅拌、使之溶解、混合均匀。

c、将58ml浓度为0.1mol·l^-1的(NH₄)₂HPO₄溶液逐滴加入到上述b步骤获得的反应液中，不断搅拌，使两种溶液充分混合。

d、用0.5mol·l^-1HNO₃调节c步骤反应混合液的pH值为2.5。

e、将反应混合液升温至75℃，在此温度下回流反应3.5小时。

此步有助于中间产物CaHPO₄向HA的转化，即：Ca²⁺+HPO₄ ^2-→CaHPO₄；CaHPO₄+H₂O→Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+H₃PO₄

f、回流反应结束后，冷至室温，将全部回流反应物料移入聚四氟衬里的高压反应器内，充以氮气保护并增压，以0.5℃/分钟的速率升温至200℃，同时使釜内压力控制在3MPa，在此温度和压力下静态水热处理2小时。

g、水热处理结束后，停止加热，静置下使高压釜随炉冷至室温。取出物料，抽滤，分别用水和无水乙醇洗涤3～5次。收集固体滤出物，在70℃温度下烘干24小时以上，即可获得高长径比的HA晶须。

h、以电镜、粉末X-射线衍射仪来观测、分析HA晶须产物的形貌和组成。

实施例2：

a、在氮气保护气氛中，用双重蒸馏水溶解分析纯的Ca(NO₃)₂·4H₂O和(NH₄)₂HPO₄分别配制0.5mol·l^-1的水溶液。

b、在容积为250ml带有回流装置的反应器中，充入常压氮气形成保护气氛，加入0.5mol·l^-1Ca(NO₃)₂溶液126ml，然后加入2.4g助剂，磁力搅拌、使之溶解、混合均匀。

c、将74ml浓度为0.5mol·l^-1的(NH₄)₂HPO₄溶液逐滴加入到上述b步骤获得的反应液中，不断搅拌，使两种溶液充分混合。

d、用0.5mol·l^-1HNO₃调节c步骤反应混合液的pH值为4.5。

e、将反应混合液升温至100℃，在此温度下回流反应4.5小时。此步有助于中间产物CaHPO₄向HA的转化，即：Ca²⁺+HPO₄ ^2-→CaHPO₄；CaHPO₄+H₂O→Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+H₃PO₄

f、回流反应结束后，冷至室温，将全部回流反应物料移入聚四氟衬里的高压反应器内，充以氮气保护并增压，以1.5℃/分钟的速率升温至250℃，同时使釜内压力控制在5MPa，在此温度和压力下静态水热处理3小时。

g、水热处理结束后，停止加热，静置下使高压釜随炉冷至室温。取出物料，抽滤，分别用水和无水乙醇洗涤3～5次。收集固体滤出物，在90℃温度下烘干24小时以上，即可获得高长径比的HA晶须。

h、以电镜、粉末X-射线衍射仪来观测、分析HA晶须产物的形貌和组成。

上述实验步骤中添加的助剂起到晶须生长的导向作用，它是由60～80％的尿素和40～20％的乙二胺四乙酸二钠盐构成。

Claims (4)

1.高长径比羟基磷灰石晶须及其制备方法，其特征是：采用回流与水热处理相结合，并辅助以添加助剂的方法来实现高长径比羟基磷灰石(分子式为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，简称HA)晶须的制备。具体制备步骤包括：

a、在氮气保护气氛中，用分析纯Ca(NO₃)₂·4H₂O配制0.1～0.5mol·l^-1的水溶液。按照回流反应器容积充填度60～80％的标准，将Ca(NO₃)₂溶液加入到具有氮气保护的回流反应器中，然后加入助剂，搅拌、溶解均匀。助剂加入量以控制其在溶液中的浓度达到0.5～1.2g/100ml为宜。

b、用分析纯(NH₄)₂HPO₄配制成0.1～0.5mol·l^-1水溶液。将此溶液逐滴加入到a步骤获得的反应液中，搅拌下，使两种溶液充分混合，加入量控制在反应物料溶液中钙磷原子的摩尔比为1.60～1.70即可。

c、用0.5mol·l^-1HNO₃调节反应物料混合液的pH值为2.5～4.5。

d、将反应物料混合液升温至75～100℃，在此温度下回流反应3.5～4.5小时。此步有助于中间产物CaHPO₄向HA的转化，即：Ca²⁺+HPO₄ ^2-→CaHPO₄；CaHPO₄+H₂O→Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+H₃PO₄

e、回流反应结束后，冷至室温，将全部回流反应物料移入聚四氟衬里的高压反应器内，充以氮气保护并增压，以0.5～1.5℃/分钟的速率升温至200～250℃，同时使釜内压力控制在3～5MPa，在此温度和压力下进行静态水热处理2～3小时。此步有助于纤维状热不稳定中间产物Ca_(10-x)(HPO₄)_x(PO₄)_(6-x)(OH)_(2-x)(nH₂O)(其中：0≤x≤2；n＝1，2，…)进一步向着完整HA晶须的径向发育和生长。

f、水热处理结束后，停止加热，静置下使高压釜随炉冷至室温。取出物料，抽滤，分别用水和无水乙醇洗涤3～5次。收集固体滤出物，在70～90℃温度下烘干24小时以上。

g、以电镜、粉末X-射线衍射仪分别观测、分析HA晶须产物的形貌和组成。

2.根据权利要求1所述的高长径比羟基磷灰石晶须的制备方法，其特征是，为了防止空气中CO₂的干扰，需要在氮气严密保护下进行Ca(NO₃)₂溶液的配制和转移操作。

3.根据权利要求1所述的高长径比羟基磷灰石晶须的制备方法，其特征是，促进HA定向生长的助剂是由60～80％的尿素和40～20％的乙二胺四乙酸二钠盐构成。

4.根据权利要求1所述的高长径比羟基磷灰石晶须的制备方法，其特征是，配制溶液所用的溶剂皆为双重蒸馏水，电导率小于1.2×10^-4S·m^-1。