CN105797215A - 一种骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架及其制备方法，属于生物医学材料技术应用领域，该复合多孔支架由聚乳酸和羟基磷灰石晶须组成，其中羟基磷灰石晶须为0.5‑50wt%，聚乳酸为50‑99.5wt%，本发明采用溶剂浇铸‑真空挥发‑粒子沥滤的方法制备，工艺简单，便于操作，产量稳定，制得的复合多孔支架孔隙率为45.8‑91.1%，不规则直通孔的孔径为50‑600μm，复合多孔支架抗压强度为1.2‑19.1MPa，细胞毒性合格，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架及其制备方法，属于生物医学材料技术应用领域。
背景技术
骨组织工程学的基本方法是将分离的自体高浓度成骨细胞、骨髓基质细胞或软骨细胞，经体外培养扩增后，种植于一种天然或人工合成的具有良好生物相容性并可被人体逐步降解吸收的细胞支架上，这种细胞支架材料为细胞提供了生存的三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，进行气体交换，排除废料，使细胞按预制形态的三维支架生长，然后将这种细胞支架材料复合体植入骨缺损部位，在材料逐步降解的同时，种植的骨细胞不断增殖，从而达到修复骨组织缺损的目的。
研究表明，理想的骨组织工程支架材料应满足以下要求：（1）具有良好的生物相容性，降解产物无毒性，不引起炎症反应；（2）具有合适的孔隙尺寸以适应新骨的长入，骨支架材料的平均孔径需在50~400μm之间；（3）具有一定的机械强度，能为新生组织提供支撑，同时其力学性能需与人体骨的力学性能相匹配。人体松质骨的弹性模量在0.1~0.5GPa，抗压强度在4~12MPa，密质骨的弹性模量在12~18GPa，抗压强度在130~180MPa；（4）具有良好的材料-细胞作用界面，有利于细胞的粘附和生长，更重要的是能激活细胞特异基因表达，维持正常细胞表型表达；（5）具有骨传导性或骨诱导性，能促进骨质沉积和骨生长；（6）具有良好的生物降解性，支架的降解速度必须与再生骨的速率相匹配。
根据以上要求，组织工程支架材料目前的研究热点是可降解生物高分子材料，目前常被应用为骨组织工程支架材料的高分子材料主要包括天然高分子材料（如：壳聚糖、甲壳素、纤维蛋白、胶原、明胶、淀粉、透明质酸等）和人工合成高分子材料（如：聚乳酸（PLA），聚乙醇酸、聚己内酯、聚羟基丁酯等）。而聚乳酸（PLA）由于其优异的生物降解性能、机械性能及生物相容性能，受到了材料科学及医疗科学研究工作者的广泛青睐。
但是需要指出的是，聚乳酸的力学性能与临床应用相比仍相差较远，目前，其主要被应用为小体积组织缺陷修复及非承力部位组织缺陷的修复，深入研究如何提高聚乳酸基组织工程材料的力学性能对提高其在临床方面的应用发展具有极高的价值及意义。
针对提高聚乳酸可降解高分子材料的力学性能，能够采用的方法包括在材料中添加颗粒、纤维及晶须等增韧相，其中晶须增韧相的添加最具有研究的意义，羟基磷灰石晶须（HAw）就是这样一类能够提高聚乳酸力学性能的增韧材料，羟基磷灰石晶须材料可依靠晶须的桥接、裂纹偏转和拔出效应来吸收能量，消除裂纹尖端集中的应力；而材料受力时，通过负荷传递使应力作用于晶须，从而降低周围的基底材料所承受的应力，达到提高材料力学性能的目的，此外，羟基磷灰石是一类广泛应用的骨植入替代材料，其优异的生物相容性能及生物降解性能对于其在医学领域的应用具有弥足珍贵的推动作用。
多孔支架材料的制备方法主要包括相分离-冷冻干燥法、溶剂浇铸-粒子沥滤法、固体自由成型技术、微球烧结法、纤维黏结发及气体发泡法等，其中溶剂浇铸-粒子沥滤法，因其对试验设备和实验条件要求较低，支架的孔隙率和孔径大小可控等诸多优点，从而成为组织工程多孔支架常用的制备方法，广泛应用于多孔骨组织工程支架的制备，但是溶剂浇铸-粒子沥滤法也具有明显的缺点，如溶剂挥发过程中支架体积发生收缩，致使传统的溶剂浇铸-粒子沥滤法只适合制备薄层的多孔膜，因此大体积多孔支架制备方法的研究与开发，对于多孔骨组织工程支架的研究和应用具有极高的现实意义。
发明内容
本发明提供一种骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，该复合多孔支架由聚乳酸和羟基磷灰石晶须组成，其中羟基磷灰石晶须为0.5-50wt%，聚乳酸为50-99.5wt%，复合多孔支架的孔隙率为45.8-91.1%，不规则直通孔的孔径为50-600μm，复合多孔支架的抗压强度为1.2-19.1MPa。
本发明的另一目的在于提供所述骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，具体步骤如下：
（1）按照造孔剂占造孔剂和聚乳酸总体积的50%-92%的比例，将造孔剂加入到聚乳酸的有机溶剂中，充分搅拌使之分散均匀；
（2）按照羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量0.5-50wt%的比例，将羟基磷灰石晶须加入到步骤（1）所制备的混合物中，充分搅拌使之分散均匀；
（3）将步骤（2）所制备的糊状混合物过滤后静置5-30分钟，在0.01-0.1MPa的压力下抽滤10-60分钟，将步骤（1）中的有机溶剂抽滤完全；
（4）将步骤（3）抽滤得到的产物，置于水中浸泡，洗净造孔剂；
（5）将步骤（4）得到的产物置于20-30℃干燥12-48小时，得到骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架。
优选的，本发明步骤（1）所述造孔剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、硫酸钙中的一种或几种任意比例的混合物；造孔剂粒径为50-600μm。
优选的，本发明步骤（1）所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮中的一种或几种任意比例的混合物。
本发明所述步骤（1）和（2）并称为溶剂浇铸，步骤（3）称为真空挥发，步骤（4）称为粒子沥滤。
本发明的有益效果：
（1）聚乳酸和羟基磷灰石晶须均具有优异的生物相容性，无生物毒性，良好的骨传导性。
（2）羟基磷灰石晶须可有效提高复合多孔支架的力学强度。
（3）聚乳酸和羟基磷灰石晶须双相材料具有比单一材料更好的降解性能，当植入人体后，这类材料最终和自体骨组织融合并逐渐被自体骨组织替代。
（4）采用溶剂浇铸-真空挥发-粒子沥滤方法制备的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架孔洞结构和孔隙大小更能满足骨组织工程的要求。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的XRD图；
图2为本发明实施例1制备的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的FTIR图；
图3为本发明实施例1制备的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的SEM图片；
图4为本发明实施例3制备的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的SEM图片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容。
实施例1
本实施例所述骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量的0.5wt%，复合多孔支架的孔隙率为91.1%，不规则直通孔孔径为100-500μm。
本实施例骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，具体步骤如下：
（1）按照造孔剂氯化钠和氯化钾占氯化钠、氯化钾与聚乳酸总体积的92%的比例，将造孔剂氯化钠和氯化钾的混合物加入到聚乳酸的三氯甲烷有机溶剂中，充分搅拌使之分散均匀，其中氯化钠和氯化钾的粒径为100-500μm；
（2）按照羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量0.5wt%的比例，将羟基磷灰石晶须加入到步骤（1）所制备的混合物中，充分搅拌使之分散均匀；
（3）将步骤（2）所制备的糊状混合物转移入布氏漏斗中，在混合物上部放置橡胶活塞使布氏漏斗上部密封，将布氏漏斗置于吸滤瓶上，静置5分钟，将吸滤瓶与真空泵连接，在0.01MPa的压力下抽滤10分钟，将步骤（1）中的有机溶剂抽滤完全；
（4）待步骤（3）抽滤操作完成，从布氏漏斗中取出产物，置于水中浸泡24小时，期间每隔6小时换水，洗净造孔剂；
（5）将步骤（4）得到的产物置于20℃干燥48小时，得到骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架。
本实施例中制备的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的XRD分析如图1所示，由图可看出该支架结晶体成分为羟基磷灰石成分，但由于聚乳酸的加入，羟基磷灰石峰宽变大；FTIR分析如图2所示，由图可看出该复合多孔支架红外特征峰含-CH3、-CH及C-O-C与聚乳酸完全吻合，说明该多孔支架中含有聚乳酸成分；SEM图如图3所示，由图可看出，该多孔支架具有不规则通孔，不规则通孔孔径为100-500μm。
经过浸液法测试，测得本实施例制备的聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架孔隙率为91.1%。
采用万能力学试验机测得该聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的抗压强度为1.2MPa。
根据国家标准GB/T14233.3-2005，采用选用293T细胞（转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞）、CCK-8法对实施例1制备的多孔聚乳酸和羟基磷灰石晶须复合支架进行细胞毒性测试，实验结果如表1所示，结合国家标准GB/T14233.3-2005相关规定，细胞毒性结果表明，支架浓度为0.1g/mL和0.2g/mL时，细胞增殖度分别为93.485和105.701，细胞毒性为0级，由此说明实施例1所制备的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架无细胞毒性。
表1 复合多孔支架的细胞毒性试验结果表
。
实施例2
本实施例所述骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量的10wt%，复合多孔支架的孔隙率为80.0%，不规则直通孔孔径为50-400μm。
本实施例骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，具体步骤如下：
（1）按照造孔剂氯化钾占氯化钾与聚乳酸总体积的80.5%的比例，将造孔剂氯化钾加入到聚乳酸的二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶剂中，充分搅拌使之分散均匀，其中氯化钾的粒径为50-400μm；
（2）按照羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量10wt%的比例，将羟基磷灰石晶须加入到步骤（1）所制备的混合物中，充分搅拌使之分散均匀；
（3）将步骤（2）所制备的糊状混合物转移入布氏漏斗中，在混合物上部放置橡胶活塞使布氏漏斗上部密封，将布氏漏斗置于吸滤瓶上，静置10分钟，将吸滤瓶与真空泵连接，在0.05MPa的压力下抽滤30分钟，将步骤（1）中的有机溶剂抽滤完全；
（4）待步骤（3）抽滤操作完成，从布氏漏斗中取出产物，置于水中浸泡24小时，期间每隔6小时换水，洗净造孔剂；
（5）将步骤（5）得到的产物置于25℃干燥24小时，制得骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架。
本实施例制得的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，采用实施例1所使用的方法，测得复合多孔支架的孔隙率为80.0%，不规则直通孔孔径为50-400μm，抗压强度为9.5MPa。
实施例3
本实施例所述骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量的50wt%，复合多孔支架的孔隙率为45.8%，不规则直通孔孔径为100-600μm。
本实施例骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，具体步骤包括如下：
（1）按照造孔剂硫酸钙占硫酸钙与聚乳酸总体积的50%的比例，将造孔剂加入到聚乳酸的四氯化碳有机溶剂中，充分搅拌使之分散均匀，其中硫酸钙粒径为100-600μm；
（2）按照羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量50wt%的比例，将羟基磷灰石晶须加入到步骤（1）所制备的混合物中，充分搅拌使之分散均匀；
（3）将步骤（2）所制备的糊状混合物转移入布氏漏斗中，在混合物上部放置橡胶活塞使布氏漏斗上部密封，将布氏漏斗置于吸滤瓶上，静置30分钟，将吸滤瓶与真空泵连接，在0.1MPa的压力下抽滤60分钟，将步骤（1）中的有机溶剂被抽滤完全；
（4）待步骤（3）抽滤操作完成，从布氏漏斗中取出产物，置于水中浸泡24小时，期间每隔6小时换水，洗净造孔剂；
（5）将步骤（4）得到的产物置于30℃干燥12小时，制得骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架。
本实施例所制得的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，采用实施例1所使用的方法，测得复合多孔支架的孔隙率为45.8%，不规则直通孔孔径为100-600μm，抗压强度为19.1MPa。
本实施例制得的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的SEM图片如图4所示，由图可看出，该多孔支架具有不规则通孔，不规则通孔孔径为100-600μm，羟基磷灰石晶须被聚乳酸所包裹。
Claims (5)
1.一种骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架，其特征在于：该复合多孔支架由聚乳酸和羟基磷灰石晶须组成，其中羟基磷灰石晶须为0.5-50wt%，聚乳酸为50-99.5wt%，复合多孔支架的孔隙率为45.8-91.1%，不规则直通孔的孔径为50-600μm，复合多孔支架的抗压强度为1.2-19.1MPa。
2.权利要求1所述的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）按照造孔剂占造孔剂和聚乳酸总体积50%-92%的比例，将造孔剂加入到聚乳酸的有机溶剂中，充分搅拌使之分散均匀；
（2）按照羟基磷灰石晶须占聚乳酸和羟基磷灰石晶须总量0.5-50wt%的比例，将羟基磷灰石晶须加入到步骤（1）所制备的混合物中，充分搅拌使之分散均匀；
（3）将步骤（2）所制备的糊状混合物过滤后静置5-30分钟，在0.01-0.1MPa的压力下抽滤10-60分钟；
（4）将步骤（3）抽滤得到的产物，置于水中浸泡，洗净造孔剂；
（5）将步骤（4）得到的产物置于20-30℃干燥12-48小时，得到骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架。
3.根据权利要求2所述的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，其特征在于：造孔剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、硫酸钙中的一种或几种任意比例的混合物。
4.根据权利要求3所述的骨组织工程用聚乳酸和羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，其特征在于：造孔剂粒径为50-600μm。
5.根据权利要求2所述的骨组织工程用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架的制备方法，其特征在于：有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮中的一种或几种任意比例的混合物。
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