CN101148511B - 荧光壳聚糖微球的制备方法及其在示踪剂领域的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了组分中具有下述结构的壳聚糖微球做为示踪剂领域中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及荧光壳聚糖微球,更具体地说本发明涉及荧光壳聚糖微球及其制备方法以及其在作为示踪剂领域中的应用。
背景技术
壳聚糖是由葡萄糖胺和N-乙酰基葡糖胺共聚物组成的多糖,是甲壳素脱乙酰基的产物,是自然界除纤维素外的第二大天然生物多糖,其结构式为:
壳聚糖在体内无毒、无免疫原性、无致癌性,并且具有良好的生物相容性和生物降解性,在生物医药领域具有广泛的应用前景,可作为酶固定化、免疫吸附和蛋白分离介质,而且壳聚糖具有良好的黏附性,抗凝血性,并且可以增加药物的吸收,可以作为药物载体,包埋多肽类蛋白质药物。
壳聚糖微球的制备主要有单凝聚法、复凝聚法、乳化-溶剂蒸发法和乳化交联法。其中乳化交联法是指将含有一定浓度壳聚糖的稀酸溶液与含油相乳化剂的油相混合,并通过机械搅拌、超声或均相乳化等方式制备成W/O型乳液,最后加入交联剂使交联剂扩散进入壳聚糖水相,使壳聚糖交联成微球。常用的交联剂主要有戊二醛和多聚磷酸钠(TPP)。交联剂残留量经检测复合国家药典标准,经动物实验表明,该制备方法已经显示出了良好的生物医学应用前景。
现有的示踪剂微球主要以聚苯乙烯为材料进行制备,具有生物相容性差和体内不易降解的缺点。具体制备方法分为以下两种:一种方法为在微球中包埋放射性核素及其化合物制成放射性微球,待其进入体内后用核探测器追踪其在体内的不同位置、含量和转变,此方法操作复杂,危险性大,对实验条件要求高,并且不适合口服示踪和细胞内示踪1-3;另外一种方法就是在微球中包埋荧光物质制备成荧光微球,待其进入体内后,用荧光显微镜观察在体内的分布情况。但是很多荧光染料不够稳定,在体内会逐渐淬灭,附着在表面的荧光物质会使微球表面的电荷会发生变化,从而影响其分布趋势,从而增加了研究的复杂性,并且荧光物质都具有一定的毒性,限制了该类示踪剂的应用4。
发明内容
本发明的发明人意外地发现,在乳化交联法制备壳聚糖微球的过程中,以醛类为交联剂交联壳聚糖,可以制备得到具备下述席夫碱结构的壳聚糖微球,所述的壳聚糖微球具有明显的自发荧光的现象,并且调节不同的制备工艺,所得壳聚糖微球的荧光颜色和强度各不相同。
本发明的目的在于提供一种新型荧光壳聚糖微球,其组分中含有:
本发明提供的荧光壳聚糖微球所产生的荧光明显不同于现有技术中以戊二醛为交联剂时所制备得到的微球在以488nm激光激发时产生的明亮的黄色荧光。
本发明的另一目的在于提供一种荧光壳聚糖微球的制备方法,包括如下步骤:
①将壳聚糖溶液与油相混合制成W/O型乳液;
②在W/O型乳液中加入醛类交联剂进行交联反应,固化微球;
③离心洗涤收集微球,干燥后即可得到的荧光壳聚糖微球。
本发明提供的制备方法中,所述的交联剂为醛类物质。
本发明提供的制备方法中,所述微球的荧光颜色可以选择不同的醛类物质或者复配来调节。当交联剂为对苯二甲醛时,微球在以365nm激光激发时产生明亮的蓝光:当交联剂为戊二醛时,微球在以488nm激光激发时产生明亮的黄色荧光;当交联剂为甲醛时,微球在以543nm激光激发时产生明亮的红光。
本发明提供的制备方法中,所述微球的荧光强度可以通过交联剂的用量和交联时间来控制:当交联剂用量不同时,荧光强度(I)与交联剂浓度(m)的关系为 当交联时间不同时,荧光强度(I)与交联时间(t)的关系为
本发明提供的制备方法中,所述微球的荧光强度可以通过粒径的大小来控制,微球的荧光的强度和体积呈正比关系。
本发明提供的制备方法中,所述的制备方法步骤①中W/O型乳液的制备方法优选微孔膜乳化法(原理图见图1所示,装置图见图2所示),即将壳聚糖溶液在压力下通过微孔膜进入油相,从而形成粒径均一,尺寸可控的W/O型乳液,其中微孔膜为SPG疏水膜。
本发明的另一目的还在于提供具备下述席夫碱结构的荧光壳聚糖微球在做为示踪剂领域中的应用。
具备上述席夫碱结构的壳聚糖微球具有明显的自发荧光的现象,每个微球的荧光输出显著大于包埋荧光物质后的微球输出的荧光,对光漂白和其它环境的依赖作用有抵抗力,不改变微球自身表面的性质,微球的荧光颜色可以通过选择不同交联剂或者复配来调节,并且可以通过控制微球粒径的大小和交联程度制备出具有特定荧光强度的荧光微球。高强度的荧光,稳定的性质,均一的尺寸和良好的可控性使其可以用来模拟小颗粒在脑内的运动情况,示踪不同大小的颗粒经过消化道被吸收的情况,检测不同条件对细胞吞噬的影响,跟踪体内的代谢转运过程,跟踪微粒和细胞,检测不用干预因素对血流的影响以及不同干预因素对微球的摄取和转运情况的影响。
本发明与现有技术相比,具有如下优势:
1、本发明公开了壳聚糖微球在作为示踪剂领域中的应用,该示踪剂对光漂白和其它环境的依赖作用有抵抗力,不改变微球自身表面的性质,并且具有良好的生物相容性和生物降解性。
2、本发明公开的荧光壳聚糖微球的制备方法简单易行,可以方便地通过选择不同交联剂或者复配来调节微球的荧光颜色,并且可以方便地通过控制微球粒径的大小和交联程度制备出具有特定荧光强度的荧光微球。
3、本发明提供的新型壳聚糖微球,拓展了壳聚糖微球在作为示踪剂时的应用范围。
附图说明
图1为SPG膜乳化机理示意图;
图2为SPG膜乳化装置示意图;
图3为当交联剂为对苯二甲醛时,荧光壳聚糖微球在以365nm激光激发时产生明亮的蓝光;
图4为当交联剂为戊二醛时,荧光壳聚糖微球在以488nm激光激发时产生明亮的黄色荧光;
图5为当交联剂为甲醛时,荧光壳聚糖微球在以543nm激光激发时产生明亮的红光;
图6为荧光壳聚糖微球的荧光强度和交联剂用量的关系曲线;
图7为荧光壳聚糖微球的荧光强度和交联时间的关系曲线;
图8为荧光壳聚糖微球的荧光强度和粒径的关系曲线;
图9为1.9μm的荧光壳聚糖微球分布在脑内的海马颗粒层;
图10为1.9μm的荧光壳聚糖微球分布在脑内的血管壁周围;
图11为7.2μm的荧光壳聚糖微球分布在胃内;
图12为2.1μm的荧光壳聚糖微球分布在胃内;
图13为2.1μm和7.2μm的荧光壳聚糖微球分布小肠内;
图14为2.1μm的荧光壳聚糖微球分布在结肠内;
图15为7.2μm的荧光壳聚糖微球分布在血管内;
图16为2.1μm和7.2μm的荧光壳聚糖微球分布肠系膜淋巴结内;
图17为7.2μm的荧光壳聚糖微球分布在肝内;
图18为2.1μm的荧光壳聚糖微球分布在肝内;
图19为7.2μm的荧光壳聚糖微球分布在脾内;
图20为2.1μm的荧光壳聚糖微球分布在脾内;
图21为4℃时,HepG2人肝癌细胞吞噬1.9μm的荧光壳聚糖微球的情况;
图22为37℃时,HepG2人肝癌细胞吞噬1.9μm的荧光壳聚糖微球的情况;
图23为不同温度下,HepG2人肝癌细胞吞噬1.9μm的荧光壳聚糖微球的时间依赖曲线。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的实质,下面将描述本发明的几个实施例,但本发明的内容不局限于此。
实施例1
以对苯二甲醛为交联剂,9.5μm的荧光壳聚糖微球的制备过程如下所述:将膜孔径为9.1μm疏水性SPG膜置于市售的KP18C中浸润,使膜孔充分润湿。配制1wt%的醋酸水溶液,加入一定量的壳聚糖使其浓度为2wt%,待其完全溶解后,将溶液过滤后作为水相备用。将4wt%油溶性乳化剂PO-500加入到液体石蜡和石油醚的混合相中,搅拌混匀后作为油相。将水相在0.21kgf/cm2的压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液,向所得的乳液中缓慢加入对苯二甲醛作为交联剂,在常温下进行交联;交联结束,将所得的壳聚糖微球依次用石油醚、丙酮和乙醇洗涤,真空干燥24h得到大小均一的9.5μm成品微球备用。微球在365nm激光激发下,呈明亮蓝色荧光(如图3所示)。
实施例2
以戊二醛为交联剂,9.5μm的荧光壳聚糖微球的制备过程如下所述:将膜孔为9.1μm疏水性SPG膜置于市售的KP18C中浸润,使膜孔充分润湿以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制1wt%的醋酸水溶液,加入一定量的壳聚糖使其浓度为2wt%,待其完全溶解后,将溶液过滤后作为水相备用。将4wt%油溶性乳化剂PO-500加入到液体石蜡和石油醚的混合相中,搅拌混匀后作为油相。将水相在0.21kgf/cm2的压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液,相所得的乳液中缓慢加入戊二醛作为交联剂,在常温下进行交联;交联结束,将所得的壳聚糖微球依次用石油醚、丙酮和乙醇洗涤,真空干燥24h得到大小均一的9.5μm成品微球备用。微球在以488nm激光激发时产生明亮的黄色荧光(如图4所示)。
实施例3
以对甲醛为交联剂,9.5μm的荧光壳聚糖微球的制备过程如下所述:将膜孔为9.1μm疏水性SPG膜置于市售的KP18C中浸润,使膜孔充分润湿以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制1wt%的醋酸水溶液,加入一定量的壳聚糖使其浓度为2wt%,待其完全溶解后,将溶液过滤后作为水相备用。将4wt%油溶性乳化剂PO-500加入到液体石蜡和石油醚的混合相中,搅拌混匀后作为油相。将水相在0.21kgf/cm2的压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液,相所得的乳液中缓慢加入甲醛作为交联剂,在常温下进行交联;交联结束,将所得的壳聚糖微球依次用石油醚、丙酮和乙醇洗涤,真空干燥24h得到大小均一的9.5μm成品微球备用。微球在以543激光激发时产生明亮的红光(如图5所示)。
实施例4
以戊二醛交联剂为例,不同交联浓度下9.5μm的荧光壳聚糖微球制备过程如下所述:将膜孔为9.1μm疏水性SPG膜置于市售的KP18C中浸润,使膜孔充分润湿以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制1wt%的醋酸水溶液,加入一定量的壳聚糖使其浓度为2wt%,待其完全溶解后,将溶液过滤后作为水相备用。将油溶性乳化剂PO-500加入到液体石蜡和石油醚的混合相中,搅拌混匀后作为油相。将水相在0.21kgf/cm2的压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液,向所得的乳液中缓慢加入不同量的戊二醛作为交联剂,在常温下交联1小时;交联结束,将所得的壳聚糖微球依次用石油醚、丙酮和乙醇洗涤,真空干燥24h得到大小均一的9.5μm成品微球备用。微球用细胞流式仪测定不同交联剂量下微球的荧光强度,如图6所示,微球的荧光强度和交联剂用量的关系式
实施例5
以戊二醛交联剂为例,不同交联浓度下9.5μm的荧光壳聚糖微球制备过程如下所述:将膜孔为9.1μm疏水性SPG膜置于市售的KP18C中浸润,使膜孔充分润湿以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制1wt%的醋酸水溶液,加入一定量的壳聚糖使其浓度为2wt%,待其完全溶解后,将溶液过滤后作为水相备用。将油溶性乳化剂PO-500加入到液体石蜡和石油醚的混合相中,搅拌混匀后作为油相。将水相在0.21kgf/cm2的压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液,向所得的乳液中缓慢加入相同量的戊二醛作为交联剂,常温下交联不同的时间;交联结束,将所得的壳聚糖微球依次用石油醚、丙酮和乙醇洗涤,真空干燥24h得到大小均一的9.5μm成品微球备用。微球用细胞流式仪测定不同交联时间下微球的荧光强度,如图7所示,微球的荧光强度和交联剂用量的关系式
实施例6
以戊二醛交联剂为例,不同粒径的荧光壳聚糖微球制备过程同上所述,区别仅在于所以的膜孔大小不一样,制备出的荧光壳聚糖微球亦不同。用流式细胞仪测定不同粒径微球的荧光强度,如图8所示,微球的荧光强度和粒径呈良好的线性关系。
实施例7
取上述方法制备的1.9μm的微球10μL,利用脑部立体定位仪注射到大鼠的脑实质,注射量为2×106个,考察小颗粒物质在脑内的运动情况,一天后取脑组织进行病理切片,Hoechst染色后用激光共聚焦显微镜进行观察,发现微球明显的富集于大脑的海马颗粒层,并且有穿过脑部血管的趋势(如图9,10所示)。由此可见荧光壳聚糖微球可以作为示踪剂考察考察了小颗粒在大鼠脑部的运动情况。
实施例8
取上述方法制备的2.1μm和7.2μm和12.5μm三种尺寸大小的微球悬浮于水中进行大鼠灌胃,每种粒径的微球2×106个,灌胃量1mL,考察不同大小的颗粒经过口服后被肠道的吸收和分布的情况。三天后,取大鼠的胃、小肠、结肠、肠系膜血管、肠系膜淋巴结、肝、皮、肌肉、骨骼、脑、肺、心脏和肾脏,进行石蜡病理切片,Hoechst染色后置于激光共聚焦显微镜下观察组织切片内有无荧光壳聚糖微球分布。结果显示,12.5μm的微球不被吸收,7.2μm的微球可以滞留在胃部和小肠,2.1μm的微球可以滞留在胃部、小肠和结肠。7.2μm和2.1μm的微球经过吸收后会有一部分滞留在肠系膜淋巴结,其余部分经过肠系膜血管到达肝和脾被吞噬,其它组织未见分布(如图11-20所示)。由此可见荧光壳聚糖微球可以作为示踪剂考察大鼠胃肠黏膜对微粒黏附、摄取和微粒分布的大小依赖性。
实施例9
取上述方法制备的浓度为2×105/mL的1.9μm的微球与HepG2人肝癌细胞进行共培养6h后,Rhodamine-phalloidin和Hoechst固定染色,置于激光共聚焦显微镜下进行观察不同温度下微球被细胞吞噬的情况(如图21,22所示);用流式细胞仪考察了不同温度下微球被细胞吞噬的动力学情况(如图23所示)。结果表明,37℃时的吞噬能力比4℃时明显增强,并且达到饱和时会有一定的外排效应。由此可见荧光壳聚糖微球可以作为示踪剂考察温度对HepG2人肝癌细胞吞噬壳聚糖荧光壳聚糖微球的影响。
实施例10
取上述方法制备的6.8μm的微球注射在大鼠循环系统的任何部位,这些微球最终会聚集在毛细血管,可在切开的血管处用荧光分光光度计、荧光微孔板读数仪或者流式细胞仪进行计数,由于微球的量与血流量成正比关系,因此可以通过测定特定部位微球的荧光大小来衡量该部位血流量的大小。在进过组织切片处理后,荧光可以保留,进而用激光共聚焦显微镜进行形态学观察,获得荧光图像。由此可见壳聚糖席夫碱微球可以作为示踪剂考察局部血流情况。同样,此方法还可以用于检测肾脏、脾脏、心脏和牙齿等器官的血流情况,区别仅在于需要根据血管直径选取合适大小的壳聚糖荧光微球;更小的壳聚糖荧光微球(0.5μm)可以用来示踪新的血管的发生,对于研究肿瘤血管发生和微血管的连续性具有重要的意义。
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Claims (7)
1.一种荧光壳聚糖微球的制备方法,包括如下步骤:
①将壳聚糖溶液与油相混合制成W/O型乳液;
②在W/O型乳液中加入醛类交联剂进行交联反应,固化微球;
③经过离心洗涤后收集微球,干燥后得到的荧光壳聚糖微球,其特征在于所述的荧光微球的荧光颜色可以通过醛类交联剂的种类和复配来调节。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的醛类交联剂可以选自对苯二甲醛、戊二醛和甲醛中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法,荧光壳聚糖微球的荧光强度可通过交联剂的用量和交联反应的时间来控制。
4.如权利要求1所述的制备方法,荧光壳聚糖微球的荧光强度可通过制备不同粒径大小的微球来控制。
5.如权利要求1所述的制备方法,其中步骤①中W/O型乳液的制备方法为微孔膜乳化法,即将壳聚糖溶液在压力下通过微孔膜进入油相,从而形成粒径均一,尺寸可控的W/O型乳液。
6.如权利要求5所述的制备方法,其中微孔膜为SPG疏水膜。
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