CN101137756A - 超支化多糖级分的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及平均分子量为2,000至29,000道尔顿并且平均支化度大于10％且小于20％的超支化支链淀粉的制备方法，所述的支化度以具有分支点的葡糖酐单位的摩尔百分数表示。根据本发明的方法，在第一个水解步骤通过α－淀粉酶或酸水解，将植物支链淀粉或富含支链淀粉的淀粉的分子量降低至不超过60,000道尔顿的分子量，在第一个水解步骤获得的分子量被降低的产物的分子量在第二个水解步骤通过β－淀粉酶进一步降低。本发明还涉及超支化支链淀粉与药物活性剂的偶联产物的制备。

Description

超支化多糖级分的制备方法
本发明涉及超支化支链淀粉的制备方法以及将超支化支链淀粉与活性药物成分的偶联产物的制备方法。
已经发现，通过偶联亲水性聚合物，可以降低肠胃外施用的活性药物成分的副作用。如果偶联产物的分子大小在作用类似滤器的肾的排阻限之上，那么通过增加这些活性成分的分子量从而尤其是降低或防止肾的副作用是可能的。关于这一点通过适宜地选出的聚合物分子量，可以调节偶联产物的分子大小。
亲水性聚合物和活性药物成分偶联产物的另一优点，是治疗性蛋白质的抗原性得到降低，所以有关的副作用可得到降低或防止。
同样地，通过这样的偶联产物，可以极大地延长药动学半衰期从而极大地延长活性药物成分在患者血清中的存留时间。这使得在肠胃外施用上极大地延长治疗的间隔成为可能。
适于与上述的活性药物成分偶联的聚合物尤其是聚乙二醇类[Herman，S等人，具有可反应的末端基团的聚乙二醇：I.蛋白质的修饰，Journal ofBioactive and Compatible Polymers，10.(1995)145-187]或其他的多糖，例如淀粉衍生物和葡聚糖。通过与活性成分的偶联而得到适宜的活化。
在这样的情况下，活性成分通过化学方法与载体分子偶联，该方法实质上是已知的，并且根据在固相上固定配体的技术或根据蛋白质偶联或交联的化学，该方法是已知的。适宜的方法在下列中描述：G.T.Hermanson等人，固定亲和配体技术，Academic Press Inc.(1992)、S.S.Wong，蛋白质缀合和交联化学，CRC Press LLC(1993)、C.P.Stowell等人，拟糖蛋白，合成糖蛋白的制备和应用，在：Advances in Carbohydrate Chemistry andBiochemistry，Vol.37(1980)，225-281。
与淀粉衍生物在这一点上相比，聚乙二醇的缺点是它们在体内不能直接被代谢，而淀粉衍生物可被内源性血清α-淀粉酶降解。通过适宜的取代，例如用羟乙基取代，淀粉衍生物在体内的降解可有目的地延缓，使得裁剪可肠胃外施用的活性成分缀合物的动力学成为可能[K.Sommermeyer等人，Krankenhauspharmazie，第8卷，no.8，(1987)]。
但是，具有羟基基团的淀粉衍生物的缺点是：由于制备中沿着链的羟乙基基团的分布是不均匀的，所以在体内的降解过程中，由于在糖链中某些点局部高度取代，形成了不能被内源性酶进一步降解的片断。这些级分形成称作的储藏级分[P.Lawin，等人，Hydroxyethylstrke，Eine aktuelleübersicht，Georg Thieme Cerlag(1989)]。
DE10217994描述了偶联活性药物成分的超支化多糖。这些被公开的超支化支链淀粉具有与内源性糖原类似的结构，所以在体内可极好地耐受并且是完全可降解的。通过调整支化度，以在血清中可达到所需的滞留时间而不需要进一步衍生化的方式调整超支化支链淀粉降解的动力学是可能的。
关于这些超支化支链淀粉的制备，DE10217994提及了EP1369432。EP1369432中公开了可溶性超支化葡萄糖聚合物，其α-1，6-糖苷键的比例>10％，优选在12到30％之间，且分子量在35000到200000之间。根据EP 1 369 432，用分支酶处理淀粉的水性混悬液或淀粉的溶液以增加支化度，随后用选自α-淀粉酶、β-淀粉酶、脱水糖苷酶(anhydroglycosidase)和α-转糖苷酶的酶进行水解，可制备这些聚合物。该目的所需的分支酶从生物和/或微生物中提取并且选自糖原分支酶、淀粉分支酶以及这些酶的混合物。
描述于EP 1 369 432的方法的缺点，是该方法是复杂和昂贵的。特别是分支酶的使用，这些酶当前尚没有上市销售，意味着在每一种情况下从生物和/或微生物中进行额外的分离是必不可少的。
所以，本发明的目的是提供简单和划算的制备可用作活性药物成分载体分子的超支化多糖的方法。
现已令人惊奇地发现，在权利要求1中所述的方法达到了这个目标。这需要在第一个水解步骤通过α-淀粉酶或酸水解将植物支链淀粉或富含支链淀粉的淀粉降解至分子量小于或等于60000道尔顿，并在第二个水解步骤通过β-淀粉酶降解进一步降低来自第一个步骤的降解产物的分子量。
现已进一步发现，通过支链淀粉或富含支链淀粉的淀粉的酸水解至小于或等于60000的重均分子量，以达到支化度的显著增加是可能的。
对应于本发明的这样的超支化支链淀粉优选具有≥2000道尔顿的重均分子量和≥10％的支化度。特别优选≥2000道尔顿且≤29000道尔顿的重均分子量和≥10％且≤20％的支化度。
关于支链淀粉首先非常大致地表示在葡糖酐(anhydroglucose)单位之间具有α-(1-4)和α-(1-6)键的支化的淀粉或淀粉产物。在这样的情况下链中的分支通过α-(1-6)键来产生。在天然存在的支链淀粉中，约每15至30个葡萄糖单元不规则地存在这些分支点。天然支链淀粉的分子量是很高的，为107至2×108道尔顿。假定在某些限度内支链淀粉也形成螺旋。
对于支链淀粉，可以定义支化度。支化的度量是具有分支点[α-(1-6)键]葡糖酐单位的数量与在支链淀粉中葡糖酐单位的总数的比率。该比率以mol％表示。天然存在的支链淀粉具有约4mol％的支化度。超支化支链淀粉具有与天然产物的支化度相比高得多的支化度。关于这一点支化度是在每一种情况下的均值(平均支化度)，因为支链淀粉是多分散物质。
在本发明的上下文中，超支化支链淀粉表示平均支化度大于或等于10mol％的支链淀粉。
取决于水解产物的各自水解程度，用α-淀粉酶或酸水解进行的植物支链淀粉或富含支链淀粉的淀粉的降解，在每一种情况下导致具有相似支化度的支链淀粉。关于这一点，与用α-淀粉酶的酶降解相比，通过酸水解降解较易进行且较便宜。酸水解可以在生产过程中通过HPGPC跟踪水解过程中的水解程度并有目的地调节水解的程度。所以，通过酸水解的降解比用α-淀粉酶降解尤其优选。
在第一个水解步骤获得的产物的β-淀粉酶处理选择性地在α-1，4-糖苷的葡糖酐单位对它们进行降解。在该降解中，有在外部的、非还原链端麦芽糖单位的消除，没有α-1，6-糖苷的支链的自身断裂。在这种情况下，降解从外部链端发生直至到首次出现的分支点之前约2个葡萄糖单位。这产生了所称作的β-genzdextrins，在β-genzdextrins中支链淀粉的1，6-糖苷键得到富集，所以支化度增加。
在本发明的上下文中，所有含有支链淀粉的淀粉可被用作起始材料。在这一点上，特别优选蜡状玉米淀粉和木薯淀粉。
由于高的支化度，在血清中β-genzdextrins相应地被缓慢降解，这是因为α-淀粉酶在那里占优势，用于降解多糖。所以，来自本发明方法的产物适宜于偶联活性药物成分。
支化度的参数和支链淀粉的分子量允许有定向影响从而调节所需的药动学，特别是达到所希望的α-淀粉酶降解。关于这一点，支链淀粉的支化度具有关键性的作用，分子量对提及的动力学也有影响。此外，通过支化产物的分布以在所希望的方向上影响支链淀粉降解的动力学是可能的。
在本发明的方法中，优选在第一个水解步骤和/或第二个水解步骤之后除去具有绝对分子量<5000道尔顿、优选<1000道尔顿的杂质。该除去优选通过超滤进行，使用具有5000道尔顿或1000道尔顿截断值的膜。被除去的杂质主要是支链淀粉和淀粉的低分子量降解产物和盐酸。
根据本发明的被降解产物优选通过冷冻干燥法进行分离。
α-和β-淀粉酶为可购得的、划算的酶。所以这些分子的水解可以简单和划算地进行。相同的情况适用于酸水解。通过超滤和冷冻干燥精制也是简单和花费不多的。所以可以简单和划算地制备本发明的产物。
第二个水解步骤的水解产物优选与活性药物成分偶联。活性药物成分优选是蛋白质或多肽。
根据本发明制备的超支化支链淀粉与活性药物成分的偶联可以以已知的方式进行。例如在WO 02/08 0979、PCT/EP 02/06 764、WO 03/07 4088、PCT/EP 03/13 622、DE 102 54 754.9和PCT/EP 04/00 488中描述了活性药物成分与多糖的此类偶联。
活性药物成分优选通过游离的氨基官能团与超支化支链淀粉还原链端的葡糖酐单位偶联。为了这个目的，特别优选活化超支化支链淀粉的还原端。关于这一点，特别优选将超支化支链淀粉的还原端氧化成醛糖酸，活化醛糖酸基团至醛糖酸酯基团，并通过醛糖酸酯基团将活性药物成分与超支化支链淀粉偶联。同样地，优选将根据本发明制备的产物在无水介质中与碳酸二酯反应以得到超支化支链淀粉的碳酸二酯，并将后者与活性成分偶联。
在下面通过实施例和比较实施例更详细地解释本发明，并不表示将本发明限制在这些实施例之内。
测定方法
通过常规方法确定分子量和重均分子量。这些方法包括例如含水GPC、HPGPC、HPLC、光散射等。
通过1H NMR法确定支化度。
实施例1
将55g稀的沸腾的蜡状玉米淀粉混悬于1000ml的去离子水中，在回流下将混悬液加热至沸腾。由此蜡状玉米淀粉完全溶解。在溶解后，用1N的HCl将pH调节至pH2.0，并在回流下将混合物加热一小时。在冷却后，用具有5000道尔顿标定截断值的膜对去离子水进行超滤。用这种方式纯化的物质通过冷冻干燥法分离。产率为60％。该物质的表征显示42000道尔顿(通过HPGPC测定)的重均分子量和7mol％(通过1H NMR法确定)的支化度。
实施例2
将来自实施例1的10g蜡状玉米淀粉降解级分溶解于pH4.2的1000ml0.15摩尔醋酸盐缓冲液中，并加入10单位/ml的β-淀粉酶(来自Sigma，来自红薯的I-B型β-淀粉酶，Art.No.A7005)。在25℃允许混合物反应12小时。然后通过在100℃煮沸10分钟将酶灭活。在冷却后，将按重量计约2％的活性碳(基于底物)加至反应混合物并滤除。接着，使用具有1000道尔顿截断值的膜，通过反应产物的超滤除去麦芽糖和缓冲液，并通过冷冻干燥法分离β-genzdextrin。产率为60％。表征显示14mol％(通过1H NMR法测定)的支化度和28000道尔顿的重均分子量。
实施例3
实施例3与实施例1类似地进行，延长水解时间至4小时。在这样的情况下，水解方法通过生产过程内(in-process)的HPGPC进行跟踪，以获得重均分子量<15000道尔顿的产物。接着与实施例1借助于1000道尔顿标定截断值的膜纯化相比，通过超滤进行纯化。产率为25％。物质的表征揭示10000道尔顿的重均分子量和10.3mol％的支化度。
实施例4
用类似于实施例2的方法制备β-genzdextrin，使用来自实施例3的水解产物。产率为60％。物质的表征揭示7000道尔顿的重均分子量和15mol％的支化度。
实施例5
在加热回流的1000ml去离子水中将55g的天然木薯淀粉进行胶化。然后加入11ml的1N HCl以调节pH至约1.9。在30分钟后，凝胶为低粘度，并将混合物在回流下进一步加热7个小时。在冷却后，将沉淀物和浑浊物滤除，然后对去离子水用标定截断值为1000道尔顿的膜进行超滤。产率为24.4％。物质的表征揭示10000道尔顿的重均分子量和9.6mol％的支化度。
实施例6
用类似于实施例2的方法制备β-genzdextrin，不同的是使用来自实施例5的水解物质。产率为55％。物质的表征揭示5000道尔顿的重均分子量和16mol％的支化度。
实施例7
将来自实施例2的蜡状玉米淀粉降解级分溶解于等渗的pH 7.2磷酸盐缓冲液以产生1％重量百分比的溶液。将该溶液加热至37.0℃，并加入来自猪胰脏的0.5 I.U./ml的α-淀粉酶(来自Roche；AS，Art.No.102 814)。在1和3小时后取样，通过加热将酶灭活，剩余的高分子量级分的分子量通过HPGPC测定。在这样的情况下，起始的重均分子量为28000道尔顿，水解1小时后的重均分子量为11000道尔顿，水解3小时后的重均分子量为7000道尔顿。
实施例8
采用来自实施例4的降解级分，重复实施例7的方法。在这样的情况下，起始的重均分子量为7000道尔顿，水解1小时后的重均分子量为5500道尔顿，水解3小时后的重均分子量为4600道尔顿。
比较实验1
用类似实施例7的方法进行比较实验1，使用市售的羟乙基淀粉(130/0.4，专有名“Voluven”)代替来自实施例2的降解级分。起始的重均分子量为140200道尔顿，水解1小时后的重均分子量为54700道尔顿。水解3小时后的重均分子量为33700道尔顿。
所以，以羟乙基淀粉为基础的市售血浆扩张剂用来自比较实验1的α-淀粉酶进行的降解速率与来自实施例7的超支化支链淀粉级分的降解速率相当。
实施例9
来自实施例4的超支化支链淀粉级分在还原性末端基团氧化成醛糖酸。
制备在实施例4中产生的超支化降解级分在去离子水中的25％重量百分比溶液。以还原末端基团计的3.5倍摩尔过量的0.05摩尔碘溶液缓慢地逐份加入到该溶液中，并在每一种情况下用0.1N NaOH(以碘计的3倍摩尔量)逐份除去碘。在加入后，在室温下继续反应过夜，获得的溶液然后用1000道尔顿标定截断值的膜进行透析，监测pH。通过加入碘酸钠和酸化，在透析液中pH达到约6并且经过检查不存在碘化物后，用0.1N的HCl将混合物调节至pH2.5，并进一步透析直至超滤液的pH为5。通过冷冻干燥法分离产物。产率为理论产率的80％。通过还原性末端基团测定，氧化度>90％。
实施例10
将来自实施例9的66mg的醛糖酸溶解于0.5ml的无水DMF中，并加入3.4 mg的N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，在室温下反应2小时。0.5ml重量百分比浓度为1％的牛血清白蛋白(BSA)与180ml的1摩尔/l碳酸氢盐溶液混合，并逐滴加入两份每份100μl的活化的醛糖酸至BSA溶液中，在每一种情况下反应半个小时。然后用盐酸将混合物调节至pH7.4。通过HPGPC进行的反应溶液研究表明使用的BSA的偶联产物的产率>95％。

Claims (8)

1.重均分子量大于或等于2000道尔顿且小于或等于30000，以具有分支点的葡糖酐单位的mol％表示的平均支化度大于10％且小于或等于20％的超支化支链淀粉的制备方法，在该方法中的第一个水解步骤中，将植物支链淀粉或富含支链淀粉的淀粉的分子量通过α-淀粉酶或酸水解降低至分子量小于或等于60000道尔顿，并在第二个水解步骤中将来自第一个水解步骤的降解产物的分子量通过β-淀粉酶降解进一步降低。
2.如权利要求1所述的方法，其中绝对分子量小于5000道尔顿，优选小于1000道尔顿的低分子量杂质在第一个水解步骤之后和/或在第二个水解步骤之后被除去。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于植物支链淀粉或富含支链淀粉的淀粉的分子量在第一个水解步骤通过酸水解降低。
4.如权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于将第二个水解步骤的水解产物与活性药物成分偶联。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于活性药物成分为蛋白质或多肽。
6.如权利要求4或权利要求5所述的方法，其特征在于第二个水解步骤的水解产物与活性药物成分的偶联发生在水解产物的末端葡糖酐单位。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于第二个水解步骤的水解产物的末端还原性末端基团被氧化成醛糖酸，该醛糖酸基团被活化成醛糖酸酯基团并与活性药物成分偶联。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于第二个水解步骤的水解产物与活性药物组分的偶联通过碳酸酯基团发生。
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