JP7313370B2 - 骨再生用組成物、骨再生用組成物キット、骨再生用部材および骨再生方法 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の[1]~[10]に関する。
[2]前記ヒドロキシアリール基が、チラミン由来の基である前記[1]に記載の骨再生用組成物。
[3]前記成分(A)における前記ヒドロキシアリール基による置換度が、0.1~50である前記[1]または[2]に記載の骨再生用組成物。
[4]前記酸化カップリング酵素(B)が、西洋わさびぺルオキシダーゼである前記[1]~[3]のいずれかに記載の骨再生用組成物。
[5]前記成分(C)が、前記過酸化物(c1)である前記[1]~[4]のいずれかに記載の骨再生用組成物。
[6]難治性骨折用である前記[1]~[5]のいずれかに記載の骨再生用組成物。
[7]第1の溶液と、第2の溶液と、第3の溶液とを有する骨再生用組成物キットであり、前記第1の溶液が、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と水(E)とを含有し、前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)、ならびに過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)、のいずれかを含有するが両方は含有せず、前記第2の溶液が、前記酸化カップリング酵素(B)および前記成分(C)のうち第1の溶液中で含有されない方を含有し、前記第3の溶液が、骨形成タンパク質(D)を含有する、骨再生用組成物キット。
[8]難治性骨折用である前記[7]に記載の骨再生用組成物キット。
[9]前記[1]~[6]のいずれかに記載の骨再生用組成物、または前記[7]もしくは[8]に記載の骨再生用組成物キットを用いて形成した骨再生用部材。
[10]前記[1]~[6]のいずれかに記載の骨再生用組成物、前記[7]もしくは[8]に記載の骨再生用組成物キット、または前記[9]に記載の骨再生用部材を用いて、骨を再生させる骨再生方法。
本明細書で例示する各物質、例えば、組成物中に含まれるまたは各工程で用いられる物質は、特に言及しない限り、それぞれ1種用いることができ、または2種以上を併用して用いることができる。
一実施形態において、本発明の骨再生用組成物(以下、単に「本実施形態の組成物」ともいう)は、
ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と、
前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)と、
過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)と、
骨形成タンパク質(D)と、
水(E)と
を含有する。
成分(A)は、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸、および当該変性ヒアルロン酸の塩から選ばれる少なくとも1種である。
骨形成タンパク質(D)は体液によって循環しやすいため、骨形成タンパク質(D)の投与部位にその効果を長期間維持することは一般的に困難である。本実施形態では、骨形成タンパク質(D)とともに成分(A)を用いることにより、本実施形態の組成物の投与部位において骨形成タンパク質(D)が安定的に存在でき、骨形成タンパク質(D)の有効濃度が長期間維持されると考えられる。このため、本実施形態の組成物は骨の再生効果が高い。具体的には本実施形態では、成分(A)および骨形成タンパク質(D)を用いることにより、新生骨形成を促進し、骨の再生速度を向上させることができると考えられる。
例えば、ヒアルロン酸が有するアルコール性水酸基を、カルボニル化試薬を用いて、炭酸エステル誘導体基に変換した後(以下「変換反応」ともいう)、得られたヒアルロン酸の炭酸エステル誘導体と、ヒドロキシアリール基を有するアミン化合物とを反応させる(以下「ヒドロキシアリール基導入反応」ともいう)。
本実施形態の組成物中の成分(A)の含有割合は、通常、0.05~49質量%、好ましくは0.5~30質量%、より好ましくは3~15質量%である。このような態様であると、ゲルの機械的強度および取扱い性の観点から好ましい。
本実施形態の組成物は、ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)(以下「酵素(B)」ともいう)を含有する。酵素(B)は、ヒドロキシアリール基の酸化カップリング反応を直接的または間接的に触媒しうる酵素である。
本実施形態の組成物において、酵素(B)の量は、0.01U/mL以上が好ましく、0.1U/mL以上がより好ましく;1,000U/mL以下が好ましく、500U/mL以下がより好ましい。なお、Uとは酵素活性の単位を示し、至適条件下で、温度30℃で毎分1マイクロモルの基質を変化させることができる酵素量である。
本実施形態の組成物は、過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)を含有する。
過酸化物(c1)としては、例えば、過酸化水素が挙げられる。
成分(C)として過酸化物(c1)を用いる場合、本実施形態の組成物において、過酸化物(c1)の量は、成分(A)中のヒドロキシアリール基1モルに対して、通常、0.01~1000モル、好ましくは0.1~500モル、より好ましくは0.5~200モルである。また、一実施態様において、本実施形態の組成物中の過酸化物(c1)の含有量は、反応性の点から、好ましくは10~1,000mM、より好ましくは100~800mMである。
成分(C)は1種または2種以上用いることができる。
本実施形態の組成物は、骨形成タンパク質(D)を含有する。
骨形成タンパク質(BMP:Bone Morphogenetic Protein)(D)は、骨の形成および骨折の修復を促進するタンパク質であり、具体的には、骨芽細胞の活性を増進する因子、および間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化を誘導する因子である。骨形成タンパク質(D)の好適例としては、例えば、BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9が挙げられる。骨形成タンパク質(D)は、ヒト由来であっても、非ヒト動物由来であってもよい。
骨形成タンパク質(D)は1種または2種以上用いることができる。
本実施形態の組成物は、水(E)を含有する。
本実施形態の組成物中の水(E)の含有割合は、通常、50~99.9質量%、好ましくは65~99質量%、より好ましくは70~97質量%である。このような態様であると、生体に対して低浸襲性な条件でゲル化が可能な組成物となり、さらに得られるゲルの機械的強度が優れる傾向にある。
本実施形態の組成物は、成分(A)以外の多糖をさらに含有することができる。前記多糖としては、例えば、ヒドロキシアリール基が導入されていない未変性のヒアルロン酸、プルラン、キサンタンガム、セルロース、グアーガム、フルクタン、マンナン、カラギーナン、キチン、キトサン、ペクチン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、デキストラン、デキストリン、ゲランガム、アルギン酸が挙げられる。
また、本実施形態の組成物は、さらに塩化ナトリウムを含有することができる。例えば本実施形態の組成物は、リン酸緩衝生理食塩水等の緩衝液を含有することができる。
一実施形態において、本発明の骨再生用組成物キット(以下、単に「本実施形態のキット」ともいう)は、以下に説明する、第1の溶液と、第2の溶液と、第3の溶液とを有する。
第1の溶液は、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と水(E)とを含有し、前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)、ならびに過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)、のいずれかを含有するが両方は含有しない。
第3の溶液は、骨形成タンパク質(D)を含有する。
第1~第3の溶液中の各成分(A)~(E)の詳細は上述したとおりである。また、第1~第3の溶液の量比、および第1~第3の各溶液中に含まれる各成分の含有量は、第1~第3の溶液を混合して得られる組成物中の各成分(A)~(E)の量比や含有量が[骨再生用組成物]欄に記載した範囲となるよう適宜設定される。
一実施形態において、本発明の骨再生用部材は、本実施形態の骨再生用組成物または骨再生用組成物キットを用いて形成され、具体的には、前記骨再生用組成物または骨再生用組成物キットから形成されるゲルからなる。
本実施形態の組成物における各成分(A)~(E)、または本実施形態のキットにおける第1~第3の溶液を混合し、水溶液温度(架橋温度)が、通常、4~50℃、好ましくは10~45℃、より好ましくは20~40℃、反応時間が、通常、1分~48時間、好ましくは5分~30時間の条件で、ゲル化させることができる。前記各成分(A)~(D)は、各成分の水溶液として用いることができる。ハイドロゲル形成は、加圧下、常圧(大気圧)下および減圧下のいずれかで行うことができるが、常圧下が好ましい。
本実施形態の骨再生用部材中には骨形成タンパク質(D)が担持しており、したがって本実施形態では前記骨再生用部材の適用部位(例:骨の欠損部位、骨折部位)に骨形成タンパク質(D)を長期間維持できると考えられる。また、前記ハイドロゲルは患部において細胞外マトリックスとして機能し、この細胞外マトリックスは骨再生する細胞の足場となり、骨再生する細胞が定着して、良好に増殖および分化できると考えられる。したがって、本実施形態の骨再生用部材は、骨再生効果が高い。
本実施形態の骨再生用組成物、骨再生用組成物キットおよび骨再生用部材は、骨再生用途に用いられる。例えば、骨再生を必要とする対象(例えば、ヒト、ヒトを除く哺乳動物)の骨の欠損部位、骨折部位等の患部に、骨再生用組成物を投与する、もしくは骨再生用組成物キットの第1~第3の溶液を混合してなる混合物を投与することにより、骨再生用部材を患部に形成する、または前記患部に骨再生用部材を適用することにより、骨再生を誘導し、骨の癒合率を向上させることができる。
本実施形態の骨再生用組成物、骨再生用組成物キットまたは骨再生用部材は、その使用目的に合わせて、用法、用量および形状を適宜決定することができる。例えば、骨再生用組成物、または骨再生用組成物キットの第1~第3の溶液の混合物は、生体内の骨の欠損部位、骨折部位等の患部に、直接、例えば注射、塗布等により投与することができる。また、前記組成物または混合物を適当な賦形剤と混合し、軟膏状、ゲル状またはクリーム状にしてから、前記患部に塗布することもできる。
<変性多糖の製造>
[合成例1]ヒドロキシフェニル基変性ヒアルロン酸(A1)の合成
窒素雰囲気下、フラスコに、ヒアルロン酸(品名「HA-LF5-A」、キューピー株式会社製)40g、ジメチルホルムアミド1600ml、および塩化リチウム30.9gを加え、90℃で90分間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、ピリジン9.2mlとクロロギ酸ニトロフェニル23.8gとを加え、0℃で1時間撹拌した。次いで、前記フラスコに、冷やしたエタノール2000mlを加え、析出物を濾別し、濾物を冷やしたエタノールで洗浄し、乾燥した。
合成例1において、ヒアルロン酸の代わりにデキストラン(品名「Dextran 40 powder」、名糖工業株式会社製)40gを用いたこと以外は同様の手法にて、ヒドロキシフェニル基変性デキストラン(AR1)を得た。ヒドロキシフェニル基変性デキストラン(AR1)を1H NMRにて分析したところ、ヒドロキシフェニル基によるDSは12であった。
[製造例1]第1の溶液(1)の製造
合成例1で得られたヒドロキシフェニル基変性ヒアルロン酸(A1)0.2gを、リン酸緩衝生理食塩水(品名「PBS(-)」、和光純薬工業株式会社(製))0.8gに溶解しポリマー溶液を準備した。前記ポリマー溶液1.0gと、西洋わさびペルオキシダーゼ(和光純薬製、商品コード「169-10791」)水溶液(濃度:30U/ml)1.0gとを均一に混合し、第1の溶液(1)を製造した。
合成例2で得られたヒドロキシフェニル基変性デキストラン(AR1)0.2gを、リン酸緩衝生理食塩水(品名「PBS(-)」、和光純薬工業株式会社(製))0.8gに溶解しポリマー溶液を準備した。前記ポリマー溶液1.0gと、西洋わさびペルオキシダーゼ(和光純薬製、商品コード「169-10791」)水溶液(濃度:0.8U/ml)1.0gとを均一に混合し、第1の溶液(c1)を製造した。
過酸化水素水(濃度:882mM)を、第2の溶液(1)とした。
BMP-2(PEPROTECH社製)を前記PBS(-)で濃度が2μg/μlとなるように調整し、第3の溶液(1)を準備した。
[実施例1]
第3の溶液(1)14.4μlと、第1の溶液(1)165.6μlとを均一に混合し、混合液を得た。前記混合液15μlに第2の溶液(1)15μlを混合し、骨再生用組成物を準備した。
C57BL/6Jマウス(オス、生後9週齢)の大腿骨を、骨膜を電気メスで焼灼した後に骨折させた。前記マウスの骨折部位に前記骨再生用組成物25μlを投与した(図1参照)。6週間後、C57BL/6Jマウスを屠殺し、骨癒合率をmicroCTにて測定した。骨癒合率は80%(8/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
実施例1において、第1の溶液(1)の代わりに、第1の溶液(c1)を用いたこと以外は実施例1と同様にして、骨再生用組成物を準備した。次いで、実施例1と同様に、マウスの骨折部位に前記骨再生用組成物を投与し、6週間後マウスを屠殺し、骨癒合率をmicroCTにて測定した。骨癒合率は10%(1/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
実施例1において、第3の溶液(1)の代わりに、リン酸緩衝生理食塩水(品名「PBS(-)」、和光純薬工業株式会社(製))を用いたこと以外は実施例1と同様にして、骨再生用組成物を準備した。次いで、実施例1と同様に、マウスの骨折部位に前記骨再生用組成物を投与し、6週間後マウスを屠殺し、骨癒合率をmicroCTにて測定した。骨癒合率は10%(1/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
大腿骨の骨膜を電気メスで焼灼した後に大腿骨を骨折させたC57BL/6Jマウス(オス、生後9週齢)をcontrolとした。骨癒合率は10%(1/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
図2の上側が前記大腿骨の横視図、下側が前記大腿骨の骨断面図であり、濃灰色部が新生骨である。実施例1は、比較例1~2および実験例1と比較して骨癒合率が高く、本実施形態の骨再生用組成物は、骨膜の損傷などを含む難治性骨折に有用であることが明らかになった。
15:骨髄
20:間葉系幹細胞、骨芽細胞(骨膜)
30:患部(骨の欠損部位、骨折部位)
40:ハイドロゲル
50:骨形成タンパク質
60:増殖した骨芽細胞
70:新生骨
80:新生骨膜
Claims (8)
- ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と、
前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)と、
過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)と、
骨形成タンパク質(D)と、
水(E)と
を含有する骨再生用組成物。 - 前記ヒドロキシアリール基が、チラミン由来の基である請求項1に記載の骨再生用組成物。
- 前記成分(A)における前記ヒドロキシアリール基による置換度が、0.1~50である請求項1または2に記載の骨再生用組成物。
- 前記酸化カップリング酵素(B)が、西洋わさびペルオキシダーゼである請求項1~3のいずれか1項に記載の骨再生用組成物。
- 前記成分(C)が、前記過酸化物(c1)である請求項1~4のいずれか1項に記載の骨再生用組成物。
- 難治性骨折用である請求項1~5のいずれか1項に記載の骨再生用組成物。
- 第1の溶液と、第2の溶液と、第3の溶液とを有する骨再生用組成物キットであり、
前記第1の溶液が、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と水(E)とを含有し、前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)、ならびに過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)、のいずれかを含有するが両方は含有せず、
前記第2の溶液が、前記酸化カップリング酵素(B)および前記成分(C)のうち第1の溶液中で含有されない方を含有し、
前記第3の溶液が、骨形成タンパク質(D)を含有する、
骨再生用組成物キット。 - 難治性骨折用である請求項7に記載の骨再生用組成物キット。
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