JPWO2020067014A1 - 骨再生用組成物、骨再生用組成物キット、骨再生用部材および骨再生方法 - Google Patents
骨再生用組成物、骨再生用組成物キット、骨再生用部材および骨再生方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2020067014A1 JPWO2020067014A1 JP2020549215A JP2020549215A JPWO2020067014A1 JP WO2020067014 A1 JPWO2020067014 A1 JP WO2020067014A1 JP 2020549215 A JP2020549215 A JP 2020549215A JP 2020549215 A JP2020549215 A JP 2020549215A JP WO2020067014 A1 JPWO2020067014 A1 JP WO2020067014A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bone regeneration
- composition
- bone
- component
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 106
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims abstract description 36
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 32
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000005691 oxidative coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 claims description 6
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 claims description 5
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 27
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 25
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 22
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 14
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 8
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 8
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 7
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 5
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 4
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 3
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 3
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 3
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 3
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCNDNBULVLKSG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;butane Chemical compound CCCC.CCCC.NCC(O)=O LJCNDNBULVLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 108010025188 Alcohol oxidase Proteins 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 108010029541 Laccase Proteins 0.000 description 2
- 208000002565 Open Fractures Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222640 Polyporus Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010042687 Pyruvate Oxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- IGMNYECMUMZDDF-UHFFFAOYSA-N homogentisic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(O)=CC=C1O IGMNYECMUMZDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYZDBDROVLTJU-UHFFFAOYSA-N 4-n-Butylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(O)C=C1 CYYZDBDROVLTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000222118 Leptoxyphium fumago Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 240000003152 Rhus chinensis Species 0.000 description 1
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 description 1
- AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L rose bengal Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 description 1
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000006097 ultraviolet radiation absorber Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は、例えば以下の[1]〜[10]に関する。
[2]前記ヒドロキシアリール基が、チラミン由来の基である前記[1]に記載の骨再生用組成物。
[3]前記成分(A)における前記ヒドロキシアリール基による置換度が、0.1〜50である前記[1]または[2]に記載の骨再生用組成物。
[4]前記酸化カップリング酵素(B)が、西洋わさびぺルオキシダーゼである前記[1]〜[3]のいずれかに記載の骨再生用組成物。
[5]前記成分(C)が、前記過酸化物(c1)である前記[1]〜[4]のいずれかに記載の骨再生用組成物。
[6]難治性骨折用である前記[1]〜[5]のいずれかに記載の骨再生用組成物。
[7]第1の溶液と、第2の溶液と、第3の溶液とを有する骨再生用組成物キットであり、前記第1の溶液が、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と水(E)とを含有し、前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)、ならびに過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)、のいずれかを含有するが両方は含有せず、前記第2の溶液が、前記酸化カップリング酵素(B)および前記成分(C)のうち第1の溶液中で含有されない方を含有し、前記第3の溶液が、骨形成タンパク質(D)を含有する、骨再生用組成物キット。
[8]難治性骨折用である前記[7]に記載の骨再生用組成物キット。
[9]前記[1]〜[6]のいずれかに記載の骨再生用組成物、または前記[7]もしくは[8]に記載の骨再生用組成物キットを用いて形成した骨再生用部材。
[10]前記[1]〜[6]のいずれかに記載の骨再生用組成物、前記[7]もしくは[8]に記載の骨再生用組成物キット、または前記[9]に記載の骨再生用部材を用いて、骨を再生させる骨再生方法。
本明細書で例示する各物質、例えば、組成物中に含まれるまたは各工程で用いられる物質は、特に言及しない限り、それぞれ1種用いることができ、または2種以上を併用して用いることができる。
一実施形態において、本発明の骨再生用組成物(以下、単に「本実施形態の組成物」ともいう)は、
ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と、
前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)と、
過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)と、
骨形成タンパク質(D)と、
水(E)と
を含有する。
成分(A)は、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸、および当該変性ヒアルロン酸の塩から選ばれる少なくとも1種である。
骨形成タンパク質(D)は体液によって循環しやすいため、骨形成タンパク質(D)の投与部位にその効果を長期間維持することは一般的に困難である。本実施形態では、骨形成タンパク質(D)とともに成分(A)を用いることにより、本実施形態の組成物の投与部位において骨形成タンパク質(D)が安定的に存在でき、骨形成タンパク質(D)の有効濃度が長期間維持されると考えられる。このため、本実施形態の組成物は骨の再生効果が高い。具体的には本実施形態では、成分(A)および骨形成タンパク質(D)を用いることにより、新生骨形成を促進し、骨の再生速度を向上させることができると考えられる。
例えば、ヒアルロン酸が有するアルコール性水酸基を、カルボニル化試薬を用いて、炭酸エステル誘導体基に変換した後(以下「変換反応」ともいう)、得られたヒアルロン酸の炭酸エステル誘導体と、ヒドロキシアリール基を有するアミン化合物とを反応させる(以下「ヒドロキシアリール基導入反応」ともいう)。
本実施形態の組成物中の成分(A)の含有割合は、通常、0.05〜49質量%、好ましくは0.5〜30質量%、より好ましくは3〜15質量%である。このような態様であると、ゲルの機械的強度および取扱い性の観点から好ましい。
本実施形態の組成物は、ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)(以下「酵素(B)」ともいう)を含有する。酵素(B)は、ヒドロキシアリール基の酸化カップリング反応を直接的または間接的に触媒しうる酵素である。
本実施形態の組成物において、酵素(B)の量は、0.01U/mL以上が好ましく、0.1U/mL以上がより好ましく;1,000U/mL以下が好ましく、500U/mL以下がより好ましい。なお、Uとは酵素活性の単位を示し、至適条件下で、温度30℃で毎分1マイクロモルの基質を変化させることができる酵素量である。
本実施形態の組成物は、過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)を含有する。
過酸化物(c1)としては、例えば、過酸化水素が挙げられる。
成分(C)として過酸化物(c1)を用いる場合、本実施形態の組成物において、過酸化物(c1)の量は、成分(A)中のヒドロキシアリール基1モルに対して、通常、0.01〜1000モル、好ましくは0.1〜500モル、より好ましくは0.5〜200モルである。また、一実施態様において、本実施形態の組成物中の過酸化物(c1)の含有量は、反応性の点から、好ましくは10〜1,000mM、より好ましくは100〜800mMである。
成分(C)は1種または2種以上用いることができる。
本実施形態の組成物は、骨形成タンパク質(D)を含有する。
骨形成タンパク質(BMP:Bone Morphogenetic Protein)(D)は、骨の形成および骨折の修復を促進するタンパク質であり、具体的には、骨芽細胞の活性を増進する因子、および間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化を誘導する因子である。骨形成タンパク質(D)の好適例としては、例えば、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9が挙げられる。骨形成タンパク質(D)は、ヒト由来であっても、非ヒト動物由来であってもよい。
骨形成タンパク質(D)は1種または2種以上用いることができる。
本実施形態の組成物は、水(E)を含有する。
本実施形態の組成物中の水(E)の含有割合は、通常、50〜99.9質量%、好ましくは65〜99質量%、より好ましくは70〜97質量%である。このような態様であると、生体に対して低浸襲性な条件でゲル化が可能な組成物となり、さらに得られるゲルの機械的強度が優れる傾向にある。
本実施形態の組成物は、成分(A)以外の多糖をさらに含有することができる。前記多糖としては、例えば、ヒドロキシアリール基が導入されていない未変性のヒアルロン酸、プルラン、キサンタンガム、セルロース、グアーガム、フルクタン、マンナン、カラギーナン、キチン、キトサン、ペクチン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、デキストラン、デキストリン、ゲランガム、アルギン酸が挙げられる。
また、本実施形態の組成物は、さらに塩化ナトリウムを含有することができる。例えば本実施形態の組成物は、リン酸緩衝生理食塩水等の緩衝液を含有することができる。
一実施形態において、本発明の骨再生用組成物キット(以下、単に「本実施形態のキット」ともいう)は、以下に説明する、第1の溶液と、第2の溶液と、第3の溶液とを有する。
第1の溶液は、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と水(E)とを含有し、前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)、ならびに過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)、のいずれかを含有するが両方は含有しない。
第3の溶液は、骨形成タンパク質(D)を含有する。
第1〜第3の溶液中の各成分(A)〜(E)の詳細は上述したとおりである。また、第1〜第3の溶液の量比、および第1〜第3の各溶液中に含まれる各成分の含有量は、第1〜第3の溶液を混合して得られる組成物中の各成分(A)〜(E)の量比や含有量が[骨再生用組成物]欄に記載した範囲となるよう適宜設定される。
一実施形態において、本発明の骨再生用部材は、本実施形態の骨再生用組成物または骨再生用組成物キットを用いて形成され、具体的には、前記骨再生用組成物または骨再生用組成物キットから形成されるゲルからなる。
本実施形態の組成物における各成分(A)〜(E)、または本実施形態のキットにおける第1〜第3の溶液を混合し、水溶液温度(架橋温度)が、通常、4〜50℃、好ましくは10〜45℃、より好ましくは20〜40℃、反応時間が、通常、1分〜48時間、好ましくは5分〜30時間の条件で、ゲル化させることができる。前記各成分(A)〜(D)は、各成分の水溶液として用いることができる。ハイドロゲル形成は、加圧下、常圧(大気圧)下および減圧下のいずれかで行うことができるが、常圧下が好ましい。
本実施形態の骨再生用部材中には骨形成タンパク質(D)が担持しており、したがって本実施形態では前記骨再生用部材の適用部位(例:骨の欠損部位、骨折部位)に骨形成タンパク質(D)を長期間維持できると考えられる。また、前記ハイドロゲルは患部において細胞外マトリックスとして機能し、この細胞外マトリックスは骨再生する細胞の足場となり、骨再生する細胞が定着して、良好に増殖および分化できると考えられる。したがって、本実施形態の骨再生用部材は、骨再生効果が高い。
本実施形態の骨再生用組成物、骨再生用組成物キットおよび骨再生用部材は、骨再生用途に用いられる。例えば、骨再生を必要とする対象(例えば、ヒト、ヒトを除く哺乳動物)の骨の欠損部位、骨折部位等の患部に、骨再生用組成物を投与する、もしくは骨再生用組成物キットの第1〜第3の溶液を混合してなる混合物を投与することにより、骨再生用部材を患部に形成する、または前記患部に骨再生用部材を適用することにより、骨再生を誘導し、骨の癒合率を向上させることができる。
本実施形態の骨再生用組成物、骨再生用組成物キットまたは骨再生用部材は、その使用目的に合わせて、用法、用量および形状を適宜決定することができる。例えば、骨再生用組成物、または骨再生用組成物キットの第1〜第3の溶液の混合物は、生体内の骨の欠損部位、骨折部位等の患部に、直接、例えば注射、塗布等により投与することができる。また、前記組成物または混合物を適当な賦形剤と混合し、軟膏状、ゲル状またはクリーム状にしてから、前記患部に塗布することもできる。
<変性多糖の製造>
[合成例1]ヒドロキシフェニル基変性ヒアルロン酸(A1)の合成
窒素雰囲気下、フラスコに、ヒアルロン酸(品名「HA-LF5-A」、キューピー株式会社製)40g、ジメチルホルムアミド1600ml、および塩化リチウム30.9gを加え、90℃で90分間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、ピリジン9.2mlとクロロギ酸ニトロフェニル23.8gとを加え、0℃で1時間撹拌した。次いで、前記フラスコに、冷やしたエタノール2000mlを加え、析出物を濾別し、濾物を冷やしたエタノールで洗浄し、乾燥した。
合成例1において、ヒアルロン酸の代わりにデキストラン(品名「Dextran 40 powder」、名糖工業株式会社製)40gを用いたこと以外は同様の手法にて、ヒドロキシフェニル基変性デキストラン(AR1)を得た。ヒドロキシフェニル基変性デキストラン(AR1)を1H NMRにて分析したところ、ヒドロキシフェニル基によるDSは12であった。
[製造例1]第1の溶液(1)の製造
合成例1で得られたヒドロキシフェニル基変性ヒアルロン酸(A1)0.2gを、リン酸緩衝生理食塩水(品名「PBS(−)」、和光純薬工業株式会社(製))0.8gに溶解しポリマー溶液を準備した。前記ポリマー溶液1.0gと、西洋わさびペルオキシダーゼ(和光純薬製、商品コード「169−10791」)水溶液(濃度:30U/ml)1.0gとを均一に混合し、第1の溶液(1)を製造した。
合成例2で得られたヒドロキシフェニル基変性デキストラン(AR1)0.2gを、リン酸緩衝生理食塩水(品名「PBS(−)」、和光純薬工業株式会社(製))0.8gに溶解しポリマー溶液を準備した。前記ポリマー溶液1.0gと、西洋わさびペルオキシダーゼ(和光純薬製、商品コード「169−10791」)水溶液(濃度:0.8U/ml)1.0gとを均一に混合し、第1の溶液(c1)を製造した。
過酸化水素水(濃度:882mM)を、第2の溶液(1)とした。
BMP−2(PEPROTECH社製)を前記PBS(−)で濃度が2μg/μlとなるように調整し、第3の溶液(1)を準備した。
[実施例1]
第3の溶液(1)14.4μlと、第1の溶液(1)165.6μlとを均一に混合し、混合液を得た。前記混合液15μlに第2の溶液(1)15μlを混合し、骨再生用組成物を準備した。
C57BL/6Jマウス(オス、生後9週齢)の大腿骨を、骨膜を電気メスで焼灼した後に骨折させた。前記マウスの骨折部位に前記骨再生用組成物25μlを投与した(図1参照)。6週間後、C57BL/6Jマウスを屠殺し、骨癒合率をmicroCTにて測定した。骨癒合率は80%(8/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
実施例1において、第1の溶液(1)の代わりに、第1の溶液(c1)を用いたこと以外は実施例1と同様にして、骨再生用組成物を準備した。次いで、実施例1と同様に、マウスの骨折部位に前記骨再生用組成物を投与し、6週間後マウスを屠殺し、骨癒合率をmicroCTにて測定した。骨癒合率は10%(1/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
実施例1において、第3の溶液(1)の代わりに、リン酸緩衝生理食塩水(品名「PBS(−)」、和光純薬工業株式会社(製))を用いたこと以外は実施例1と同様にして、骨再生用組成物を準備した。次いで、実施例1と同様に、マウスの骨折部位に前記骨再生用組成物を投与し、6週間後マウスを屠殺し、骨癒合率をmicroCTにて測定した。骨癒合率は10%(1/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
大腿骨の骨膜を電気メスで焼灼した後に大腿骨を骨折させたC57BL/6Jマウス(オス、生後9週齢)をcontrolとした。骨癒合率は10%(1/10)であった。6週間後のmicroCTの画像を図2に示す。
図2の上側が前記大腿骨の横視図、下側が前記大腿骨の骨断面図であり、濃灰色部が新生骨である。実施例1は、比較例1〜2および実験例1と比較して骨癒合率が高く、本実施形態の骨再生用組成物は、骨膜の損傷などを含む難治性骨折に有用であることが明らかになった。
15:骨髄
20:間葉系幹細胞、骨芽細胞(骨膜)
30:患部(骨の欠損部位、骨折部位)
40:ハイドロゲル
50:骨形成タンパク質
60:増殖した骨芽細胞
70:新生骨
80:新生骨膜
Claims (10)
- ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と、
前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)と、
過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)と、
骨形成タンパク質(D)と、
水(E)と
を含有する骨再生用組成物。 - 前記ヒドロキシアリール基が、チラミン由来の基である請求項1に記載の骨再生用組成物。
- 前記成分(A)における前記ヒドロキシアリール基による置換度が、0.1〜50である請求項1または2に記載の骨再生用組成物。
- 前記酸化カップリング酵素(B)が、西洋わさびペルオキシダーゼである請求項1〜3のいずれか1項に記載の骨再生用組成物。
- 前記成分(C)が、前記過酸化物(c1)である請求項1〜4のいずれか1項に記載の骨再生用組成物。
- 難治性骨折用である請求項1〜5のいずれか1項に記載の骨再生用組成物。
- 第1の溶液と、第2の溶液と、第3の溶液とを有する骨再生用組成物キットであり、
前記第1の溶液が、ヒアルロン酸にヒドロキシアリール基が導入された変性ヒアルロン酸およびその塩から選ばれる少なくとも1種の成分(A)と水(E)とを含有し、前記ヒドロキシアリール基の酸化カップリング酵素(B)、ならびに過酸化物(c1)および過酸化物を生成する物質(c2)から選ばれる少なくとも1種の成分(C)、のいずれかを含有するが両方は含有せず、
前記第2の溶液が、前記酸化カップリング酵素(B)および前記成分(C)のうち第1の溶液中で含有されない方を含有し、
前記第3の溶液が、骨形成タンパク質(D)を含有する、
骨再生用組成物キット。 - 難治性骨折用である請求項7に記載の骨再生用組成物キット。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の骨再生用組成物、または請求項7もしくは8に記載の骨再生用組成物キットを用いて形成した骨再生用部材。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の骨再生用組成物、請求項7もしくは8に記載の骨再生用組成物キット、または請求項9に記載の骨再生用部材を用いて、骨を再生させる骨再生方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018184885 | 2018-09-28 | ||
JP2018184885 | 2018-09-28 | ||
PCT/JP2019/037277 WO2020067014A1 (ja) | 2018-09-28 | 2019-09-24 | 骨再生用組成物、骨再生用組成物キット、骨再生用部材および骨再生方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2020067014A1 true JPWO2020067014A1 (ja) | 2021-08-30 |
JP7313370B2 JP7313370B2 (ja) | 2023-07-24 |
Family
ID=69952129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020549215A Active JP7313370B2 (ja) | 2018-09-28 | 2019-09-24 | 骨再生用組成物、骨再生用組成物キット、骨再生用部材および骨再生方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7313370B2 (ja) |
WO (1) | WO2020067014A1 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006517598A (ja) * | 2003-01-10 | 2006-07-27 | ザ クリーヴランド クリニック ファウンデーション | ヒドロキシフェニル架橋高分子ネットワークおよびその用途 |
JP2015508118A (ja) * | 2012-02-28 | 2015-03-16 | コンティプロ ビオテック スポレチノスト エス ルチェニム オメゼニム | ハイドロゲル形成可能なヒアルロン酸をベースとする誘導体,その調製法,前記誘導体をベースとするハイドロゲル,その調製法及び使用 |
JP2017529208A (ja) * | 2014-08-28 | 2017-10-05 | バイオヴェンタス・エルエルシー | 改善された骨誘導性基材及びその作製方法 |
JP2018123241A (ja) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Jsr株式会社 | 変性多糖およびその用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6939607B2 (ja) * | 2017-03-27 | 2021-09-22 | Jsr株式会社 | 組成物およびその用途 |
JP2018188561A (ja) * | 2017-05-09 | 2018-11-29 | Jsr株式会社 | 変性多糖およびその用途 |
JP2018199766A (ja) * | 2017-05-26 | 2018-12-20 | Jsr株式会社 | 変性多糖およびその用途 |
-
2019
- 2019-09-24 JP JP2020549215A patent/JP7313370B2/ja active Active
- 2019-09-24 WO PCT/JP2019/037277 patent/WO2020067014A1/ja active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006517598A (ja) * | 2003-01-10 | 2006-07-27 | ザ クリーヴランド クリニック ファウンデーション | ヒドロキシフェニル架橋高分子ネットワークおよびその用途 |
JP2015508118A (ja) * | 2012-02-28 | 2015-03-16 | コンティプロ ビオテック スポレチノスト エス ルチェニム オメゼニム | ハイドロゲル形成可能なヒアルロン酸をベースとする誘導体,その調製法,前記誘導体をベースとするハイドロゲル,その調製法及び使用 |
JP2017529208A (ja) * | 2014-08-28 | 2017-10-05 | バイオヴェンタス・エルエルシー | 改善された骨誘導性基材及びその作製方法 |
JP2018123241A (ja) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Jsr株式会社 | 変性多糖およびその用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020067014A1 (ja) | 2020-04-02 |
JP7313370B2 (ja) | 2023-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Chang et al. | Injectable scaffolds: Preparation and application in dental and craniofacial regeneration | |
Li et al. | Biopolymer/calcium phosphate scaffolds for bone tissue engineering | |
Shin et al. | Tissue-adhesive chondroitin sulfate hydrogel for cartilage reconstruction | |
Li et al. | Enzymatically crosslinked and mechanically tunable silk fibroin/pullulan hydrogels for mesenchymal stem cells delivery | |
Muzzarelli | Human enzymatic activities related to the therapeutic administration of chitin derivatives | |
Shi et al. | Therapeutic potential of chitosan and its derivatives in regenerative medicine | |
An et al. | Enzyme-mediated tissue adhesive hydrogels for meniscus repair | |
Oliveira et al. | Polysaccharide‐based materials for cartilage tissue engineering applications | |
JP5325385B2 (ja) | ヒドロキシフェニル架橋高分子ネットワークおよびその用途 | |
Bergman et al. | Injectable cell‐free template for bone‐tissue formation | |
US8137685B2 (en) | Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and joint treating material | |
US20160002360A1 (en) | Compositions of partially deacetylated chitin derivatives | |
US20060127873A1 (en) | Composition for cytocompatible, injectable, self-gelling chitosan solutions for encapsulating and delivering live cells or biologically active factors | |
JP2011519292A (ja) | 成長因子/両親媒性ポリマー複合体、可溶性のカチオン塩及び有機支持体を含有する骨形成組成物 | |
Kim et al. | Rational design of hydrogels to enhance osteogenic potential | |
Halperin‐Sternfeld et al. | Immunomodulatory fibrous hyaluronic acid‐Fmoc‐diphenylalanine‐based hydrogel induces bone regeneration | |
US9248164B2 (en) | Growth factor anchoring type bone graft material, method for producing growth factor anchoring type bone graft material, kit for producing growth factor anchoring type bone graft material, and method for forming bone | |
JP6134793B2 (ja) | 神経組織を修復するためのキトサンハイドロゲル | |
Ma et al. | Bioinspired self-healing injectable nanocomposite hydrogels based on oxidized dextran and gelatin for growth-factor-free bone regeneration | |
Guerra et al. | Chitosan‐Based Macromolecular Biomaterials for the Regeneration of Chondroskeletal and Nerve Tissue | |
JP7018631B2 (ja) | 骨再生用組成物、骨再生用組成物キット、骨再生用部材および骨再生方法 | |
KR100684940B1 (ko) | 피브린/ha를 함유하는 혼합 지지체를 이용한 중간엽줄기세포를 연골세포로 분화시키는 방법 | |
KR20060091350A (ko) | 해양생물로부터 추출된 콜라겐을 이용하여 제조된 조직공학용 고분자 지지체 및 그 콜라겐의 추출방법 | |
JP7313370B2 (ja) | 骨再生用組成物、骨再生用組成物キット、骨再生用部材および骨再生方法 | |
Brekke et al. | Hyaluronan as a biomaterial |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210311 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230620 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230711 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7313370 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |