CN101134040B - 连翘酯苷在制备治疗或预防急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用 - Google Patents
连翘酯苷在制备治疗或预防急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及连翘酯苷在制备治疗或预防急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。连翘酯苷在用于上述任一用途时，其注射使用剂量范围为25mg～800mg；其灌胃使用剂量范围为50mg～1500mg。本发明还提供了以连翘酯苷为活性成分的药物，其可以以注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等剂型存在，优选为冻干粉针和胶囊。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肝病的药物，具体涉及连翘酯苷在预防或治疗因病毒、化学物质、药物引起的急慢性肝损伤及肝纤维化药物中的应用。
背景技术
肝炎指肝脏发炎。许多病原微生物如病毒、细菌、真菌、立克次体、螺旋体及某些原虫和寄生虫的感染都可能引起肝脏发炎；各种毒物(如砒霜)、毒素(细菌的内外毒素)、化学物质(乙醇等)和某些药物(如雷米封、消炎痛、氯丙嗪等)的中毒都可引起中毒性肝炎。由药物中毒引起的称为药物性肝炎；由化学物质引起的肝炎称为化学性肝炎；由病毒引起的肝炎称病毒性肝炎，该病毒包括各类肝炎病毒、疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、水痘病毒、肠道病毒及腺病毒等。
我国是病毒性肝炎的高发地区，五型病毒性肝炎在国内均有发生和流行。据卫生防疫部门的疫情报告，我国病毒性肝炎的年发病率为950/10万，在法定传染病中其发病率位居第三，仅次于感染性腹泻和流行性感冒。而根据1988年美国的疫情报告，其病毒性肝炎的年发病率仅为23.1/10万，我国的发病率为美国的41倍多。肝炎使患者在生活，社交，就学，就业等发面受到不同程度的限制，给家庭，社会造成极大的精神负担。慢性肝炎病程长，难治愈，易反复，并引起癌症的发生，患者的身心健康负担很大。
目前对肝炎的治疗，西药有干扰素，干扰素诱导剂、核苷衍生物等等。干扰素为首选药物，但存在用药剂量大，费用高，毒副作用大，有效率不高，停药后易复发等缺点。中药的治疗效果亦不能令人满意，其药品疗效不确切，治疗期长，费用高，长期服用会产生副作用，有损于身体的健康。迫切需要提供新的治疗肝炎有效药物。
肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝细胞坏死、再生和持续性纤维增生，最终导致肝硬化。现已证实肝纤维化是可逆病变，肝硬化则是不可逆的。因此，在慢性肝病的治疗过程中，肝纤维化的防治占有重要地位。
本发明人通过大量的实验研究，发明了连翘酯苷在制备治疗或预防急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
发明内容
本发明提供了连翘酯苷在制备治疗或预防急性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了连翘酯苷在制备治疗或预防慢性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了连翘酯苷在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供的连翘酯苷在用于上述任一用途时，其注射使用剂量范围为25mg～800mg，优选剂量范围为25mg～400mg；其灌胃使用剂量范围为50mg～1500mg，优选剂量范围为50mg～750mg。
本发明还提供了以连翘酯苷为活性成分的药物，其可以以注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等剂型存在，优选为冻干粉针和胶囊。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明提供的连翘酯苷可以按文献[张立伟等，连翘酯甙分离提取及抑制弹性蛋白酶活性研究，化学研究与应用，2002年4月]的方法获得，也可以按本发明提供的方法制备而得。
本发明人通过下列试验证实了该药物具有抗肝炎、肝纤维化及肝损伤的作用，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施方式：
制备例1连翘酯苷的制备
取连翘果实5Kg，粉碎至可过三号筛，加50％乙醇室温提取两次，第一次用20倍量乙醇溶液，浸泡4小时，第二次加10倍量乙醇溶液，室温浸泡3小时。合并两次提取液，调pH＝4左右，低温减压脱醇，上NK-9型大孔树脂柱，先水洗3个柱体积，再用10％的乙醇水溶液洗5个柱体积，然后用40％乙醇洗脱5个柱体积。收集40％醇洗脱流出液，70℃减压干燥，得含量为90.4％的连翘酯苷21.2g。
制备例2连翘酯苷的制备
取连翘叶1Kg，粉碎后加50％乙醇室温提取两次，第一次用20倍量乙醇溶液，浸泡4小时，第二次加10倍量乙醇溶液，室温浸泡3小时。合并两次提取液，调pH＝4左右，低温减压脱醇，上聚酰胺树脂柱，先水洗3个柱体积，再用25％的乙醇水溶液洗5个柱体积，然后用40％乙醇洗脱5个柱体积。收集40％醇洗脱流出液，70℃减压浓缩，低温放置两天，离心，干燥沉淀，得含量为95.1％的连翘酯苷36.8g。
制备例3连翘酯苷冻干粉针制备
取连翘酯苷20.0g，加注射用水2000ml使其溶解，，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含连翘酯苷20.0mg的冻干粉针。
制备例4连翘酯苷片剂制备
称取100g连翘酯苷，35g糖粉，40g乳糖和23g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀后浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得。
试验例1：连翘酯苷对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的影响
1.1材料
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；连翘酯苷(山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％，批号：051012)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)
全自动生化分析仪(意大利)
昆明种小鼠，体重18-22g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，合格证号：200203005。雌雄兼用。
1.2方法
小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10mg/kg组、连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷静脉注射75mg/kg组组、连翘酯苷静脉注射150mg/kg组组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃10mg/kg组、连翘酯苷灌胃50mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组、连翘酯苷灌胃300mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药前16小时除对照组外各组用0.2％的四氯化碳油溶液腹腔注射，注射体积：0.25ml/只，随即禁食16小时，末次给药1小时后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用x±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
1.3结果
结果如表1所示，连翘酯苷静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷静脉注射75mg/kg组、连翘酯苷静脉注射150mg/kg组、连翘酯苷灌胃10mg/kg组、连翘酯苷灌胃50mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组、连翘酯苷灌胃300mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)。连翘酯苷灌胃150mg/kg组降低GOT、GPT水平与连翘酯苷灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷静脉注射75mg/kg组降低GOT、GPT水平与连翘酯苷静脉注射150mg/kg组比较，无显著性差异。
表1连翘酯苷对CCL4肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，
试验例2：连翘酯苷对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的保护作用
2.1材料：四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；连翘酯苷(山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％，批号：051012)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；D-半乳糖胺(SIGMA公司生产)。全自动生化分析仪(意大利)，昆明种小鼠，体重18-22g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，合格证号：200203005。雌雄兼用。
2.2方法：小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10mg/kg组、连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷静脉注射75mg/kg组组、连翘酯苷静脉注射150mg/kg组组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃10mg/kg组、连翘酯苷灌胃50mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组、连翘酯苷灌胃300mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药1h后除对照组外各组用150mg/kg的D-半乳糖胺造模，禁食16h后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用x±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
2.3结果
如表2所示，连翘酯苷静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷静脉注射75mg/kg组、连翘酯苷静脉注射150mg/kg组、连翘酯苷灌胃10mg/kg组、连翘酯苷灌胃50mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组、连翘酯苷灌胃300mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)。连翘酯苷灌胃150mg/kg组降低GOT、GPT水平与连翘酯苷灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷静脉注射75mg/kg组降低GOT、GPT水平与连翘酯苷静脉注射150mg/kg组比较，无显著性差异。
表2连翘酯苷对D-半乳糖胺致肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，
试验例3：连翘酯苷对大鼠慢性肝损伤的影响
3.1药品与试剂
连翘酯苷(山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％，批号：051012)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；乙醇(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050325)。
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
3.2实验方法：大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯组灌胃5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射40mg/kg组、连翘酯苷静脉注射80mg/kg组、连翘酯苷灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃25mg/kg组、连翘酯苷灌胃75mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组，每组10只。除正常组外，各组首次给予sc四氯化碳原液5ml/kg体重，以后每周2次sc25％四氯化碳溶液(橄榄油释释)2ml/kg体重，连续20周。除正常对照组外，其余按上述方法制备慢性肝损伤模型，于实验第8周时，开始给药，连续给药12周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24—48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，对慢性肝损伤大鼠病理组织学改变进行评分，肝细胞浆疏松化分为0-3级，肝细胞脂肪变分为0-3级，肝细胞坏死分为0-3级，肝间质纤维增生分为0-3级，对大鼠病理组织学改变分数进行秩和检验。血样离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用x±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
3.3实验结果：如表3所示，连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射40mg/kg组、连翘酯苷静脉注射80mg/kg组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃25mg/kg组、连翘酯苷灌胃75mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组明显降低GOT、GPT水平及肝指数(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)。连翘酯苷灌胃75mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与连翘酯苷灌胃150mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷静脉注射40mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与连翘酯苷静脉注射80mg/kg组比较，无显著性差异。
肝组织病理变化：显示CC14慢性肝损组大鼠，正常肝小叶结构破坏，有广泛的脂肪变性，肝细胞坏死及不同程度的间质纤维增生，而经连翘酯苷治疗的大鼠，损伤性病理变化减轻。
如表4所示，连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射40mg/kg组、连翘酯苷静脉注射80mg/kg组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃25mg/kg组、连翘酯苷灌胃75mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组明显降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)。连翘酯苷灌胃75mg/kg组降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与连翘酯苷灌胃150mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷静脉注射40mg/kg组肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与连翘酯苷静脉注射80mg/kg组比较，无显著性差异。
表3连翘酯苷对慢性肝损伤的大鼠GOT、GPT水平及肝指数影响
与模型组比较*P<0.05，**P<0.01
表4连翘酯苷对慢性肝损伤的大鼠病理组织学改变的影响
与模型组比较*P<0.05，**P<0.01
试验例4：连翘酯苷对肝纤维化的影响
4.1药品与试剂
连翘酯苷由山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％以上，批号：041205；文迪雅(马来酸罗格列酮片，Glaxo SmithKl ine公司，批号051023)
HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)放免试剂盒购买于上海海研医学中心；羟脯氨酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
4.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、罗格列酮组灌胃8mg/kg组、连翘酯苷静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射40mg/kg组、连翘酯苷静脉注射80mg/kg组、连翘酯苷灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃25mg/kg组、连翘酯苷灌胃75mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组，每组10只。大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法：参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，1(4)：145—147】，除正常对照组外，各组每3d每100g体重皮下注射40％四氯化碳油溶液0.3ml，首剂量加倍，正常对照组大鼠每3d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，6周后，各组开始给药，连续给药6周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24—48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998；21：4—5】，对血清中HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)、及肝中HYP(羟脯氨酸)进行测定，HA、LN、PcIII、HYP按检测试剂盒测定方法测定。
4.3实验结果
病理学检查：正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏12周均出现明显的纤维化；连翘酯苷各组中纤维化程度均较模型组轻。
光镜观察：HE常规染色和VG胶原染色肝组织切片显示，肝纤维化模型对照组大鼠肝组织中可见肝细胞脂肪变性，坏死，炎细胞浸润；汇管区内胶原纤维沉积，Henny管增生；纤维结缔组织增生明显，纤维间隔增粗，并有典型假小叶形成。连翘酯苷治疗组大鼠肝组织纤维结缔组织增生程度减轻，纤维间隔变细，假小叶形成不明显。对各组纤维增生程度分值进行秩和检验。结果见表5，连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射40mg/kg组、连翘酯苷静脉注射80mg/kg组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃25mg/kg组、连翘酯苷灌胃75mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组明显降低纤维增生程度(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)。
电镜观察：正常对照组大鼠肝细胞间紧密相连，细胞内各种细胞器分布规整，结构典型。血窦排列整齐，Disse腔内可见肝贮脂细胞，细胞质内有脂滴。模型对照组大鼠肝组织中则出现典型的肝细胞损伤结构，相邻肝细胞间隙增宽，肝细胞变性坏死，核固缩，细胞质内出现大小不等、分布不规则的脂滴。肝组织中存在轻重不等的纤维化病变。肝窦毛细血管化，Disse间隙内可见较多成纤维细胞(活化的肝贮脂细胞)，且周围有大量胶原纤维沉积。汇管区内可出现大量的胶原纤维。连翘酯苷治疗组中，肝细胞损伤有不同程度的减轻，肝细胞间隙较紧密，细胞质内脂肪小滴减少，细胞内结构趋向正常。肝纤维化病变不明显，肝血窦和Disse间隙内胶原纤维沉积及成纤维样细胞数量减少。
对各组HA、LN、PcIII、HYP进行T检验。结果见表6，连翘酯苷静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷静脉注射40mg/kg组、连翘酯苷静脉注射80mg/kg组、连翘酯苷灌胃5mg/kg组、连翘酯苷灌胃25mg/kg组、连翘酯苷灌胃75mg/kg组、连翘酯苷灌胃150mg/kg组明显降低HA、LN、PcIII、HYP水平(与模型对照组比较，p<0.05或0.01)。连翘酯苷灌胃75mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与连翘酯苷灌胃150mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷静脉注射40mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与连翘酯苷静脉注射80mg/kg组比较，无显著性差异。
表5连翘酯苷对大鼠肝纤维化病理形态的影响
与模型组比较，▲P<0.05；▲▲P<0.01。
表6连翘酯苷对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
与模型组比较，▲P<0.05；▲▲P<0.01。
Claims (1)
1.连翘酯苷作为唯一活性成分在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的用途。
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Granted publication date: 20101020 Termination date: 20180830 |