CN101181255A - 原儿茶醛的医药新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了原儿茶醛在制备预防或治疗急、慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及原儿茶醛在预防或治疗急慢性肝损伤及肝纤维化中的药物中的应用，具体地涉及原儿茶醛在预防或治疗急性肝损伤、慢性肝损伤及肝纤维化中的应用。
背景技术
肝炎指肝脏发炎。许多病原微生物如病毒、细菌、真菌、立克次体、螺旋体及某些原虫和寄生虫的感染都可能引起肝脏发炎；各种毒物(如砒霜)、毒素(细菌的内外毒素)、化学物质(乙醇等)和某些药物(如雷米封、消炎痛、氯丙嗪等)的中毒都可引起中毒性肝炎。由药物中毒引起的称为药物性肝炎；由化学物质引起的肝炎称为化学性肝炎；由病毒引起的肝炎称病毒性肝炎，该病毒包括各类肝炎病毒、疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、水痘病毒、肠道病毒及腺病毒等。
目前对肝炎的治疗，西药有干扰素，干扰素诱导剂、核苷衍生物等等。干扰素为首选药物，但存在用药剂量大，费用高，毒副作用大，有效率不高，停药后易复发等缺点。中药的治疗效果亦不能令人满意，其药品疗效不确切，治疗期长，费用高，长期服用会产生副作用，有损于身体的健康。迫切需要提供新的治疗肝炎有效药物。
肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝细胞坏死、再生和持续性纤维增生，最终导致肝硬化。现已证实肝纤维化是可逆病变，肝硬化则是不可逆的。因此，在慢性肝病的治疗过程中，肝纤维化的防治占有重要地位。
本发明人经过大量的实验研究，提供了原儿茶醛在预防或治疗急性肝损伤、慢性肝损伤、肝纤维化的药物中的应用。
发明内容
本发明提供了原儿茶醛在制备预防或治疗急性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了原儿茶醛在制备预防或治疗慢性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了原儿茶醛在制备预防或治疗肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供的原儿茶醛在用于预防或治疗急慢性肝损伤及肝纤维化时，通过注射途径给药或口服给药，注射用制剂优选冻干粉针；口服制剂优选片剂、胶囊剂。
本发明所述的原儿茶醛在注射给药时，其使用剂量范围为25-500mg，优选剂量范围为25-250mg；在口服给药时，其使用剂量范围为100-2000mg，优选剂量范围为100-1000mg；
本发明提供的原儿茶醛可以由但不限于以下方法制得：丹参碱液提取液经弱碱性树脂吸附，洗脱，洗脱液调PH值1-4，弱极性树脂酸性条件吸附，先用纯水或酸性水洗脱，再用低浓度醇洗脱，收集醇洗液，浓缩，冷却，静置，得到原儿茶醛结晶体，过滤，洗涤，干燥即得。
本发明人通过下列试验证实了原儿茶醛在肝病方面的应用，但不限于此。
具体实施方式：
制备例1 原儿茶醛的制备
将药材丹参50kg用0.4％的氢氧化钠1200L溶液提取，获得含有原儿茶醛的提取液；提取液用盐酸调节至中性，用填充了弱碱性大孔吸附树脂D301M的吸附柱进行吸附，待吸附剂饱和后，用乙醇溶液50％(V/V)400L洗脱，用氢氧化钠水溶液0.4％(m/V)500L进行洗脱，收集洗脱液，浓缩至约20L，用盐酸调至PH值为2，用填充了弱极性吸附剂AB-8的吸附柱进行酸性条件(预处理，处理好的树脂用盐酸溶液洗脱至洗脱液PH值为2)吸附，用纯水800L洗脱，再改用5％乙醇溶液洗脱800L，收集洗脱液，浓缩，得到浓缩液2L；冷却，静置，得到原儿茶醛结晶体，过滤，洗涤，干燥，得到原儿茶醛结晶体238g，经HPLC检测，纯度达到93％。
制备例2 原儿茶醛的制备
将药材丹参50kg用0.4％的氢氧化钠溶液1200L提取，获得含有丹参素的提取液；提取液用盐酸调节至中性，用填充了弱碱性大孔吸附树脂D301R的吸附柱进行吸附，待吸附剂饱和后，用乙醇溶液60％(V/V)450L洗脱，用氢氧化钠水溶液0.5％(m/V)600L进行洗脱，收集洗脱液，浓缩至约10L，用盐酸调至PH值3，用填充了弱极性吸附剂AB-8的吸附柱进行酸性条件(处理好的树脂用盐酸溶液洗脱至洗脱液PH值为3)吸附，盐酸水溶液0.2％(V/V)750L洗脱，在改用10％乙醇溶液洗脱500L，收集洗脱液，浓缩，得到浓缩液1.5L，冷却，静置，得到原儿茶醛结晶体，过滤，洗涤，干燥，得到原儿茶醛结晶体196g，经HPLC检测，纯度达到96％。
制备例3：制备注射用原儿茶醛冻干粉针
称取25g原儿茶醛，加入注射用水2000ml，加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每支装量2ml，经冻干机冻干制成冻干粉针。
制备例4：制备注射用原儿茶醛冻干粉针
称取50g原儿茶醛，加入注射用水2000ml，加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每支装量2ml，经冻干机冻干制成冻干粉针。
制备例5 原儿茶醛片剂制备
称取100.0g的原儿茶醛、35.0g糖粉、40.0g乳糖和23.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混合均匀后浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得。
制备例6 原儿茶醛胶囊剂制备
称取100.0g原儿茶醛、35.0g糖粉、40.0g乳糖和23.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁，灌胶囊，每粒约200mg，即得。
试验例1：原儿茶醛对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的影响
1.1材料
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；原儿茶醛(按制备例1制备)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；全自动生化分析仪(意大利)
昆明种小鼠，体重18-22g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，合格证号：200203005。雌雄兼用。
1.2方法
小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10mg/kg组、原儿茶醛静脉注射2mg/kg组、原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射10mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛静脉注射100mg/kg组、原儿茶醛灌胃10mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃40mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组、原儿茶醛灌胃400mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药前16小时除对照组外各组用0.2％的四氯化碳油溶液腹腔注射，注射体积：0.25ml/只，随即禁食16小时，末次给药1小时后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用x±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
1.3 结果
结果如表1所示，原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射10mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛静脉注射100mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃40mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组、原儿茶醛灌胃400mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。原儿茶醛灌胃200mg/kg组降低GOT、GPT水平与原儿茶醛灌胃400mg/kg组比较，无显著性差异；原儿茶醛静脉注射50mg/kg组降低GOT、GPT水平与原儿茶醛静脉注射100mg/kg组比较，无显著性差异。
表1原儿茶醛对CCL4肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，
试验例2：原儿茶醛对大鼠慢性肝损伤的影响
2.1药品与试剂
原儿茶醛(按制备例2制备)；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；乙醇(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050325)。实验动物 普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
2.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯组灌胃5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射1mg/kg组、原儿茶醛静脉注射2.5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射25mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛灌胃5mg/kg组、原儿茶醛灌胃10mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃100mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组，每组10只。除正常组外，各组首次给予sc四氯化碳原液5ml/kg体重，以后每周2次sc 25％四氯化碳溶液(橄榄油释释)2ml/kg体重，连续20周。除正常对照组外，其余按上述方法制备慢性肝损伤模型，于实验第8周时，开始给药，连续给药12周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，对慢性肝损伤大鼠病理组织学改变进行评分，肝细胞浆疏松化分为0-3级，肝细胞脂肪变分为0-3级，肝细胞坏死分为0-3级，肝间质纤维增生分为0-3级，对大鼠病理组织学改变分数进行秩和检验。血样离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
2.3实验结果
如表2所示，原儿茶醛静脉注射2.5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射25mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛灌胃10mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃100mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组明显降低GOT、GPT水平及肝指数(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。原儿茶醛灌胃100mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与原儿茶醛灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异；原儿茶醛静脉注射25mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与原儿茶醛静脉注射50mg/kg组比较，无显著性差异。
肝组织病理变化：结果显示，CCl4慢性肝损组大鼠，正常肝小叶结构破坏，有广泛的脂肪变性，肝细胞坏死及不同程度的间质纤维增生，而经原儿茶醛治疗的大鼠，损伤性病理变化明显减轻。
如表3所示，原儿茶醛静脉注射2.5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射25mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛灌胃10mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃100mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组明显降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。原儿茶醛灌胃100mg/kg组降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与原儿茶醛灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异；原儿茶醛静脉注射25mg/kg组肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与原儿茶醛静脉注射50mg/kg组比较，无显著性差异。
表2 原儿茶醛对慢性肝损伤的大鼠GOT、GPT水平及肝指数影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表3 原儿茶醛对慢性肝损伤的大鼠病理组织学改变的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
试验例3 原儿茶醛对肝纤维化的影响
3.1药品与试剂：原儿茶醛按制备例1制备；文迪雅(马来酸罗格列酮片，Glaxo SmithKline公司，批号051023)HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)放免试剂盒购买于上海海研医学中心；羟脯氨酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
实验动物 普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
3.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、罗格列酮组灌胃8mg/kg组、原儿茶醛静脉注射1mg/kg组、原儿茶醛静脉注射2.5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射25mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛灌胃5mg/kg组、原儿茶醛灌胃10mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃100mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组，每组10只。大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法：参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，1(4)：145-147】，除正常对照组外，各组每3d每100g体重皮下注射40％四氯化碳油溶液0.3ml，首剂量加倍，正常对照组大鼠每3d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，6周后，各组开始给药，连续给药6周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998；21：4-5】，对血清中HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)、及肝中HYP(羟脯氨酸)进行测定，HA、LN、PcIII、HYP按检测试剂盒测定方法测定。
3.3实验结果
病理学检查：正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏12周均出现明显的纤维化；原儿茶醛各组中纤维化程度均较模型组轻。
光镜观察：HE常规染色和VG胶原染色肝组织切片显示，肝纤维化模型对照组大鼠肝组织中可见肝细胞脂肪变性，坏死，炎细胞浸润；汇管区内胶原纤维沉积，Henny管增生；纤维结缔组织增生明显，纤维间隔增粗，并有典型假小叶形成。原儿茶醛治疗组大鼠肝组织纤维结缔组织增生程度减轻，纤维间隔变细，假小叶形成不明显。对各组纤维增生程度分值进行秩和检验。结果见表4，原儿茶醛静脉注射2.5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射25mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛灌胃10mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃100mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组明显降低纤维增生程度(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
电镜观察：正常对照组大鼠肝细胞间紧密相连，细胞内各种细胞器分布规整，结构典型。血窦排列整齐，Disse腔内可见肝贮脂细胞，细胞质内有脂滴。模型对照组大鼠肝组织中则出现典型的肝细胞损伤结构，相邻肝细胞间隙增宽，肝细胞变性坏死，核固缩，细胞质内出现大小不等、分布不规则的脂滴。肝组织中存在轻重不等的纤维化病变。肝窦毛细血管化，Disse间隙内可见较多成纤维细胞(活化的肝贮脂细胞)，且周围有大量胶原纤维沉积。汇管区内可出现大量的胶原纤维。原儿茶醛治疗组中，肝细胞损伤有不同程度的减轻，肝细胞间隙较紧密，细胞质内脂肪小滴减少，细胞内结构趋向正常。肝纤维化病变不明显，肝血窦和Disse间隙内胶原纤维沉积及成纤维样细胞数量减少。
对各组HA、LN、PcIII、HYP进行T检验。结果见表5，原儿茶醛静脉注射2.5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射5mg/kg组、原儿茶醛静脉注射25mg/kg组、原儿茶醛静脉注射50mg/kg组、原儿茶醛灌胃10mg/kg组、原儿茶醛灌胃20mg/kg组、原儿茶醛灌胃100mg/kg组、原儿茶醛灌胃200mg/kg组明显降低HA、LN、PcIII、HYP水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。原儿茶醛灌胃100mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与原儿茶醛灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异；原儿茶醛静脉注射25mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与原儿茶醛静脉注射50mg/kg组比较，无显著性差异。表4原儿茶醛对大鼠肝纤维化病理形态的影响
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01。
表5 原儿茶醛对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01。
Claims (6)
1.原儿茶醛在制备治疗或预防急性肝损伤的药物中的应用。
2.原儿茶醛在制备治疗或预防慢性肝损伤的药物中的应用。
3.原儿茶醛在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其以冻干粉针、片剂或胶囊剂形式存在。
5.根据权利要求1-3任一所述的应用，其注射给药剂量范围是25-500mg，口服给药剂量范围是100-2000mg。
6.根据权利要求1-3任一所述的应用，原儿茶醛采用下述方法制备：丹参碱液提取液经弱碱性树脂吸附，洗脱，洗脱液调PH值1-4，弱极性树脂酸性条件吸附，先用纯水或酸性水洗脱，再用低浓度醇洗脱，收集醇洗液，浓缩，冷却，静置，过滤，洗涤，干燥即得。
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2006
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080521 |