CN101496809B - 连翘酯苷b在制备治疗或预防急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及连翘酯苷B在制备治疗或预防肝病的药物中的应用，具体地涉及连翘酯苷B在制备治疗或预防急、慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。本发明提供的药物可以根据制剂需要，加入相应辅料，以注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等形式存在，优选为冻干粉针和胶囊。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肝病的药物，具体涉及连翘酯苷B在制备预防或治疗因病毒、化学物质、药物引起的急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
背景技术
连翘酯苷B是从独一味中提取获得的，体外试验表明其具有神经保护、抗动脉粥样硬化及抗炎等药理作用[Koo KA，Sung SH，Park JH，Kim SH，Lee KY，Kim YC.In vitroneuroprotective activities of phenylethanoid glycosides from Callicarpa dichotoma.Planta Med，2005，71(8)：778-80.；Martin-Nizard F，Sahpaz S，Kandoussi A，CarpentierM，Fruchart JC，Duriez P，Bailleul F.Natural phenylpropanoids inhibitlipoprotein-induced endothelin-l secretion by endothelial cells.J Pharm Pharmacol.2004，56(12)：1607-11.；Sahpaz S，Garbacki N，Tits M，Bailleul F.Isolation andpharmacological activity of phenylpropanoid esters from Marrubium vulgare.JEthnopharmacol.2002，79(3)：389-92.]。但连翘酯苷B治疗急慢性肝损伤及肝纤维化的药理作用未见报道，基于此，本发明人通过大量的实验研究，发明了连翘酯苷B预防和治疗急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
发明内容
本发明提供了连翘酯苷B在制备预防和/或治疗急性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了连翘酯苷B在制备预防和/或治疗慢性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了连翘酯苷B在制备预防和/或治疗肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供的连翘酯苷B在用于上述任一用途时，其注射使用剂量范围为10mg～1000mg，优选剂量范围为10mg～500mg；其灌胃使用剂量范围为25mg～2000mg，优选剂量范围为25mg～1000mg。
本发明提供的药物可以根据制剂需要，加入相应辅料，以注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等形式存在，优选为冻干粉针和胶囊。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明人通过下列实施方式得到了该抗急慢性肝损伤及肝纤维化药物并证实了该药物具有抗肝炎、肝纤维化，预防和治疗因病毒、化学物质、药物引起的肝损伤，下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施实例：
制备例1：制备连翘酯苷B
取独一味药材20kg，将其粉碎，过10目筛，加8倍量(V/W)80％乙醇浸泡过夜，回流提取两次，每次2小时，提取液回收乙醇至无醇味，过滤，滤液上处理好聚酰胺柱，水洗6倍柱体积弃去，继续用10％乙醇洗脱4个柱体积，收集洗脱液，上处理好的聚酰胺柱，水洗至流出液无色，再用5％乙醇洗脱4倍柱体积，收集5％乙醇洗脱液，蒸干，得含量为95％的连翘酯苷B。
制备例2：制备连翘酯苷B
取独一味药材20kg，将其粉碎，过10目筛，加20倍量(V/W)85％乙醇渗漉提取，提取液回收乙醇至无醇味，过滤，滤液上处理好聚酰胺柱，水洗6倍柱体积弃去，继续用10％乙醇洗脱4个柱体积，收集洗脱液，上处理好的AB-8大孔树脂柱，水洗2倍柱体积弃去，再用20％乙醇洗脱4倍柱体积，收集洗脱液，蒸干，得含量为90％的连翘酯苷B。
制备例3：连翘酯苷B固体片剂
制法：按处方量取连翘酯苷B 25g，淀粉25g，羧甲基淀粉钠50g，微晶纤维素50g，硬脂酸镁5g，混和，加入50％乙醇适量制粒，干燥，整粒，压片，检查合格后，包装。
制备例4：连翘酯苷B冻干粉针制备
取连翘酯苷B10.0g，加注射用水2000ml使其溶解，，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含连翘酯苷B10.0mg的冻干粉针。
试验例1：连翘酯苷B对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的影响
1.1材料：
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；连翘酯苷B按制备例1制备；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)
全自动生化分析仪(意大利)
昆明种小鼠，体重18-22g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，合格证号：200203005。雌雄兼用。
1.2方法：小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射200mg/kg组、连翘酯苷B灌胃5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组、连翘酯苷B灌胃400mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药前16小时除对照组外各组用0.2％的四氯化碳油溶液腹腔注射，注射体积：0.25ml/只，随即禁食16小时，末次给药1小时后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
表示，以组间t检验进行统计学处理。
1.3结果：如表1所示，连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射200mg/kg组、、连翘酯苷B灌胃5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组、连翘酯苷B灌胃400mg/kg组明显降低ALT/GPT、ASP/GOT(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。连翘酯苷B灌胃200mg/kg组降低ALT/GPT、ASP/GOT水平与连翘酯苷B灌胃400mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组降低ALT/GPT、ASP/GOT水平与连翘酯苷B静脉注射200mg/kg组比较，无显著性差异。
表1连翘酯苷B对CCL4肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，
试验例2：本发明组合物对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的保护作用
2.1材料
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；连翘酯苷B按制备例1制备；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；D-半乳糖胺(SIGMA公司生产)。
全自动生化分析仪(意大利)
昆明种小鼠，体重18-22g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，合格证号：200203005。雌雄兼用。
2.2方法
小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射200mg/kg组、连翘酯苷B灌胃5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组、连翘酯苷B灌胃400mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药1h后除对照组外各组用150mg/kg的D-半乳糖胺造模，禁食16h后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
表示，以组间t检验进行统计学处理。
2.3结果
如表2所示，联苯双酯灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射25mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射200mg/kg组、连翘酯苷B灌胃5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组、连翘酯苷B灌胃400mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。连翘酯苷B灌胃200mg/kg组降低GOT、GPT水平与连翘酯苷B灌胃400mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组降低GOT、GPT水平与连翘酯苷B静脉注射200mg/kg组比较，无显著性差异。
表2连翘酯苷B对D-半乳糖胺致肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，
试验例3：连翘酯苷B对大鼠慢性肝损伤的影响
3.1药品与试剂
连翘酯苷B按制备例1制备；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；乙醇(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050325)。
实验动物 普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
3.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯组灌胃5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组，每组10只。除正常组外，各组首次给予sc四氯化碳原液5ml/kg体重，以后每周2次sc 25％四氯化碳溶液(橄榄油释释)2ml/kg体重，连续6周。除正常对照组外，其余按上述方法制备慢性肝损伤模型，于实验第6周时，开始给药，连续给药4周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，对慢性肝损伤大鼠病理组织学改变进行评分，肝细胞浆疏松化分为0-3级，肝细胞脂肪变分为0-3级，肝细胞坏死分为0-3级，肝间质纤维增生分为0-3级，对大鼠病理组织学改变分数进行秩和检验。血样离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用表示，以组间t检验进行统计学处理。
3.3实验结果
如表3所示，联苯双酯组灌胃5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组明显降低GOT、GPT水平及肝指数(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。连翘酯苷B灌胃100mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与连翘酯苷B灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组降低GOT、GPT水平及肝指数与连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组比较，无显著性差异。
肝组织病理变化：结果显示，CCl4慢性肝损组大鼠，正常肝小叶结构破坏，有广泛的脂肪变性，肝细胞坏死及不同程度的间质纤维增生，而经连翘酯苷B治疗的大鼠，损伤性病理变化明显减轻。
如表4所示，联苯双酯组灌胃5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组明显降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。连翘酯苷B灌胃100mg/kg组降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与连翘酯苷B灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生与连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组比较，无显著性差异。
表3连翘酯苷B对慢性肝损伤的大鼠GOT、GPT水平及肝指数影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表4连翘酯苷B对慢性肝损伤的大鼠病理组织学改变的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
试验例4：连翘酯苷B对肝纤维化的影响
4.1药品与试剂
连翘酯苷B按制备例1制备；文迪雅(马来酸罗格列酮片，Glaxo SmithKline公司，批号051023)HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)放免试剂盒购买于上海海研医学中心；羟脯氨酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
实验动物 普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
4.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、罗格列酮组灌胃8mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组，每组10只。大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法：参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，1(4)：145-147】，除正常对照组外，各组每3d每100g体重皮下注射40％四氯化碳油溶液0.3ml，首剂量加倍，正常对照组大鼠每3d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，6周后，各组开始给药，连续给药4周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998；21：4-5】，对血清中HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)、及肝中HYP(羟脯氨酸)进行测定，HA、LN、PcIII、HYP按检测试剂盒测定方法测定。
4.3实验结果
病理学检查：正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏12周均出现明显的纤维化；连翘酯苷B各组中纤维化程度均较模型组轻。
光镜观察：HE常规染色和VG胶原染色肝组织切片显示，肝纤维化模型对照组大鼠肝组织中可见肝细胞脂肪变性，坏死，炎细胞浸润；汇管区内胶原纤维沉积，Henny管增生；纤维结缔组织增生明显，纤维间隔增粗，并有典型假小叶形成。连翘酯苷B治疗组大鼠肝组织纤维结缔组织增生程度减轻，纤维间隔变细，假小叶形成不明显。对各组纤维增生程度分值进行秩和检验。结果见表5，连翘酯苷B静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组明显降低纤维增生程度(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
电镜观察：正常对照组大鼠肝细胞间紧密相连，细胞内各种细胞器分布规整，结构典型。血窦排列整齐，Disse腔内可见肝贮脂细胞，细胞质内有脂滴。模型对照组大鼠肝组织中则出现典型的肝细胞损伤结构，相邻肝细胞间隙增宽，肝细胞变性坏死，核固缩，细胞质内出现大小不等、分布不规则的脂滴。肝组织中存在轻重不等的纤维化病变。肝窦毛细血管化，Disse间隙内可见较多成纤维细胞(活化的肝贮脂细胞)，且周围有大量胶原纤维沉积。汇管区内可出现大量的胶原纤维。连翘酯苷B治疗组中，肝细胞损伤有不同程度的减轻，肝细胞间隙较紧密，细胞质内脂肪小滴减少，细胞内结构趋向正常。肝纤维化病变不明显，肝血窦和Disse间隙内胶原纤维沉积及成纤维样细胞数量减少。
对各组HA、LN、PcIII、HYP进行T检验。结果见表6，连翘酯苷B静脉注射1mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射2.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射12.5mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组、连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃2.5mg/kg组、连翘酯苷B灌胃10mg/kg组、连翘酯苷B灌胃50mg/kg组、连翘酯苷B灌胃100mg/kg组、连翘酯苷B灌胃200mg/kg组明显降低HA、LN、PcIII、HYP水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。连翘酯苷B灌胃100mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与连翘酯苷B灌胃200mg/kg组比较，无显著性差异；连翘酯苷B静脉注射50mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与连翘酯苷B静脉注射100mg/kg组比较，无显著性差异。
表5连翘酯苷B对大鼠肝纤维化病理形态的影响
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01。
表6连翘酯苷B对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01。
Claims (1)
1.连翘酯苷B作为唯一活性成分在制备预防和/或治疗肝纤维化的药物中的应用。
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Legal Events
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Kanghai Pharmaceutical Co., Ltd., Nanjing Assignor: Luye Natural Medicinal Research Developing Co., Ltd., Shandong Prov. Contract record no.: 2010320000507 Denomination of invention: Application of forsythiaside B in preparing medicament for treating or preventing acute and chronic liver damnification and liver fibrosis License type: Exclusive License Open date: 20090805 Record date: 20100430 |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| EM01 | Change of recordation of patent licensing contract |
Change date: 20101223 Contract record no.: 2010320000507 Assignee after: Nanjing Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Assignee before: Kanghai Pharmaceutical Co., Ltd., Nanjing |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170608 Address after: 264670, No. 15, pioneering Road, hi tech Zone, Shandong, Yantai Patentee after: Shandong Luye Pharma Co., Ltd. Address before: 264003 Laishan, Shandong Province Bao Road, No. 9 District, No. Patentee before: Luye Natural Medicinal Research Developing Co., Ltd., Shandong Prov. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20120905 Termination date: 20190128 |