CN102329353A - 莫诺苷的制备方法 - Google Patents

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耿桂华
刘广
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Shandong Luye Natural Drug Research and Development Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种莫诺苷的制备方法，采用：山茱萸药材粉碎后水洗醇沉；醇沉液浓缩，调节pH值至1～3上非极性～弱极性的大孔树脂，水洗至无色，再用10％～30％的乙醇溶液洗脱3～5倍柱体积，收集洗脱液，浓缩；浓缩液上非极性～弱极性的大孔树脂，水洗，再用10％～30％的乙醇溶液洗脱3～5倍柱体积，收集洗脱液，低温减压干燥，结晶即得。

Description

莫诺苷的制备方法
本申请为申请号200710113824.X的分案申请。原案申请名称：莫诺苷的制备方法及其新用途，申请日：2007年09月13日。
技术领域
本发明涉及一种山茱萸提取物在制备预防或治疗急慢性肝损伤和肝纤维化的药物中的应用，具体涉及莫诺苷在制备预防或治疗急慢性肝损伤和肝纤维化方面的药物中的应用。
背景技术
近年来病毒性肝炎，肝纤维化，脂肪肝，酒精肝，药物性肝损害及肝硬化，肝癌等肝病是当今社会威胁人类健康的主要疾病之一。我国是肝病大国，据最新统计病毒性肝炎和乙肝病毒携带者在我国人群当中有14％以上人口感染。病情加重则发展到肝纤维化，肝腹水，肝腹化和肝癌。每年死于肝硬化，肝癌的患者就是就有一百多万。
肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理基础，是肝硬化发生过程的重要阶段，常由肝内慢性炎症、胆汁淤积、免疫损伤等原因引起。有资料显示慢性肝炎肝纤维化的发病率为85.1％，肝纤维化持续发展将有25％-40％发展为肝硬化。研究证实肝纤维化是可逆性病变。
莫诺苷是从中药山茱萸中提取得到的水溶性的环烯醚萜类化合物，文献报道山茱萸水提物具有降血糖、免疫抑制、抗炎、抗休克、强心、、抗心律失常、抗疲劳、抗衰老和增强记忆力等作用。但莫诺苷在预防或治疗急慢性肝损伤及肝纤维化的药理作用未见报道，本发明人通过大量的实验研究，证实了莫诺苷在预防或治疗急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
Figure BSA00000578077900011
莫诺苷结构式(分子式为：C17H26O11，分子量：406.38)
发明内容
本发明提供了莫诺苷在制备预防或治疗急慢性肝损伤及肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供了莫诺苷在制备预防或治疗急性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了莫诺苷在制备预防或治疗慢性肝损伤的药物中的应用。
本发明提供了莫诺苷在制备预防或治疗肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供的莫诺苷在用于上述任一用途时，注射使用剂量范围为20～1000mg，优选剂量范围为20～500mg；其口服使用剂量范围为50～2000mg，优选剂量范围为50～1000mg。
本发明提供的以莫诺苷为活性成分的药物组合物，可以以注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等剂型存在，优选为冻干粉针和胶囊。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明提供的莫诺苷按以下方法制备：山茱萸药材粉碎后水洗醇沉；醇沉液浓缩，调节PH值至1～3上非极性～弱极性的大孔树脂，水洗至无色，再用10％～30％的乙醇溶液洗脱3～5倍柱体积，收集洗脱液，浓缩；浓缩液上非极性～弱极性的大孔树脂，水洗，再用10％～30％的乙醇溶液洗脱3～5倍柱体积，收集洗脱液，低温减压干燥，结晶即得。
本发明人通过下列实验证实了莫诺苷具有对急慢性肝损伤和肝纤维化的抑制作用，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施方式
实施例1莫诺苷的制备
山茱萸药材50Kg，粉碎，加水500L，浸泡2小时，加热煎煮3次，每次2小时，过滤，合并提取过滤液，减压浓缩至相对密度为1.02(40℃测定)，加入95％乙醇，搅拌，至乙醇浓度为80％，静置12小时，过滤乙醇溶液，少量乙醇洗涤滤渣，弃掉滤渣，滤液浓缩至无醇，调节PH值为2，上样到AB-8大孔树脂柱，水洗至无色，10％乙醇溶液洗脱3倍柱体积，30％乙醇溶液洗脱3倍柱体积，接收洗脱液，浓缩；浓缩液上样到HPD300树脂柱，纯化水洗3倍柱体积，10％液乙醇溶液洗3倍柱体积，接收洗脱液，低温减压干燥，结晶。称重，制得莫诺苷150g，检测，含量91％。
实施例2莫诺苷的制备
山茱萸药材50Kg粉碎，加水500L，浸泡2小时，加热煎煮3次，每次2小时，过滤，合并提取过滤液，减压浓缩，至相对密度1.03(40℃测定)，加入95％乙醇，搅拌，至醇浓度为80％，静置6小时，过滤乙醇溶液，用少量乙醇洗涤滤渣，弃掉滤渣，滤液浓缩至无乙醇；浓缩液调节PH为2，上样到HZ-818大孔树脂柱，水洗至无色，10％乙醇洗脱3倍柱体积，20％乙醇洗脱3倍柱体积，30％乙醇洗脱3倍柱体积，接收洗脱液，浓缩；浓缩液上样到HPD300柱，水洗3个柱体积，10％乙醇洗3倍柱体积，接收洗脱液，低温减压干燥，结晶。称重，制得莫诺苷140g，检测，含量95％。
实施例3莫诺苷注射液的制备
按处方量取莫诺苷2g，氯化钠225g，用注射用水25000ml溶解，搅拌；加入活性炭25g，搅拌20分钟，溶液经过微孔滤膜过滤澄明，分装于250ml输液瓶中，灭菌，检查合格后包装即可。
实施例4莫诺苷固体制剂的制备
按处方量取莫诺苷50g，糊精100g，淀粉70g，羧甲基淀粉钠10g，硬脂酸镁适量，混和，加入50％乙醇适量制粒，干燥，整粒，压片，检查合格后，包装。
实施例5莫诺苷冻干粉针的制备
取莫诺苷50g，溶解于10000ml含1％甘露醇的注射用水溶液中，加入活性炭10g，搅拌30分钟，溶液经过微孔滤膜过滤，得到无热原的澄清溶液，分装于10ml西林瓶中，2ml/支，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含10mg的冻干粉针。
试验例1：莫诺苷对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的影响
1.1材料、仪器及动物
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；莫诺苷：按制备例2制备；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；全自动生化分析仪(意大利)。
清洁级昆明种小鼠，体重18g～22g，雌雄各半，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20030020。
1.2方法
小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10.0mg/kg组、莫诺苷静脉注射2.0mg/kg组、5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组；莫诺苷灌胃5.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组、200.0mg/kg组和400.0mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药前16小时除正常对照组外各组用0.2％的四氯化碳油溶液腹腔注射，注射体积：0.25ml/只，正常对照组给与等体积的生理盐水，随即禁食16小时，末次给药1小时后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
Figure BSA00000578077900031
表示，以组间t检验进行统计学处理。
1.3结果
结果如表1所示，莫诺苷静脉注射5.0mg/kg、20.0mg/kg、100.0mg/kg和200.0mg/kg组；莫诺苷灌胃10.0mg/kg、50.0mg/kg、200.0mg/kg和400.0mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
表1莫诺苷对CCL4肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
Figure BSA00000578077900041
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，
试验例2：莫诺苷对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的影响
2.1材料、仪器和动物
四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050122)；莫诺苷：按制备例2制备；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；D-半乳糖胺(SIGMA公司生产)；全自动生化分析仪(意大利)。
清洁级昆明种小鼠，体重18g～22g，雌雄各半，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20030020。
2.2方法
小鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯灌胃10.0mg/kg组、
莫诺苷静脉注射2.0mg/kg组、5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组；莫诺苷灌胃5.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组、200.0mg/kg组和400.0mg/kg组，各静脉给药组连续给药3天，各灌胃给药组连续给药7天，末次给药1h后除正常对照组外各组用150mg/kg的D-半乳糖胺造模，正常对照组给与等体积的生理盐水，禁食16h后眼眶采血，离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
Figure BSA00000578077900051
表示，以组间t检验进行统计学处理。
2.3结果
如表2所示，莫诺苷静脉注射5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组；莫诺苷灌胃10.0mg/kg组、50.0mg/kg组、200.0mg/kg组和400.0mg/kg组明显降低GOT、GPT水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
表2莫诺苷对D-半乳糖胺致肝损伤小鼠的GOT、GPT的影响
Figure BSA00000578077900052
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，
试验例3：莫诺苷对大鼠慢性肝损伤的影响
3.1材料与动物
莫诺苷：按制备例2制备；联苯双酯(滴丸，北京协和制药厂，规格：1.5mg，批号：050512)；ALT/GPT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060281)；ASP/GOT试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号060201)；四氯化碳(分析纯，烟台三和化学试剂公司，批号：050325)；
实验动物清洁级SD大鼠，雄性，体重150-200g，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
3.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、联苯双酯组灌胃5.0mg/kg组、莫诺苷静脉注射1.0mg/kg组、2.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组和100.0mg/kg组；莫诺苷灌胃2.0mg/kg组、5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组，每组10只。除正常对照组外，各组首次给予四氯化碳原液5ml/kg体重，以后每周2次25％四氯化碳溶液(橄榄油稀释)2ml/kg体重，连续20周。正常对照组给与同体积生理盐水，按上述方法制备慢性肝损伤模型，于实验第8周时，开始给药，连续给药12周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，对慢性肝损伤大鼠病理组织学改变进行评分，肝细胞浆疏松化分为0-3级，肝细胞脂肪变分为0-3级，肝细胞坏死分为0-3级，肝间质纤维增生分为0-3级，对大鼠病理组织学改变分数进行秩和检验。血样离心(4000rpm，10min)，收集血清，用药盒检测ALT/GPT、ASP/GOT活性。数据以数据用
Figure BSA00000578077900061
表示，以组间t检验进行统计学处理。
3.3实验结果
如表3所示，莫诺苷静脉注射2.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组和100.0mg/kg组；莫诺苷灌胃5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组明显降低GOT、GPT水平及肝指数(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
肝组织病理变化：结果显示，CCl4慢性肝损组大鼠，正常肝小叶结构破坏，有广泛的脂肪变性，肝细胞坏死及不同程度的间质纤维增生，而经莫诺苷治疗的大鼠，损伤性病理变化明显减轻。
如表4所示，莫诺苷静脉注射2.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组和100.0mg/kg组；莫诺苷灌胃5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组明显降低肝细胞浆疏松化、肝细胞脂肪变、肝细胞坏死及肝间质纤维增生(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
表3莫诺苷对慢性肝损伤的大鼠GOT、GPT水平及肝指数影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表4莫诺苷对慢性肝损伤的大鼠病理组织学改变的影响
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
试验例4：莫诺苷对肝纤维化的影响
4.1材料与动物
莫诺苷：按制备例2制备；文迪雅(马来酸罗格列酮片，Glaxo SmithKline公司，批号051023)；HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)放免试剂盒购买于上海海研医学中心；羟脯氨酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所；
实验动物清洁级SD大鼠，雄性，体重150-200g，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
4.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、罗格列酮组灌胃8mg/kg组、莫诺苷静脉注射1.0mg/kg组、2.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组和100.0mg/kg组；莫诺苷灌胃2.0mg/kg组、5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组，每组10只。大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法：参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，1(4)：145-147】，除正常对照组外，各组每3d每100g体重皮下注射40％四氯化碳油溶液0.3ml，首剂量加倍，正常对照组大鼠每3d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，6周后，各组开始给药，连续给药6周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998；21：4-5】，对血清中HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)、及肝中HYP(羟脯氨酸)进行测定，HA、LN、PcIII、HYP按检测试剂盒测定方法测定。
4.3实验结果
病理学检查：正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏12周均出现明显的纤维化；莫诺苷各组中纤维化程度均较模型组轻。
光镜观察：HE常规染色和VG胶原染色肝组织切片显示，肝纤维化模型对照组大鼠肝组织中可见肝细胞脂肪变性，坏死，炎细胞浸润；汇管区内胶原纤维沉积，Henny管增生；纤维结缔组织增生明显，纤维间隔增粗，并有典型假小叶形成。莫诺苷治疗组大鼠肝组织纤维结缔组织增生程度减轻，纤维间隔变细，假小叶形成不明显。对各组纤维增生程度分值进行秩和检验。结果见表5，莫诺苷静脉注射2.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组和100.0mg/kg组；莫诺苷灌胃5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组明显降低纤维增生程度(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
电镜观察：正常对照组大鼠肝细胞间紧密相连，细胞内各种细胞器分布规整，结构典型。血窦排列整齐，Disse腔内可见肝贮脂细胞，细胞质内有脂滴。模型对照组大鼠肝组织中则出现典型的肝细胞损伤结构，相邻肝细胞间隙增宽，肝细胞变性坏死，核固缩，细胞质内出现大小不等、分布不规则的脂滴。肝组织中存在轻重不等的纤维化病变。肝窦毛细血管化，Disse间隙内可见较多成纤维细胞(活化的肝贮脂细胞)，且周围有大量胶原纤维沉积。汇管区内可出现大量的胶原纤维。莫诺苷治疗组中，肝细胞损伤有不同程度的减轻，肝细胞间隙较紧密，细胞质内脂肪小滴减少，细胞内结构趋向正常。肝纤维化病变不明显，肝血窦和Disse间隙内胶原纤维沉积及成纤维样细胞数量减少。
对各组HA、LN、PcIII、HYP进行T检验。结果见表6，莫诺苷静脉注射2.0mg/kg组、10.0mg/kg组、50.0mg/kg组和100.0mg/kg组；莫诺苷灌胃5.0mg/kg组、20.0mg/kg组、100.0mg/kg组和200.0mg/kg组明显降低HA、LN、PcIII、HYP水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
表5莫诺苷对大鼠肝纤维化病理形态的影响
Figure BSA00000578077900091
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01。
表6莫诺苷对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
与模型组比较，▲p＜0.05；▲▲P＜0.01。

Claims (3)

1.一种莫诺苷的制备方法，采用以下方法制备：山茱萸药材粉碎后水洗醇沉；醇沉液浓缩，调节PH值至1～3上非极性～弱极性的大孔树脂，水洗至无色，再用10％～30％的乙醇溶液洗脱3～5倍柱体积，收集洗脱液，浓缩；浓缩液上非极性～弱极性的大孔树脂，水洗，再用10％～30％的乙醇溶液洗脱3～5倍柱体积，收集洗脱液，低温减压干燥，结晶即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为：山茱萸药材50Kg粉碎，加水500L，浸泡2小时，加热煎煮3次，每次2小时，过滤，合并提取过滤液，减压浓缩，至40℃测定相对密度1.03，加入95％乙醇，搅拌，至醇浓度为80％，静置6小时，过滤乙醇溶液，用少量乙醇洗涤滤渣，弃掉滤渣，滤液浓缩至无乙醇；浓缩液调节PH为2，上样到HZ-818大孔树脂柱，水洗至无色，10％乙醇洗脱3倍柱体积，20％乙醇洗脱3倍柱体积，30％乙醇洗脱3倍柱体积，接收洗脱液，浓缩；浓缩液上样到HPD300柱，水洗3个柱体积，10％乙醇洗3倍柱体积，接收洗脱液，低温减压干燥，结晶。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为：山茱萸药材50Kg，粉碎，加水500L，浸泡2小时，加热煎煮3次，每次2小时，过滤，合并提取过滤液，减压浓缩至40℃测定相对密度为1.02，加入95％乙醇，搅拌，至乙醇浓度为80％，静置12小时，过滤乙醇溶液，少量乙醇洗涤滤渣，弃掉滤渣，滤液浓缩至无醇，调节PH值为2，上样到AB-8大孔树脂柱，水洗至无色，10％乙醇溶液洗脱3倍柱体积，30％乙醇溶液洗脱3倍柱体积，接收洗脱液，浓缩；浓缩液上样到HPD300树脂柱，纯化水洗3倍柱体积，10％液乙醇溶液洗3倍柱体积，接收洗脱液，低温减压干燥，结晶。
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