CN101134024A - 盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能在口腔内迅速崩解和吸收的抗肿瘤辅助药，以盐酸昂丹司琼为主药，加入适当的填充剂、矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片。其优点是：患者服用，无需用水，在口腔中30秒以下即可崩解，使病人得到及时治疗。

Description

盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片及其制备方法

[技术领域]

本发明涉及一种能在口腔内迅速崩解和吸收的抗肿瘤辅助药，主要以盐酸昂丹司琼为主药，加入适当的填充剂和矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片。本发明还涉及到盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片的制备方法。

[背景技术]

肿瘤是一种严重威胁人类生命的重大疾病。我国目前有癌症患者450万人，死亡率近30％；而且每年新增的患者人数高达200万以上。放化疗是肿瘤临床治疗的有效手段，然而，它的副作用也是明显的，主要表现为恶心、呕吐、食欲不振。

盐酸昂丹司琼是第一个5羟色胺3受体拮抗剂，用于预防和治疗肿瘤患者放疗、化疗期间以及各科病人外科手术中引起的强烈呕吐；盐酸昂丹司琼对5羟色胺3受体的高选择性拮抗，使其达到强力中枢镇吐效果，且安全性高，无锥体外系反应，患者依从性好，利于提高肿瘤患者和各科手术病人的生活质量。在长期、广泛的临床应用中，盐酸昂丹司琼以其极高的效价比在镇吐领域赢得了行业人士和患者的青睐。

盐酸昂丹司琼通过选择性阻断5-HT与位于中枢神经系统化学感受区和上消化道传入迷走神经上的5-HT3受体结合，控制呕吐发生。

盐酸昂丹司琼片英文名：Terazosin Hydrochloride Tablets

本品含盐酸昂丹司琼按昂丹司琼(C₁₈H₁₉N₃O)计算，应为标示量的90.0％～110.0％。

【性状】本品为白色或类白色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【鉴别】(1)在含量测定项下纪录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。

(2)取含量均匀度项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(附录VIA)测定，在248nm、267nm与310nm的波长处有最大吸收，在282nm与257nm的波长处有最小吸收。

(3)取本品的细粉适量，加水溶解后，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应(附录III)。

【检查】有关物质取本品的细粉适量(约相当于昂丹司琼4mg)，置10ml量瓶中，用流动相使盐酸昂丹司琼溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含有4μg的溶液，作为对照品溶液。除检测波长为在216nm外，照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％~15％，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱峰至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。

含量均匀度取本品1片，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中(4mg规格)或置100ml量瓶中(8mg规格)，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取盐酸昂丹司琼对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量制成每1ml中约含昂丹司琼8μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(附录VIA)，在310nm的波长处分别测定吸光度，计算含量，应符合规定(附录X E)。

溶出度取本品，照溶出度测定法(附录XC第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液500ml(4mg规格)或1000ml(8mg规格)为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸昂丹司琼对照品适量，精密称定，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中约含昂丹司琼8μg的溶液，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(附录VIA)，在310nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

其它应符合片剂项下有关的各项规定(附录I A)。

【含量测定】取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于昂丹司琼8mg)，用流动相溶解并制成每1ml中约含昂丹司琼80μg的溶液，摇匀，滤过，照盐酸昂丹司琼含量测定项下的方法测定，并以结果乘以0.8895，即得。

【类别】同盐酸昂丹司琼

【规格】(1)4mg (2)8mg(以C₁₈H₁₉N₃O计)

【贮藏】遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

目前国内上市的同类品种有盐酸昂丹司琼普通片剂，注射液。口腔崩解冻干片为载有药物的开放网状结构基质，能够在少量的水中迅速崩解和均匀分散，从而提高药物的溶出速度和生物利用度，更有效的发挥治疗作用并且避免局部药物的浓度过高而减少不良反应的产生，同时也使老年患者、吞咽困难患者和在缺水情况下的服药变得更为方便。

[发明内容]

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种一种能在口腔内迅速崩解和吸收的抗肿瘤辅助用药，主要以盐酸昂丹司琼为主药，加入适当的填充剂矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片。本发明还涉及到盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片的制备方法。采取下述制备方法即可制得本发明所涉及的盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片。

[制备方法]

1.配制溶液：将盐酸昂丹司琼溶于水中，形成溶液A；将填充剂、矫味剂加水混合溶解，形成溶液B；将溶液A和溶液B混合，并加适量水，充分搅拌。

2.冻结：将上述混合溶液放入所需规格的模具中，然后放入冷冻机内在-25℃～-40℃温度下迅速冻结。

3.升华干燥：将冻结的装药模具放入冷冻干燥机中，在真空低温条件下升华，除去水分。

4.压膜包装：将冻干后得到的片剂压膜包装。

[有益效果]

盐酸昂丹司琼通过选择性阻断5-HT与位于中枢神经系统化学感受区和上消化道传入迷走神经上的5-HT3受体结合，控制呕吐发生。目前国内上市的同类品种有盐酸昂丹司琼普通片剂，注射液。

口腔崩解冻干片为载有药物的开放网状结构基质，能够在少量的水中迅速崩解和均匀分散，吸收快、生物利用度高。口腔崩解冻干片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度，口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞咽服药。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便。口腔崩解冻干片肠道残留少，副作用低在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。此外由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。

利用口腔崩解冻干片技术制成的盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片能够在少量的水中迅速崩解和均匀分散，更有效的发挥治疗作用并且避免局部药物的浓度过高，同时也使老年患者、吞咽困难患者和在缺水情况下的服药变得更为方便。

[具体实施方式]

1.配方：按重量计，主药盐酸昂丹司琼∶填充剂∶矫味剂＝10∶20∶10。其中填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、可溶性糊精、黄原胶、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、果胶、黄芪胶、金合欢胶、羟甲基纤维素纳、聚乙烯、吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及海藻酸盐中的一种或一种以上的混合物。

2.配制溶液：将盐酸昂丹司琼溶于水中，形成溶液A；将填充剂、粘合剂加水混合溶解，形成溶液B；将溶液A和溶液B混合，并加适量水，充分搅拌。

3.冻结：将上述混合溶液放入所需规格的模具中，然后放入冷冻机内在-25℃～-40℃温度下迅速冻结。

4.升华干燥：将冻结的装药模具放入冷冻干燥机中，在真空低温条件下升华，除去水分。

5.压膜包装：将冻干后得到的片剂压膜包装。

实例：规格：每片含盐酸昂丹司琼4mg

将4克盐酸昂丹司琼加200ml水溶解，形成溶液A；将7.5g明胶，0.5g水解明胶，14g甘露醇，1.5g阿司巴甜，1.4g薄荷醇，0.1g新橙皮苷二氢查尔酮溶于100ml水中，形成溶液B；将溶液A和溶液B混合，并加适量水稀释至350ml，充分搅拌。将上述混合溶液放入所需规格的模具中，然后放入冷冻机内在-25℃～-40℃温度下迅速冻结。将冻结的装药模具置于冷冻干燥机中，在真空低温条件下升华，除去水分。压膜包装：将冻干后得到的1000片，压膜包装。

Claims (6)

1.一种抗肿瘤辅助药盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片，特征在于它是以盐酸昂丹司琼作为主药，加入适当的填充剂和矫味剂制成溶液，冷冻干燥而成。

2.根据权利要求1所述的盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、可溶性糊精、黄原胶、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、果胶、黄芪胶、金合欢胶、羟甲基纤维素纳、聚乙烯、吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及海藻酸盐中的一种或一种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片，其特征在于所述的矫味剂为蔗糖、阿司巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇、新橙皮苷二氢查尔酮中的一种或一种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片，其特征在于按重量计，主药盐酸昂丹司琼∶填充剂∶矫味剂＝5～15∶10～40∶5～25。

5.根据权利要求4所述的盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片，其特征在于按重量计，主药盐酸昂丹司琼∶填充剂∶矫味剂＝10∶20∶10。

6.根据权利要求1所述的盐酸昂丹司琼口腔崩解冻干片的制备方法，其特征在于按照配方量，将盐酸昂丹司琼溶于水中，形成溶液A；将填充剂、矫味剂加水混合溶解，形成溶液B；将溶液A和溶液B混合，充分搅拌，加入到模具中，低温冷冻，升华干燥，压封包装，得到冻干片。