CN101128195A - 用于递送增加的稳态血浆水平的比卡鲁胺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗转移性前列腺癌患者的方法，其通过给药所述患者包含有效量的比卡鲁胺(4′－氰基－α′，α′，α′－三氟－3－(4－氟苯基磺酰基)－2－羟基－2－甲基丙酰基－间－甲苯胺)的制剂，所述制剂能递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)－比卡鲁胺对映体；及包含比卡鲁胺的产品和制剂，其能向需要治疗的患者递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)－比卡鲁胺对映体。

Description

用于递送增加的稳态血浆水平的比卡鲁胺

比卡鲁胺，一种非甾类抗雄激素剂，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的外消旋体，AstraZeneca给出的商品名为CASODEX(康士德)^TM。EP-100172公开了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺(在EP-100172称为4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-对氟苯基磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺)，为实施例6表中所列出的第8个化合物。相应的结构参见式I：

比卡鲁胺可用于抗前列腺癌。比卡鲁胺作为抗雄激素剂的性质和用途在B J A Furr等，Urology，1996，47(Suppl.1A)，13-25和G JC Kolvenbag等，Urology，1996，47(Suppl.1A)，70-79中进行了综述。

比卡鲁胺以常规口服片剂形式按150mg的剂量每天一次使用，作为单一疗法用于男性中以治疗早期(局部的或局部晚期的)非-转移性前列腺癌。其以每日一次50mg的剂量与黄体化(leutinising)激素-释放激素类似物或外科阉割组合使用来治疗晚期前列腺癌。

通过在药物胃肠(GI)道中的溶解速度和溶解性，在某种程度上确定了比卡鲁胺在患者中的生物利用度，其影响胃肠道中的跨粘膜吸收。通过测定给药比卡鲁胺后比卡鲁胺血浆浓度对耗费时间的图中曲线下面积(AUC)，可以评价一系列制剂中比卡鲁胺的相对生物利用度。由于药物的亚最佳速度和溶解度，给药常规片剂后可获得的最大全身性暴露(exposure)有限，因此，在高于150mg的常规片剂剂量下，存在比卡鲁胺生物利用度的显著降低。发明人已经证实Kolvenbag等人(The Prostate 34：61-72，1998)之前发现的，用常规Casodex^TM片剂以在300mg/天或高于300mg/天的剂量给药，可获得的全身性暴露没有进一步明显地增加。然而，Kolvenbag等人(上述)没有公开这些较高剂量Casodex^TM的功效数据。

目前用于M1患者的标准治疗是阉割(外科或医学睾丸切除)。然而，这会伴有严重的副作用，比如认知功能的损伤、性功能的损伤、体质的损伤和骨矿物质密度的减少，其可导致骨质疏松并发症(Iversen等，J Urol 164(5)：1579-1582，2000；和Sieber等，J Urol171(6 Pt 1)：2273-2276，2000)，引起生活品质降低。尽管普遍接受的是对于使用Casodex^TM的患者测得的生活品质比阉割要好，但是使用150mg Casodex^TM的治疗在患有转移性疾病的男性中总体存活率方面没有证实如阉割一样的成功(Tyrrell等，Eur Urol.33：447-456，1998)。因此，本领域存在改进治疗M1患者的方法的需要，所述方法具有与接受阉割的患者同样的总体存活率概率，优选地比后者更好，而没有上述认为的降低生活品质的问题。

目前批准Casodex^TM50mg与阉割治疗一起治疗晚期疾病，同时批准Casodex^TM150mg作为单一疗法用于治疗患有非转移性疾病的患者。在日本，在所有适应症中剂量为80mg。在给药这些剂量的患者中R-比卡鲁胺的平均血浆浓度分别为约9μg/ml、19μg/ml和22μg/ml(Tyrrel等，Eur Urol.1998；33(1)：39-53，1998；Cockshott等，Eur Urol.18(Suppl 3)：10-7，1990)。如在本文实施例1中公开的，在高于150mg的剂量下，血浆暴露剂量的增加没有与剂量成线性上升，且在高于300mg的单位剂量下，可见平均血浆稳态暴露没有进一步增加。因此，使用常规Casodex^TM制剂，而不考虑高于300mg/天的剂量，最大平均稳态暴露似乎在31-36μg/ml的范围内。

本发明得自在用高于正常剂量的Casodex^TM处理的转移性前列腺癌患者中存活率升高益处的观察结果，所述剂量能够递送的(R)-比卡鲁胺平均稳态血浆水平大于常规150mg Casodex^TM所获得的水平。比卡鲁胺治疗的该方面第一次提供了具有足够益处的治疗患有转移性前列腺癌(归类为M1)的前列腺癌患者亚群的能力，所述益处相当于或超过了阉割(医学或外科)的益处，所述治疗使用能够递送等于或大于40微克/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体的比卡鲁胺制剂。

因此，本发明涉及治疗转移性前列腺癌患者的方法，其通过给药需要其的患者包含比卡鲁胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)的制剂来治疗，所述制剂能递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体。

本发明进一步的方面包括比卡鲁胺优选其(R)-对映体在制备用于治疗转移性前列腺患者的药物产品中的用途，优选地作为单一疗法。

根据本发明的一个方面，提供治疗转移性前列腺癌患者的方法，其通过给药需要其的患者有效量的包含比卡鲁胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)的制剂来治疗，所述制剂能递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体。

在另一个实施方案中，所述制剂能递送至少：45μg/ml、50μg/ml、55μg/ml、60μg/ml、65μg/ml、70μg/ml、75μg/ml、80μg/ml、85μg/ml、90μg/ml、100μg/ml和110μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体。应当理解这些指平均稳态值，患者间存在变异性和从初始给药直至血液水平达到稳态水平的迟滞期。

考虑到患者人群的异种性，对本领域技术人员显而易见的是对于相同剂型药物的不同的人可显示出不同的稳态血浆水平。因此，在本文中所指值(例如40μg/ml的平均稳态血浆水平)为从至少20名患者、优选至少100名患者、更优选从至少1000名患者中采集的平均值。对于每种剂量的特定制剂，计算平均稳态血浆水平。

所述患者优选人类，例如成年男性，但是其它哺乳动物的治疗也包括在内。

熟知比卡鲁胺活性成分为比卡鲁胺的(R)-对映体形式。相对于(R)-对映体，(S)-对映体被快速清除，(R)-对映体具有的血浆消除半衰期为约1周。在每日给药Casodex^TM150mg期间，观察到约22μg/ml的(R)-对映体的稳态血浆浓度。在稳态时，主要的活性(R)-对映体占总流通(circulating)对映体的约99％。

术语″转移性前列腺癌″患者或″M1″患者指具有前列腺癌扩散至远部组织或器官或骨骼的患者。

根据本发明的另一个方面，提供一种治疗患有转移性前列腺癌的患者的方法，其包括给药所述患者比卡鲁胺，其量和含有其的制剂为能够递送至少40μg/ml的平均稳态血浆浓度的(R)-比卡鲁胺。

根据本发明的另一个方面，提供一种治疗转移性前列腺癌的方法，其包括在需要其的患者中将至少40μg/ml的(R)-比卡鲁胺的稳态血浆浓度保持一段有效时间长度。

术语“有效量″指足够产生理想效果的剂量，该量可以由本领域技术人员经由临床试验确定，而不需要过度试验或创造性努力。″有效的时间长度″也可以由本领域技术人员，例如由照顾受治疗的个体患者的医生来确定。

如本文使用的术语″治疗前列腺癌″指治疗、减轻或缓解这些病症、抑制癌组织的生长，从而提供存活时间或生活质量的增加。

如上所述，因为平台(plateau)效应，Casodex^TM的常规制剂不能递送所需血浆水平的(R)-比卡鲁胺，而无论给药剂量多少。然而，本发明人已经发现溶解性增强制剂，比如在WO 02/067893、WO 02/080902和WO 03/032950中公开的固体分散体制剂，其在此引入本文作为参考，能够递送本发明所需的血浆水平的(R)-比卡鲁胺。

如本文定义的，如果当在pH 6.8，在37℃搅拌下，将包含75mg比卡鲁胺(R-或R/S)的制剂置于1.7升的0.1M正磷酸二氢钾中时，其在任一下述时间点表现出溶解性高于30％：5、10、15、30、45和60分钟，则该特定的制剂为″溶解性增强″。药物∶溶液(重量∶体积)比可相应地改变。

不能满足这一功能性标准的制剂在本文中定义为″常规制剂″或″非溶解性增强″。

因此，本发明也可以使用比卡鲁胺的其它溶解性增强制剂进行。本领域存在许多已知的可替换的溶解性增强方法。例如，除了固体分散体系统，技术比如：脂质制剂、环糊精络合作用、粒度减小、超崩解剂(super disintegrant)、微团化(micellation)、乳剂等已被提议和表现出增加了药物的溶解性。书名为″水不溶性的药物剂型″的教科书-Rong Liu.主编(2000)描述了某些已知的多种溶解性增强技术。例如：

络合作用(第6章)

使用共溶剂法溶解(第7章)

乳剂和微乳剂(第8章)

微团(第9章)

脂质体(第10章)

替换盐(alternate salt)形式(第11章)

前药(第12章)

粒度减小(包含微粉化和纳米混悬液)(第13章)

固体分散体技术(第14章)

固态、多晶型物、溶剂化物等的改变(第15章)

Pinnamaneni等的文章”Formulation approaches for orallyadministered poorly soluble drugs“Pharmazie.57(5)：291-299(2002)也综述了本领域技术人员可得到的多种可替换的溶解性增强方法。

最近涉及这些可替换的药物溶解性增强制剂中某些的专利/申请的实例包括：US 6,569,463(Lipocine)，US 6,294,192(Lipocine)，WO 01/028505(Lipocine)，WO 04/050057(Technologies BiolactisInc)，WO 03/043602(DDS Tech.Co.Ltd)，WO 02/030397(LipotecSA)，将每篇都引入本文作为参考。这些溶解性增强制剂方法中的每个和任一个都可用于本发明的治疗方法中。

然而，本发明人得到了另一令人惊喜的发现。比卡鲁胺的(R)对映体形式为在Casodex^TM制剂中存在的外消旋的比卡鲁胺溶解性的约3倍多(在暴露中，可能等于6倍增加)。这点意味着虽然在常规制剂中的外消旋的比卡鲁胺不能递送需要用于本发明的方法需要的稳态血浆水平，但是在常规(非溶解性增强)制剂中的(R)-对映体比卡鲁胺的制剂，比如对于常规的Casodex^TM中之一，很可能获得进行本发明需要的(R)-对映体的浆血液水平。

常规/非溶解性增强制剂为上述定义的。典型地，非溶解性增强制剂包含有助于制备剂型和在体内释放药物物质的赋形剂，比如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。其也可包含有助于润湿和药物物质溶解速率的表面活性剂。

比卡鲁胺，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺，可以不同的(R)-和S-对映体形式存在。(R)-对映体为(-)异构体，其为体内药物活性物质。有关所述对映体的更详细的描述，可参照Tucker和Chesterton，J.Med.Chem.31，pp 885-887(1988)。

术语(R)-对映体，(R)-比卡鲁胺和(R)-比卡鲁胺对映体在本文中可交换使用。

外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的化学合成描述在US 4,636,505中，本文将其公开的内容引入作为参考。所述(R)-对映体可通过色谱分离手性酸的非对映的酯获得。例如，所述(R)-对映体可以通过使用手性色谱法通过色谱分离制备。另一种方法包括通过用手性胺分步结晶非对映体盐来拆分羧酸前体，3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸。上述引用的Tucker和Chesterton参考公开了从外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺进行(R)-和(S)-对映体的色谱分离。所述方法包括消旋体的(R)-莰烷酰基(camphanoyl)酯的色谱分离及其水解和氧化成(R)-和(S)-对映体。将该公开的内容引入本文作为参考，特别地提供获得在本发明中使用的比卡鲁胺对映体的方法的说明。然而，使用常规用于制备对映体的其它的方法(包括不对称合成，例如US 6,583,306-Nobex)对本领域阅读者(addressee)是显而易见的。

本发明延伸至消旋体和/或(R)-对映体形式的用途。

如上所述，目前比卡鲁胺以消旋体给药。然而，熟知(R)-对映体包含基本上所有的抗雄激素活性。因此，在所述化合物、制剂或剂量的一个实施方案中，≥50％、≥60％、≥65％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％或左右的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺以(R)-对映体形式提供。在一个优选的实施方案中，100％或基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺以(R)对映体形式提供。″基本上100％″是指4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺作为纯的(R)-对映体提供，或者存在痕量(＜1％)的S-对映体。

药物制剂领域的技术人员能够设计给药该药物的适当的制剂。根据本发明所用的化合物或组合物可以是适于下述应用的形式：口服应用(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)、局部应用(例如作为乳膏、软膏、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬液)、通过吸入给药(例如作为细分的散剂或液体气雾剂)、通过吹入法给药(例如作为细分的散剂)或肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内配药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠配药的栓剂)。常用制剂为在Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，Hansch等主编，Pergamon Press 1990的25.2章中描述的。

本发明所用的组合物可通过使用本领域众所周知的常规药物赋形剂通过常规方法获得。因此，打算用于口服应用的组合物可包含，例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

用于片剂制剂的适宜的药学可接受的赋形剂包括，例如惰性稀释剂比如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂比如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂比如淀粉；润滑剂比如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂比如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸丙酯，和抗氧剂比如抗坏血酸。片剂制剂可以为未包衣的或被包衣的，以改进活性成分的崩解及其随后在胃肠道中的吸收，或者改善其稳定性和/或外观，在任一情况中，均使用本领域已知的常规包衣剂和步骤。

用于口服应用的组合物可以为明胶硬胶囊的形式，其中将活性成分为与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为明胶软胶囊的形式，其中将活性成分与水或油比如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

含水混悬液通常包含细粉状形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，所述悬浮剂比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，比如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或聚乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述含水混悬液也可包含一种或多种防腐剂(比如对-羟基苯甲酸乙酯和对-羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(比如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(比如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。

油性混悬液可通过将活性成分悬浮在植物油(比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(比如液体石蜡)中来制备。所述油性混悬液也可包含增稠剂比如蜂蜡、固体石蜡或乙酰基醇。可加入甜味剂比如上述列出的那些和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入氧化剂比如抗坏血酸来保存。

适于通过加入水来制备含水混悬液的可分散性粉剂和颗粒剂通常包含活性成分和分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂为通过上述已经提及的那些来例证的。也可存在附加的赋形剂比如甜味剂、调味剂和着色剂。

在使用外消旋的比卡鲁胺的实施方案中，优选地是采用生物利用度增强的制剂。例如，外消旋的比卡鲁胺(以及(R)-对映体)的生物利用度可以通过配制成呈固体分散体制剂来增强。因此，在一个实施方案中，将非甾族抗雄激素药物配制成包括在固体分散体中的药物的制剂，所述制剂包含具有pK_a从3至6的肠溶聚合物，或PVP。这类制剂在WO 02/067893、WO 02/080902和PCT/GB02/04621中公开，本文将其引入作为参考。

在一个实施方案中，肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、羟基丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯、乙基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟基丙基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟基丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟基丙基纤维素醋酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素醋酸对苯二酸酯和纤维素醋酸间苯二酸酯。

所用的术语″羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物”，或HPMCP，对本领域读者来说是已知的，它们用于分类一类聚合物，所述聚合物具有相同的基本结构特征并包括聚合物如：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯；纤维素、氢1，2-苯二羧酸酯、2-羟基丙基甲基；以及市售的聚合物HP-55^TM、HP-55S^TM和HP-50^TM(可得自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，Japan或其指定分销商)。

优选地，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物具有的分子量(Mw)为20kDa至200kDa，例如，80kDa至130kDa。在一个实施方案中，Mw小于150kDa，或小于100kDa。HP-50、HP-55和HP-55S是文献中已知的聚合物，并广泛用作口服制剂的肠溶包衣。HP-55具有的Mw为84kDa。HP-55S具有的Mw为132kDa。HP-50具有的Mw为78kDa。HP-50在pH≥5时是可溶的，而HP-55和HP-55S在pH≥5.5时是可溶的。在一个实施方案中，非甾族抗雄激素是在具有至少一种选自HP-50、HP-55和HP-55S的聚合物的固体分散体中。因此，考虑可使用两种或多种这些HPMCP聚合物的混合物。

在一个实施方案中，非甾族抗雄激素为在含有HP-55S聚合物的固体分散体中的(R)-对映体比卡鲁胺。

在另一个实施方案中，将比卡鲁胺的(R)-对映体形式配制成非溶解性增加/常规片剂形式，比如包含乳糖一水合物、淀粉羟乙酸钠、聚维酮和硬脂酸镁的一种。另一个实例为包含磷酸钙、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸的片剂。非溶解性增强制剂的组分的进一步实例为在实施例3中给出的。

本发明的药物组合物也可以为水包油乳化剂的形式。所述油相可以为植物油比如橄榄油或花生油，或矿物油比如液体石蜡，或任意这些的混合物。适宜的乳化剂可以为，例如天然存在的树胶比如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂比如大豆、卵磷脂、和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如去水山梨糖醇单油酸酯)，及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，比如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。

糖浆或酏剂可用甜味剂来配制，所述甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖，也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

对于制剂更详细的信息，读者可参照Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990的第5卷第25.2章。

与一种或多种赋形剂组合产生单剂型的活性成分的含量将必须根据治疗的宿主和特定的给药途径改变。例如，设计成口服给药至人类的制剂通常包含例如30mg至600mg的与适当的方便量的赋形剂复配的活性剂，所述赋形剂的量可从总组合物的约5至约98重量％改变。剂量单位剂型通常包含约50mg至约500mg的活性成分。对于给药途径和剂量方案的更详尽的信息，读者可参照ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。

根据本发明的各个方面，比卡鲁胺化合物将以能提供至少40μg/ml稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺的每日剂型给药。典型地，单元剂型将包含约60mg至400mg的比卡鲁胺。

根据本发明的进一步的方面，提供一种药物制剂或产品，包含比卡鲁胺，其以当给药至男性时能够递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体的量和形式配制。

根据本发明的另一个方面，提供比卡鲁胺在制备用于治疗转移性前列腺癌患者的药物产品中的用途，其特征在于所述产品的量和形式为当给药至男性时能够递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体。′量′指存在于制剂中的药物的含量(或者为外消旋形式，或者为R-对映体形式)。′形式′指实际的制剂，比如溶解性增强制剂(例如含有聚合物的固体分散体)或常规制剂。因此，R-对映体比卡鲁胺在任意制剂中的含量将小于如果药物为外消旋形式时所需要的含量，而且，与常规制剂相比，在溶解性增强制剂中，R-对映体形式的药物的含量将更少。

本发明人发现，对于适当的时间长度，300mg至600mg/天的Casodex(以常规片剂形式的外消旋的比卡鲁胺)的剂量能向转移性前列腺癌患者提供在总体存活率方面与阉割同等的治疗。因此，根据本发明的另一个方面，提供包括300mg比卡鲁胺的制剂。这可以为单一的300mg单元剂量(例如单一片剂)或较低剂量的多片剂(例如2×150mg)。根据进一步的方面，存在治疗转移性前列腺癌患者的方法，其通过给药所述患者至少300mg/天量的外消旋的比卡鲁胺，或同等量的R-对映体比卡鲁胺，持续适宜的时间长度。

本发明将经由下述非限定的实例和附图进一步描述，其中：

图1-显示了在12周期间每日给药150-600mg的外消旋比卡鲁胺剂量的(R)-比卡鲁胺稳态血浆浓度的几何平均数(C_ss)。

图2显示了接受高剂量比卡鲁胺(450-600mg)的患者和在阉割治疗组的患者中的存活率(比卡鲁胺情况71/137[51.8％]相对于阉割情况54/90[60.0％]；危险比[HR]＝0.88[95％ CI 0.62，1.26])。

图3显示了接受高剂量比卡鲁胺(450-600mg)的M1患者和在阉割治疗组的患者中的存活率(比卡鲁胺情况43/63[68.3％]相对于阉割情况29/36[80.6％]；[HR]＝0.91[95％ CI 0.56，1.45])。

图4显示了接受高剂量比卡鲁胺(450-600mg)的M0患者和在阉割治疗组的患者中的存活率(比卡鲁胺情况28/74[37.8％]相对于阉割情况25/54[46.3％]；[HR]＝0.79[95％ CI 0.46，1.36])。

图5显示了在A组狗中口服给药Casodex^TM片剂(300mg；底部线，菱形)、R-对映体片剂(150mg；中部线，正方形)或R-对映体固体分散体胶囊(150mg；顶部线，三角形)观察的R-对映体的平均血浆浓度谱。

图6显示了在B组狗中口服给药R-对映体片剂(450mg；底部线)或R-对映体固体分散体胶囊(150mg或450mg，分别为中部线和顶部线)观察的R-对映体的平均血浆浓度谱。

实施例：

实施例1

该第一临床研究/实施例经设计用于评价作为单一疗法每日一次给药患有M0或M1前列腺癌的患者较高剂量(高于150mg)的比卡鲁胺的功效、药代动力学和安全性。

患者

患者具有组织学或细胞学证实的M0(T3或T4)或M1前列腺癌，且PSA水平≥20ng/mL。

研究设计和处理

最初招募二十名患者进入非随机相，以评价每日一次口服300mg比卡鲁胺(2×150mg Casodex^TM片剂)的耐受性。在治疗6周后评价这些患者中的耐受性，如果可以接受，将后来的患者随机化(1∶1的随机性基础)至比卡鲁胺或阉割(双侧睾丸切除或者戈舍瑞林醋酸盐3.6mg储库(Zoladex^TM)，每28天)治疗。在450mg/天(3片)和600mg/天(4片)类似地评价耐受性。

尽管研究的目的在于使比卡鲁胺的剂量增加至900mg/天，在评价第一次3倍剂量后，显而易见的是比卡鲁胺的吸收变成饱和的，可经300-600mg剂量范围内类似的C_ss和t_1/2证实。安全性谱在该剂量范围内类似。因此，剂量扩大终止于600mg。

患者继续接受比卡鲁胺或戈舍瑞林醋酸盐，直至：严重的相反情况、死亡、客观疾病进程、不愿意、无能或拒绝继续随机化治疗、对于前列腺癌加入全身性治疗而没有客观发展、或无法跟进。在客观疾病进程后，每3个月跟进患者的存活率和/或相反情况数据。

将总共248名患者随机处理。这些患者中，139名患有M0前列腺癌，109名患有前列腺癌M1。

总共，21名患者接受比卡鲁胺300mg，95名患者随机化接受450mg(尽管3名患者没有接受处理)和42名患者随机化至接受比卡鲁胺600mg。在随机化阉割的90名患者中，82名患者接受医学阉割，8名患者接受双侧睾丸切除。

根据它们的人口统计学和进入研究时的疾病状态，所有四个处理组都是各方面均衡的。

所有患者安全性和功效都是可评价的，除了三名患者，他们被随机化至比卡鲁胺450mg，但没有接受治疗。

对于分别接受比卡鲁胺300、450和600mg的患者，治疗的平均持续时间为27.6(1.9-75.6的范围)、30.0(2.0-78.7的范围)和29.2(0.5-73.5的范围)个月，在阉割治疗组中对于患者的治疗平均持续时间为33.5(0-78.2的范围)个月。

药代动力学评价

药代动力学端点为(R)-比卡鲁胺的稳态浓度(C_ss)和血浆消除半衰期(t_1/2)。也测定(S)比卡鲁胺C_ss的水平。

在开始治疗前和在第一个剂量的比卡鲁胺后的第1、7、14、21、28、42、56和84天采集用于药代动力学分析的血样。将血浆样品储存在-20℃直至分析。通过溶剂萃取(膨胀)和色谱后分级从血浆中分离比卡鲁胺化合物。将包含比卡鲁胺的级分置于第二色谱系统，其中分离比卡鲁胺的R-和S-对映体。使用紫外线吸光度获得对映体的定量。

方法：使用0.5ml血浆等分试样进行试验。校准系列是通过将外消旋的比卡鲁胺的标准溶液掺加到对照人血浆的等分试样中制备的。因此，对于比卡鲁胺，标准物浓度为x，对于每种对映体，标准物浓度为x/2。将其它对照化合物(内标)加入每种样品中，同时加入1.5ml的pH 7的0.05M磷酸盐缓冲液(Electronic Instruments Ltd.)和6ml的乙酸乙酯。混合样品，接着离心，移出5ml乙酸乙酯层(保护层)的等分试样，在聚丙烯管中蒸干。将残余物再溶于400μl的水∶乙腈(70∶30v/v)中。从100mm×4.6mm i.d.5μm Hypersil ODS色谱柱；HPLC溶剂-乙腈∶水(50∶50v/v)，洗脱200μl重构的残余物，之后通过在270nm它们的U.V.吸光度检测比卡鲁胺和内标化合物。通过比较在该试验样品和校准系列中化合物与内标物的峰高比，获得在该试验样品中的比卡鲁胺的量化。

使用级分收集器将从上述色谱系统分离的最大值的比卡鲁胺收集入玻璃管中。蒸干级分，在400μl的HPLC洗脱液；0.02M pH 7磷酸盐缓冲液；乙腈(85∶15v/v)中重构。然后，将200μl的重构级分注射到手性色谱系统上。

在从150mm×4.6mm i.d.不锈钢柱上洗脱后，通过在270nm的U.V.吸光度检测R-和S-比卡鲁胺对映体，所述柱填充有′Ultron′ES-OVM(卵粘蛋白相；icrom)；该柱装有用5μm手性-AGP填充(J.TBaker Inc.)的保护柱。通过比较在该试验样品和校准系列中化合物峰的峰高和/或面积，获得R-和S-比卡鲁胺对映体的量化。

在开始治疗之前，在第4、8和12周以及此后每12周(仅到第24周进行内分泌评价)，进行血液学、生物化学和内分泌评价。

在用比卡鲁胺或阉割治疗12周后，主要的功效端点为血清PSA水平的改变。

使用时间对死亡的Kaplan-Meier曲线图比较高剂量(450-600mg)的比卡鲁胺或阉割对患有晚期前列腺癌患者存活率的影响。就总体患者人群以及疾病阶段(M0或M1)两者呈现结果。参见图2、3和4。

结果

药代动力学数据得自分别接受比卡鲁胺300、450和600mg的18名、82名和34名患者。

表1

	300mg	450mg	600mg
				稳态血浆浓度几何平均数(μg/ml)	35	31	36
有数据的患者	18	82	34

对于150mg的剂量，稳态浓度为21μg/M1

给药比卡鲁胺150、300、450或600mg/天后，从第2天至第12周的活性(R)-比卡鲁胺对映体的血浆浓度显示在图1中。

对于所有三组剂量的比卡鲁胺，几何平均数C_ss类似，表明全身性暴露达到了一个平台值。对于非活性(S)-比卡鲁胺对映体观察到类似的结果。

在三个比卡鲁胺剂量组中，(R)-比卡鲁胺的几何平均数t_1/2也类似。尽管存在随着比卡鲁胺剂量的升高t_1/2降低的微小趋势，在三个组中的数值范围类似。

在该研究期间，139/245名患者(56.7％)死亡。三十九名患者在研究治疗时死亡，这些245患者中15名死于前列腺癌。

功效

从基线至第4周，与阉割组患者相比，接受比卡鲁胺的患者显示出几何平均PSA值更大的百分比降低。然而，在第12周，所有治疗组的PSA百分数降低类似(分别接受比卡鲁胺300、450和600mg和阉割的患者，降低为93％、95％、96％和95％)。

在中值为5年的跟进中，接受高剂量比卡鲁胺(450-600mg)和在阉割治疗组中的存活率类似(比卡鲁胺情况71/137[51.8％]相对于阉割情况54/90[60.0％]；危险比[HR]＝0.88[95％ CI 0.62，1.26])。参见图2。

在患有M1前列腺癌的患者中，接受高剂量比卡鲁胺(450-600mg)的患者和在阉割治疗组的患者中的存活率不存在差异(比卡鲁胺情况43/63[68.3％]相对于阉割情况29/36[80.6％]；[HR]＝0.91[95％ CI0.56，1.45])。参见图3。

类似地，在M0患者中，观察到接受高剂量比卡鲁胺(450-600mg)的患者和在阉割治疗组的患者中的存活率没有差别(卡鲁胺情况28/74[37.8％]相对于阉割情况25/54[46.3％]；[HR]＝0.79[95％ CI0.46，1.36])。参见图4。

讨论

药代动力学评价表明对于300、450和600mg剂量的比卡鲁胺，所有患者都给出了类似的血浆稳态浓度，表明全身性暴露达到了一个平台值。上述剂量范围研究已显示出对至多约200mg剂量，全身性暴露于比卡鲁胺有直线增长(Tyrrell等1998a)。在目前研究中，在≥300mg(31-36μg/mL)的剂量的(R)-比卡鲁胺的血浆浓度比之前用比卡鲁胺150mg(21.6μg/mL)观察到的高约50％，且比用比卡鲁胺200mg(28.9μg/mL)观察到的高约15％(Tyrrell等，Eur Urol.33：39-53，1998)，表明在高于200mg的剂量下，C_ss为非线性的。

然而，在目前研究中的t_1/2值与之前用较低比卡鲁胺剂量(以10-200mg的比卡鲁胺剂量，在第6.25-8.88天)观察到的类似(Tyrrell等1998a)，表明在剂量高达600mg时(R)-比卡鲁胺的清除药代动力学没有倾向，表明清除过程是不饱和的。

这表明在C_ss与剂量中观察到的非线性为随着比卡鲁胺剂量升高，被吸收的药物的比例降低的结果。在动物中的药代动力学研究表明比卡鲁胺的绝对生物利用度随着剂量升高而降低，可能是因为其低水溶性(Cockshott，Clin.Pharmacokinet.43(13)：855-878，2004)。

在中值为5年的跟进中，接受高剂量比卡鲁胺(450-600mg)的患者的存活率与阉割治疗观察到的相当。患有不同阶段的前列腺癌(M0或M1)的患者中存活率的分析表明在两组患者中比卡鲁胺450-600mg与阉割相当。这些发现可能打开了经由单一疗法使用300或更高的Casodex^TM片剂治疗转移性前列腺癌的应用。

在之前的研究中，在患有M0前列腺癌的患者中，比卡鲁胺150mg显示出提供了与阉割类似的存活率益处(Iversen等2000)。

与患有M0前列腺癌的患者相比，之前研究的结果表明在M1患者中比卡鲁胺150mg不能如阉割一样有效(Tyrrell等1998b)。

目前的研究表明在患有M1前列腺癌的患者中，较高剂量的比卡鲁胺可提供与阉割类似的存活率结果。300mg、450mg和600mg剂量的比卡鲁胺递送比之前用目前的比卡鲁胺150mg观察到的R-比卡鲁胺的稳态血浆水平(21.6μg/mL)更高(31-36μg/mL)。因此，在M1患者中，R-比卡鲁胺的稳态血浆水平升高与存活率益处之间存在相关性。这表明如果大于36μg/mL的R-比卡鲁胺的稳态血浆水平可以递送给M1患者，可获得可能超过阉割获得的更大功效和存活率益处。

特别地在性的兴趣和体力方面，比卡鲁胺显示出提供了优于阉割的生活质量益处，其对某些男人是很重要因素(Iversen等2000；Tyrrell等1998b)。而且，在保持骨矿物质密度方面，比卡鲁胺150mg提供了另一个优点，而阉割通常导致骨矿物质密度的逐渐损失(Sieber等2004；Smith等2004)。

因此，这也表明对不希望进行阉割的M1患者，较高剂量的比卡鲁胺可以为一种选择。

实施例2

溶解性研究

A.在磷酸盐缓冲液中溶解性

制备在表(表2)中给出的含水缓冲溶液，同使用前的测定确认pH。

表2

	pH 1.3	pH 3.2	pH 6.2	pH 8.3
					正磷酸二氢钠(g)	0.3	2.89	2.51	0.09
正磷酸氢二钠(g)	-	-	0.54	2.74
					磷酸(ml)	1.1	0.08	-	-
总体积(ml)	200	200	200	200

向20ml的每种缓冲溶液中加入过量的外消旋体比卡鲁胺或R-比卡鲁胺。在约23℃的温度下，机械搅拌所述混合物24小时。证实在该期间后，在每种缓冲溶液中仍然存在不溶性固体，以尽可能确保已经制备了饱和溶液。测定溶液的最终pH。

使用HPLC(150×4.6mm RP18 3.5μm柱；350∶650乙腈∶水洗脱液；1.0ml/分钟流速；270nm检测波长；10μl注射体积)测定在每种缓冲剂中外消旋体比卡鲁胺或R-比卡鲁胺的浓度。

在大约23℃，在pH 1.3、3.2、6.2和8.3下外消旋体比卡鲁胺和R-比卡鲁胺的溶解度显示在表3中。

表3.外消旋体比卡鲁胺和R-比卡鲁胺在0.1M水性磷酸盐缓冲液中的溶解性数据

pH	在23℃的溶解度mg/ml		比例
				R-比卡鲁胺	比卡鲁胺
	1.3	0.0069				0.0025	2.8
3.2			0.0067	0.0024	2.8
	6.2	0.0065				0.0022	3.0
8.3			0.0061	0.0021	2.8

讨论

数据表明在pH 1.3、3.2、6.2和8.3下，R-比卡鲁胺的溶解度为外消旋体比卡鲁胺的约三倍。

虽然单一R-对映体的溶解度为消旋体的3倍，但有可能在体内R-对映体暴露中，这将转化为6倍改善。这是因为消旋体的剂量为用于相同剂量的单一对映体的单一对映体的双倍。在暴露中观察到在非线性的点为剂量与溶解度之比的结果，因此，潜在益处是6倍，而不是3倍。

B.外消旋体比卡鲁胺和R-比卡鲁胺制剂的溶出

在包含外消旋体比卡鲁胺或R-比卡鲁胺的制剂上进行溶出研究。这些包括包含80mg外消旋体比卡鲁胺的常规片剂制剂(Casodex 80mg片剂)；包含150mg R-比卡鲁胺的常规片剂制剂(R-比卡鲁胺片剂)；包含75mg的比卡鲁胺的溶解性增强制剂(比卡鲁胺75mg胶囊)和包含75mg R-比卡鲁胺的溶解性增强制剂。

溶解性增强制剂为药物和HP-55s肠溶聚合物的固体分散体，根据WO 02/067893和WO 03/032950制备。根据本文的实施例3制备包含R-比卡鲁胺的常规片剂。

用标准溶出装置(USP II，以100 rpm搅拌，37℃，0.1M正磷酸二氢钾，pH 6.8)。考虑片剂的强度调节溶出介质的体积，因此药物100％的溶出将在溶出介质中获得约相同的药物浓度。

对于每种制剂，将一种剂量单位置于每个溶出瓶中，开动搅拌机。在15、30和45分钟后从每个瓶中采集10ml样品，通过HPLC(12.5×4.6mm 3u RP18柱；650∶200∶150，水∶四氢呋喃∶乙腈洗脱液；270nm检测波长；1.5ml/分钟流速；10μl注射)测定每个等分试样中溶出的药物的含量。结果显示在表4中

表4.外消旋体比卡鲁胺(称为比卡鲁胺)和R-比卡鲁胺(称为R-bic)的常规和溶解性增强制剂的溶出结果

制剂	溶出介质	使用的体积	时间分钟	R-或R/S比卡鲁胺的浓度(mg/ml)	％溶出
						比卡鲁胺75mg胶囊溶解性增强制剂	0.1M正磷酸二氢钾pH 6.8	1800ml	15	0.019	45.6
30	0.036	86.4
			45	0.039	93.9
R-bic75mg胶囊溶解性增强制剂	0.1M正磷酸二氢钾pH 6.8	1700ml							15	0.043	98
			30	0.047	107
						45	0.047	107
			比卡鲁胺80mg片剂常规制剂	0.1M正磷酸二氢钾pH 6.8	1800ml				15	0.0029	6.6
30	0.0034	7.6
						45	0.0036	8.2
R-bic 150mg片剂常规制剂	0.1M正磷酸二氢钾pH 6.8	3400ml							15	0.007	16.0
			30	0.0088	20.0

如在上述表3中所示，在23℃和在pH 6.2下，R-对映体比卡鲁胺的溶解度为约0.0065mg/ml，而外消旋体比卡鲁胺的为约0.0022mg/ml。我们预计常规制剂显示出类似的溶解增加。实际上，考虑到温差，显示在表4中溶出研究的结果支持该结论。

讨论

对于常规制剂，在pH 6.8的溶出是不完全的，对于R-比卡鲁胺片剂仅仅为21.6％，对于外消旋体比卡鲁胺片剂仅仅为8.2％。在15、30和45分钟，包含R-比卡鲁胺的片剂的溶出为包含外消旋体比卡鲁胺的片剂的大约三倍。这一发现与上述报道的R-比卡鲁胺的溶解性比外消旋体比卡鲁胺的溶解性升高完全一致。

相反，增强溶解性的制剂证实在pH 6.8下45分钟后基本上完全溶解。有趣地是，包含R-比卡鲁胺的增强制剂也显示出在15和30分钟后完全溶出，这与包含外消旋体比卡鲁胺的制剂相反，其在15和30分钟后得到了较低的溶出，分别为46％和86％。这表明尽管所述制剂成功地增强了两种产品的溶解性，但是外消旋体比卡鲁胺，具有较低溶解性的化合物，在增强制剂中更缓慢地溶出。

实施例3

比卡鲁胺的药物剂型的制备

常规片剂制剂可典型地包含药物物质和某些下列赋形剂：

-填充剂(也称为稀释剂和压缩助剂)，包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙。

-粘合剂，包括羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、明胶。

-崩解剂，包括淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉、交聚维酮。

-润滑剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、滑石。

-助流剂，比如胶态二氧化硅。

常规片剂制剂可通过直接压片或通过使用制粒法制备。直接压片法将包括在适当设备中混合或掺合组分，接着使用适当的压片机压制成固体剂型。

使用制粒法改善粉末状组分的性质，例如流动性或压缩性。湿法制粒包括在混合期间，将制粒流体例如水或粘合剂溶液加入到粉末状组分中。这导致粉末附聚成颗粒。接着，典型地干燥颗粒，进行研磨和与润滑剂混合。然后，在适当的压片机上压制混合的颗粒剂。

干法成粒与上述方法类似，不同在于颗粒是由压缩法形成，而不是通过加入制粒流体。这可通过滚筒压制或腾涌(slugging)方法。研磨混合得到的颗粒，并压制形成片剂。

150mg实施例2和4的R-比卡鲁胺片剂包含下述成分：

微粉化的R-比卡鲁胺纯的散装    150mg/片

(bulk)药物

乳糖一水合物                  183mg/片

淀粉羟乙酸钠                  22.5mg/片

聚维酮      15mg/片

硬脂酸镁    4.5mg/片

批产品是通过湿制粒法制备的，即，将药物与乳糖&淀粉羟乙酸钠混合；将聚维酮的水溶液喷雾混合到颗粒上；接着，在流化床式干燥器上干燥颗粒；然后，加入硬脂酸镁，之后，干燥的颗粒通过研磨机，在滚筒混合器中混合。最后，通过压制制备片剂。

实施例4

R-比卡鲁胺在常规片剂中增加的生物利用度

在狗中进行了一项研究，评价当在常规片剂制剂和在具有肠溶聚合物HP-55s的增强溶解性的药物固体分散体中，将外消旋体比卡鲁胺改变成R-对映体时生物利用度的改变。

配制在2剂量水平的R-对映体的三种制剂。所述制剂为：

制剂：

1.150mg Casodex^TM片剂(消旋体)

2.150mg R-比卡鲁胺片剂

3.75mg R-比卡鲁胺固体分散体胶囊

在三天给药中的每天中，口服给药禁食的2至6岁Beagle狗150、300或450mg的单剂量，所述Beagle狗重10-19kg。总共，给药12只狗，分成两个剂量组，每组6只。在每次给药中，使用三因素(way)交叉设计，组A中的狗接受2×150mg Casodex^TM片剂、1×150mg R-对映体片剂和2×75mg R-对映体固体分散体胶囊。而在每次给药中，组B中的狗接受2×75mg R-对映体固体分散体胶囊、6×75mg R-对映体固体分散体胶囊和3×150mg R-比卡鲁胺片剂。每次给药日相隔4周。

每天饲喂狗约400g的Special Diet Services Laboratory DietA，随意饮水。

在刚好给药前和给药后在第1、2、3、4、6、9、12、18、24、36、48、72和144小时；和在第10、14、17、21、24和28天(从第一次和第二次给药的第28天的样品也分别为第2和3天给药的前剂量样品)从颈静脉采集2ml全血，置于肝素锂管中。在3000rpm离心血液15分钟，将血浆转移到空白血液管中，将血浆储存在-20℃，直至分析。

在血浆萃取后，使用高压液相色谱与串联质谱分析法组合测定R对映体的血浆浓度。该试验特别地用于R对映体，显示出可接受的准确性和精确性。使用标准方法处理血浆浓度时间数据。基于从零至无穷的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血浆浓度(C_max)测定相对暴露(M.Rowland和T.N.Tozer(1995)Clinical Pharmacokinetics：Concepts and Applications.第三版，Lippincott，Williams andWilkins.Media，PA，USA)。在计算AUC和C_max前，校正血浆浓度用于前剂量浓度。使用用于组群内比较的成对t检验和用于交叉组群比较的不成对t检验，评估未转化数据的统计显著性为95％水平。

口服给药组A和B狗Casodex^TM片剂、R-对映体片剂或R-对映体固体分散体胶囊后，观察到的R-对映体的平均血浆浓度谱显示在图5和6中(其中R-比卡鲁胺称为1907).可以看出给药相同量的R对映体如Casodex^TM片剂、R-对映体片剂(AZD 1907片剂)或者R-对映体固体分散体胶囊(AZD 1907)不会产生相同的暴露。R-对映体固体分散体胶囊产生比R-对映体片剂更大的暴露，其进而产生比Casodex^TM片剂更大的暴露。相对暴露量和它们是否显著地不同归纳在表5中。在所有情况中，AUC显著地不同，且因为AUC与稳态浓度直接相关，可以得出这些AUC中的差异会导致临床C_ss差异。在450mg剂量的R对映体片剂(组B的狗，图6)中，可以看出尽管来自R-对映体片剂的R-对映体血浆暴露相对于在组A中150mg剂量所看到的升高了(图5)，其与150mg的R-对映体固体分散体胶囊观察到的暴露类似，且没有统计学差异(表5)。450mg剂量的R-对映体固体分散体胶囊的暴露比从150mg剂量看到的增加到约两倍。

这些数据表明在临床中，R-对映体片剂和固体分散体胶囊能产生的R-对映体C_ss比Casodex^TM片剂所产生的更大，对于R-对映体片剂高至少三至四倍，而R-对映体固体分散体胶囊为高八至九倍。

因此，期望能够制备R-对映体常规片剂的适当单元剂型或作为增强溶解性的制剂，其能递送＞40ug/ml平均稳态血浆水平的R-比卡鲁胺，可用于本发明。

表5.在给药Casodex^TM片剂、R-对映体片剂和R-对映体固体分散体胶囊后血浆中R-对映体的相对暴露

狗的设置	比较	AUC的相对增加	Cmax的相对增加	AUC的统计学显著性	Cmax的统计学显著性
						组A	300mg CasodexTM片剂＜150mg R-对映体片剂	×1.8	×1.4	是	否
	300mg CasodexTM片剂＜150mg R-对映体固体分散体胶囊	×4.3	×3.2	是	是
							150mg R-对映体片剂＜150mg R-对映体固体分散体胶囊	×2.4	×2.2	是	是
组B	450mg R-对映体片剂＜150mg R-对映体固体分散体胶囊	×1.3	×1.3	否	否
							450mg R-对映体片剂＜450mg R-对映体固体分散体胶囊	×2.5	×2.4	是	是
	150mg R-对映体固体分散体胶囊＜450mg R-对映体固体分散体胶囊	×2.0	×1.9	是	是
						交叉组间比较	150mg R-对映体片剂＜450mg R-对映体片剂	×2.1	×2.1	是	是

150mg R-对映体固体分散体胶囊＜150mg R-对映体固体分散体胶囊

×1.1

×1.2

否

否

实施例5

高剂量R-比卡鲁胺在转移性疾病中的研究

下述为一项建议的临床试验研究设计，用于试验作为单一疗法在治疗转移性前列腺癌患者中的R-比卡鲁胺：HP55s固体分散体制剂。

患者数和效力计算

基于存活率和变异性的初步估计，允许10％的退出比率，2750名患者需要被随机化和包括在该分析中。

患者人群

患者具有：

·组织学证实的前列腺癌

·证实的转移性疾病

·还没有接受任何激素治疗

·预期寿命大于6个月

研究药物

需要能提供平均稳态血浆暴露为至少40μg/ml的R-比卡鲁胺：HP55s固体分散体制剂的剂量将从剂量范围研究中确定。

研究设计

开放、随机、多中心、多国阶段III研究

平均存活期假定为4年

研究持续时间＞6年

第一年每3个月探访，其后生命中每6个月探访

在所有探访中收集安全标记、PSA、相反情况

在第1年探访时进行药代动力学分析

在随机化最后的患者后，在第1.5年进行初始存活率分析

Claims (16)

1.药物产品，包含比卡鲁胺，其配制量和形式为当给药至男性时能够递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体。

2.根据权利要求1的产品，其包括外消旋体形式的比卡鲁胺。

3.根据权利要求1或2的产品，其包括R-对映体形式的比卡鲁胺。

4.根据权利要求1至3中任一项的产品，其中将所述比卡鲁胺配制成非溶解性增强制剂。

5.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中将所述比卡鲁胺配制成溶解性增强制剂。

6.根据权利要求5的方法，其中溶解性增强制剂为固体分散体制剂。

7.药物制剂，包含比卡鲁胺，其配制量和形式为当给药至有此需要的患者时能够递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体。

8.比卡鲁胺在制备用于治疗转移性前列腺癌患者的药物产品中的用途，其特征在于所述包含比卡鲁胺的产品的量和形式为当给药至男性时能够递送至少40μg/m l的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体。

9.一种治疗转移性前列腺癌患者的方法，其通过给药有此需要的患者一种制剂，所述制剂包含有效量的比卡鲁胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺)，所述制剂能递送至少40μg/ml的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺。

10.根据权利要求9的方法，其中所述制剂能够递送选自下述的平均稳态血浆水平的(R)-比卡鲁胺对映体：至少45μg/ml、至少50μg/ml、至少55μg/ml、至少60μg/ml、至少65μg/ml、至少70μg/ml、至少75μg/ml、至少80μg/ml、至少85μg/ml、至少90μg/ml、至少100μg/ml和至少110μg/ml。

11.治疗转移性前列腺癌的方法，其包括在有此需要的患者中保持至少40μg/ml的稳态血浆浓度的(R)-比卡鲁胺达有效的时间长度。

12.根据权利要求9或10的方法，其中所述制剂包括外消旋形式的比卡鲁胺。

13.根据权利要求9或10的方法，其中所述制剂包括R-对映体形式的比卡鲁胺。

14.根据权利要求9、10、12和13中任一项的方法，其中所述制剂为非溶解性增强制剂。

15.根据权利要求9、10、12和13中任一项的方法，其中所述制剂为溶解性增强制剂。

16.根据权利要求15的方法，其中所述溶解性增强制剂为固体分散体制剂。

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