CN101115987A - 用于具有深度选择性的拉曼光谱法的设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于具有深度选择性的拉曼光谱法的设备。公开了从漫散射样本的次表面区域中非破坏性地探测拉曼光谱特征的设备和方法。在一个或更多个样本表面进入区提供入射辐射，并从与所述进入区隔开的一个或更多个收集区收集光。在所收集的光中探测拉曼光谱，并根据进入区－收集区的间隔得出深度信息。

Description

用于具有深度选择性的拉曼光谱法的设备
技术领域
本发明涉及拉曼光谱法(Raman spectroscopy)领域，具体地说，涉及用于非破坏性地从宏观漫散射样本内的次表面(sub-surface)区域探测拉曼光谱特征的设备。
背景技术
在许多分析应用中经常会遇到漫散射介质。所述分析应用的示例包括但不限于对通常的食品、胶体、聚合物、催化剂、粉末的监测，涂层技术，以及涉及医学研究与治疗中的组织探测和生化识别的医学应用。在这种分析应用中遇到的样本常常高度相异并可能由化学组成各自不同的各种层构成。因此，分析科学的主要目的是提供一种能够以非破坏性方式确定次表面层的化学组成的方法。
从化学组成分析得到的好处可以用对骨骼进行非侵入性拉曼探测为例加以说明，在该示例中，来自骨骼的信号质量对于获得关于是否存在疾病的精准诊断是至关重要的(参见A.Carden和M.D.Morris，J.Biomed.Optics 5,259(2000))。骨胶原的常规拉曼信号被来自重叠组织的不期望的拉曼信号所屏蔽，因此，通常借助活体组织检查来获得关于化学组成的数据。
在许多分析应用中非常希望将从样本表面层得到的拉曼光谱成分与来自同一样本的次表面层的拉曼光谱成分分离。然而，该任务极为复杂，这是因为利用诸如共焦显微镜法等常规光学方法不能从重叠材料的浑浊介质内部形成清晰的光学图像，常规光学方法通常仅适用于散射介质的传输长度(transport length)级别的深度(该传输长度描述了光子在显著偏离其原始传播方向之前所行进的平均距离)。该长度通常约为光子在介质中的平均自由散射路径的10倍。例如，在生物组织中，该长度与约数百微米的长度相对应。
已知红外光谱法和拉曼光谱法提供了丰富的与宽范围的生物组织和流体的生化状态有关的信息(例如，参见US 6,681,133或WO 01/52739)。不幸的是，利用这些方法进行的分析很大程度上局限于表面研究。
弹性散射光子已经用于探测散射次表面组成信息。例如，B.B.Das等人在Rep.Prog.Phys.60，227(1997)中描述了一种采用时间选通(temporal gating)的方法。该技术依赖于下述事实，即光需要耗费有限的时间来穿透漫散射介质。因此稍后将在较低的深度发生散射事件，因而，监测散射信号随时间的变化从理论上讲应当提供关于在逐渐变深的深度处的散射中心的性质的信息。然而，Das等人的弹性散射技术不能直接应用于拉曼光谱法。光子的非弹性散射的截面小得多，从而导致信号弱得多。此外，拉曼信号更加容易受到来自冷光(1uminescence)特别是分析组织时的荧光的干扰。
发明内容
因而，本发明的一个目的是提供一种能够提取次表面化学组成信息的基于拉曼光谱法的分析技术。
因此，本发明提供了一种测量通过漫散射样本或介质的次表面拉曼散射，由此确定该次表面区域的特性的方法。在一个方面中，所述方法包括：(a)例如使用由激光器提供的光探针，在所述样本的表面上的进入区提供入射辐射；(b)从所述表面上的收集区收集在所述样本内散射的光，所述收集区与所述进入区间隔开；和(c)在所收集的光中探测与所述入射辐射在光谱上相关的一个或更多个拉曼特征。
如果可以得到足够的现有知识，例如样本的近表面区域的预期拉曼特征的强度，则可能仅需要所述进入区与收集区之间的单个间隔就可获得关于次表面层的信息。然而，通过例如使用将在下面进行更详细描述的技术以不同间隔来确定拉曼光谱强度，可以获得更为准确的信息。
为了与间隔开的收集区进行比较，还可以在基本上与进入区相同的位置或与进入区重叠的位置设置基准收集区。有利的是，这种处于相同位置的基准收集区可以与提供入射辐射的光源共用共同的光学器件。
收集区和进入区可以呈各种几何形状。在一个优选实施方式中，收集区形成围绕进入区的环。多个这种环形收集区或者单个可变半径区域可用于得到更多深度相关数据，并且通过围绕中心收集区放置单个固定或可变的或者多个环形进入区，可以将所述布置反转。应当注意，所述环形区域可以是断开或不完整的，并且在这些区域中通常将不会包括全光学覆盖率(full optical coverage)。例如，紧密捆扎的光纤的圆形单厚度阵列可获得60％的覆盖率。
收集区与相关进入区优选地隔开至少1mm，更优选隔开至少2mm。待研究的次表面层的深度通常会与该间隔距离相似，实际的尺度将取决于样本的光学性质。进入区的直径或大小通常将小于进入区与收集区的间隔，并且进入区与收集区优选地不重叠。
本发明还提供了一种测量漫散射样本的次表面拉曼光谱的方法，所述方法包括下列步骤：
a)利用光探针照射该样本的进入区；
b)收集被所述样本散射的光；以及
c)对所收集的光的至少一部分进行光谱分离以探测一个或更多个拉曼光谱特征，
其中，被所述样本散射的光是从所述样本的表面上的多个空间位置或收集区收集的，各空间位置距照射点的距离不同，对在各空间位置处收集的光的至少一部分单独地进行光谱色散以形成多个拉曼光谱，并且其中，所述方法还包括下述步骤：
d)分析所述多个拉曼光谱以提取关于所述样本的次表面区域的拉曼光谱的信息。
因此，非破坏性地获得了光谱信息，该光谱信息可用于解释和确定漫散射样本在表面层下方的性质和组成。如以上概括的方法所限定的本发明有效地实现了对从所述样本得到的拉曼信号进行空间选通，从而将来自与表面层的组成不同的次表面层的拉曼信号隔离出来的方案。所述方法在此被称为空间偏移拉曼光谱法(SORS)。
将本发明用于在样本内的不同深度处具有一种或更多种不同化学组成的样本时，从在空间上自探测激光束的入射点偏移了不同量的区域收集拉曼光谱会得到一系列光谱(两个或更多个光谱)，每个光谱都包括从所述样本内的不同深度发出的拉曼信号。所采集的该系列光谱所包括的从样本表面层和样本次表面层产生的拉曼信号的相对贡献不同。在收集该数据系列时，当信号收集点从探测激光束的入射点移开时，表面层信号的贡献减小得比由样本本体内更深层的不同组成所产生的信号的贡献要快得多。这使得能够直接地或者为了更高程度的分离而通过对所收集的光谱集进行数值处理(例如多元数据分析或光谱彼此间的定标相减(scaled subtraction))，来提取较深的次表面层的贡献。
在一个优选实施方式中，收集了两个或更多个拉曼光谱并利用定标相减对其进行分析，将从照射点处收集的或在距该照射点最近处收集的拉曼光谱从距该照射点较远处收集的拉曼光谱中减去，由此可以识别该样本的次层的拉曼光谱特征。
在另一另选例中，如果已知样本的表面的化学组成的拉曼光谱，则通过从所收集的光的拉曼光谱中定标减去该已知拉曼光谱，对所收集的拉曼光谱进行分析。
在一另选的优选实施方式中，在距照射点不同的距离处收集至少20个拉曼光谱并采用多元数据分析对所述多个拉曼光谱进行分析。主成分分析可用作所述多元数据分析。
本发明的优选特征是以两个或更多个不同波长照射样本，其中所收集的光是拉曼光谱与荧光的组合，从而拉曼光谱可从所收集的光中提取出来。
样本、收集用光学器件与照射点中的至少一个可以相对于其余的移动，从而能够在距照射点不同的距离处收集拉曼光谱。可以提供其上安放有所述样本的可移动台，并且安排探测光束来追踪所述样本的移动，由此所述样本相对于用于在距照射点不同的距离处收集散射光的固定的收集用光学器件进行移动。
可从距照射点不同的距离处的点区域收集散射光，或者可从基本上与从照射点测得的距离成横向的多条基本平行的线收集散射光。
另选的是，可以使用光纤提供探测光束，并使用围绕所述探测光束光纤布置成多个同心圆的光纤来收集散射光，由此在距所述照射点的不同半径处的同心环中收集所述散射光。
理想的是，光探针大于200nm且小于2000nm，并可由例如针对温度可调的一个或更多个准单色激光器或二极管激光器产生。
在一另选方面中，本发明提供了用于选择性地测量在漫散射介质的不同深度处产生的拉曼光谱的设备，所述设备包括：光源，其利用探测光束照射样本；收集用光学器件，用于收集被所述样本散射的光并将其传递到光谱仪；探测装置，用于探测被所述光谱仪色散的光，其中，所述设备适于在所述样本的表面上的多个空间位置处收集散射光，各空间位置距照射点的距离不同，并且所述光谱仪对在各空间位置处收集的光的至少一部分单独地进行光谱色散以形成多个拉曼光谱，其中所述设备还包括分析器，所述分析器用于从所述多个拉曼光谱中识别所述样本的次层的拉曼光谱所特有的特征。
所述设备优选地包括可移动台，所述可移动台用于使所述样本、所述收集用光学器件和所述照射点中的至少一个发生相对移动，从而能够在距所述照射点不同的距离处收集拉曼光谱。另选的是，所述收集用光学器件可以包括围绕所述探测光束布置成多个同心圆的光纤。
所述光源可由例如针对温度可调的一个或更多个准单色激光器或二极管激光器构成。
在另一另选方面中，本发明提供了一种诊断方法，所述诊断方法包括利用上述方法从样本中收集一个或更多个拉曼光谱，所述样本由上覆组织的表面区域和与所述上覆组织不同的深部组织的次层区域构成。
优选的是，在一个或更多个所收集的拉曼光谱中识别所述样本的所述次层区域的拉曼光谱所特有的一个或更多个特征，并将其与从健康样本获得的特征进行比较。
将参考附图仅通过实施例对本发明的实施方式进行说明。
附图说明
图1描述了本发明的原理，其中光源10的照射导致了样本14的次表面区域中的拉曼散射16，拉曼光子在收集器18处被接收；
图2a至2c描述了不同的样本层布置；
图3a至3c描述了不同的进入区和收集区的布置；
图4示出了使用光学装置50、54来改变环形收集区的直径的布置；
图5描述了使用反射镜60来增强拉曼光子的收集的应用；
图6示出了用于与光谱探测器22连接的光学头70；
图7a和7b示出了图6的光学头与连接器的平面详细图；
图8示意性地描述了根据本发明的分析设备，设置所述分析设备来提取在样本的表面层下产生的拉曼光谱；
图9描述了根据本发明的用于收集空间偏移的拉曼光谱的点收集几何形状；
图10描述了根据本发明的用于收集空间偏移的拉曼光谱的同心圆收集几何形状；
图11示出了使用本发明的分析设备以不同偏移产生的两层样本的一系列拉曼光谱；
图12描述了图11的样本的拉曼光谱的绝对强度与偏移距离的相关性；
图13描述了图12的拉曼光谱相对于偏移距离的比率；
图14示出了缩放成与反式芪谱带的高度相同的同一两层样本的一系列拉曼光谱；
图15描述了图14的各光谱中的PMMA的贡献；
图16针对同一样本示出了反式芪拉曼信号与源自PMMA层的荧光的相对比率，其是空间收集偏移量的函数；
图17示出了使用根据本发明的分析设备获得的对同一样本的一系列拉曼光谱的PCA分析结果；以及
图18示出了使用根据本发明的分析方法获得的拉曼光谱针对同一样本进行简单减法处理的结果。
具体实施方式
现在参照图1，在截面示意图中示出了工作中的本发明的实施方式。使用包括激光器9或由激光器9提供的光源10来照射样本14的表面12的局部进入区11。来自所述光源的入射辐射通过样本发生漫散射。一些辐射可被样本吸收，一些辐射可能会引起例如荧光发光，并且一些辐射通过样本表面12后未发生变化地再度显现。
入射辐射中小部分的光子被非弹性散射，由此产生拉曼光子，例如如拉曼事件16所示。拉曼光子继而通过样本被漫散射。一些拉曼光子被吸收，例如由此产生荧光，而一些拉曼光子穿过表面12后未发生变化地显现，从而在收集器18处被收集。拉曼光子经历第二次拉曼事件的可能性非常小。
例如使用探测器22中的滤波器或光谱仪以及适宜的传感器对收集的光进行分析，并且在分析器23(通常为计算机)中进一步使用所确定的拉曼光谱或光谱特征。所述探测器可以使用傅立叶变换而不是常规的色散分光技术。
通常，大部分拉曼光子将在光源10的附近产生，在此处入射辐射最强。例如通过使用与光源10相配的光学器件在光源10处收集光，可以对这些拉曼光子进行最好的探测。然而，随着距光源的距离的增加，源自光源附近的拉曼光子的强度要比源自距光源更远处的、特别是来自样本内较深处的拉曼光子的强度下降得更快。因此，通过将收集光的位置与样本被照射的位置隔开，可以实现对来自样本内较深处的拉曼光子的优选取样，并且对探测到的光谱特征如何随间隔而发生变化进行分析，可以提供更为详细的次表面信息。
在图1中，拉曼事件16发生在次表面层20中。可以调整光源10与收集器18之间(或等同的进入区11与收集区19之间)的间隔d来选择特定深度。然而，在优选的实施方式中，以一定范围的两个或更多个间隔d收集光，分析器23用于根据经收集并分析的光的针对不同d值的拉曼特征来推断样本的深度相关特性，所述拉曼特征是由探测器22进行光谱分析得出的。所述间隔之一可以位于，或非常接近于所述进入区。
例如，通过将不同间隔的拉曼特征相结合，分析器可以优选地选择(或拒绝)针对特定深度或深度范围的拉曼特征。下面描述包括定标相减和PCA的用于上述目的的技术。
在图1中，样本14在表面区与次层20之间显示出无突变的边界。图2a至2c中示出了一些其他样本构造。在图2a中，从表面层30至深层32存在突变，深层32可以是漫散射型的或者可以是部分不透明或完全不透明的，在层界面处产生代表层32的拉曼光子。在图2b中，表面层30与深层32被另外一透明或半透明层34隔开，该透明或半透明层34例如可以为充有液体或气体的空间。图2c中示出了更为复杂的样本，其中，渐变或突变的次层36和38嵌入在表面层30之下或之内。
可以使用各种几何形状以单个、多个或可变的间隔实现光的入射辐射和收集。在图3a中，样本表面上存在单个照射或进入区40。与该照射区隔开的是单个收集点或区域42，或者是多个区域，如虚线所示。另选的是，可以移动单个收集区或等效的照射区以提供可变间隔。
在图3b中，单个照射区40被一环形收集区44或者被多个环形收集区或一可变半径的环形收集区所围绕，如虚线所示。可以使用断环或与照射点距离相似的多个分离的区域来代替环形收集区。
在图3c中，使用环形照射区46和中央收集区48，由此减小了产生给定数目的拉曼光子所需的入射辐射的局部强度。所述环的半径可以改变，或者将所述环设置为具有一定范围的半径的多个环，并且可以使用由多个分离的照射区构成的断环，所述多个分离的照射区分布在距收集中心点的距离相似的位置处。
通常，在进入或收集区的比例尽可能大的条件下收集光或提供入射辐射是有利的。然而，在实际的实施方式中，覆盖率会受到限制。例如，在环内排列圆柱光纤时，10％或更高的覆盖率可能就已足够，但优选的是25％或更高，并且60％或更高也是可能的。
在简化的实施方式中，通过靠近样本表面的单根光纤可以提供单个进入区，利用收集用光纤的线性阵列可以提供多个收集区。光纤可类似地用于提供环形和其他构造的单个和多个固定间隔，各种机械装置可用于提供可变间隔。
为了提供可变半径的进入区或收集区，还可以使用诸如图4中所例示的光学装置。可以调整位于样本与收集器之间的光学器件50和/或样本到探测器的距离，以将来自样本表面的不同部分的光引导到与光源10同心的收集器18上。在该配置中，能够利用光学器件驱动器54沿轴向52平移的透镜装置(和/或照射源以及拉曼收集器探测器的位置)将来自半径变化的环形区域的光引导到收集器上，但也可以设想其他构造。
在图5中示出了另一方面，该方面可以用于上述任何一种配置。向样本表面提供一个或更多个反射镜元件60。当入射辐射或拉曼辐射自样本出现而远离收集器18时，这些反射镜元件使出现的辐射改变方向返回样本。这增大了入射辐射的强度，因此增加了样本内拉曼光子的产生，并且还增大了在收集器18处接收到的拉曼光子的比例。这些反射镜元件优选地不出现在靠近光源10或进入区的表面，而是靠近收集区。
在另选实施方式中，通过利用直接放置在样本上或者在还使用其他成像光学器件的情况下放置在成像平面上的蔽光框(mask)，可以使用非成像光学器件(诸如在Applied Optics第35卷第758页中描述的非成像光学器件)来实现更高的收集效率。该蔽光框挡住了样本的适当区域从而仅收集来自期望空间偏移的信号。蔽光优选地与诸如电荷耦合器件的探测器同步，从而使来自探测器的顺序读数与提供根据照射区和收集区之间的相应的顺序间隔所收集的光的蔽光框相关。所述蔽光可以是机械的，并且还可以在成像光学器件与非成像型探测器之间进行。
图6示出了本发明的实际实施方式，该实施方式包括通过光纤束72而连接到分析器22的光学头70。在未按比例绘制的图7a的平面示意图中示出了光学头70的细节。一束光源光纤74端接在所述头的中央区域中。这些光源纤维嵌入在诸如环氧树脂的填充物76中，并被环形间隔元件78围绕。收集用光纤80端接在围绕所述间隔元件的环形区域中，也嵌入在一填充物中，并被外套管围绕。该配置适于包括上述各种反射镜和光学装置。
在该特定实施方式中，各光纤具有直径为200μm的芯以及使光纤厚度达到230μm的包层。内束由七根光源光纤74构成，外束由26根收集用光纤80构成。使间隔物78具有能够将收集用光纤80与所述头的中心隔开约3mm的大小，并且使收集用光纤的末端近似均匀地分布在关于所述中心半径恒定的环形区域内。该收集用光纤应当适于执行近红外拉曼操作，并且可由二氧化硅制成。
照射用光纤和收集用光纤距光学头约100cm远地端接在图7b示意性例示的连接器中。所述连接器提供六根照射用光纤和二十六根收集用光纤以连接到图6的分析器22中，该分析器22包括在827nm处工作的光源照射准单色激光器和Kaiser Holospec光学分析器。
图8中示出了用于识别深度特定拉曼光谱的另一空间选通分析设备的示意图。此处可以适当应用上面已经描述的特征和变型，例如各种收集几何形状，反之亦然。该设备通常包括激光器101、拉曼探测设备102、103以及分析器104。使用诸如以12mW的功率在514nm(在组织分析的情况下，将优选827nm以避免荧光背景)处工作的单线连续波(cw)氩离子激光器产生所述设备的探测光束105，利用常规光学器件将该探测光束105导向样本。该样本具有表面层106和化学组成与所述表面层不同的较深层107，并且该样本可被固定在一台上。对于该设备，使用佩林布洛卡棱镜(Pellin-Broca prism，未示出)来阻挡激光等离子体线。所述设备包括焦距为1m的透镜108，该透镜108用于在样本上以法向入射角将激光束弱聚焦成直径为300μm的点。通过使用光圈值(f-number)约为1的直径为2″的收集透镜109按反向散射几何形状收集由于照射样本而产生的拉曼光，并利用透镜109按2.5的放大倍率将其成像在光谱仪102(其是拉曼探测设备的一部分)的狭缝上。优选地使用传统成像光谱仪102(例如光圈值为6.3的Spex TriplemateTM)使拉曼光色散并将该拉曼光成像在CCD照相机103上。照相机103优选地是用液氮冷却的背照式深耗尽层CCD照相机(例如Andor，DU420-BU2(250nm)1024×255有效像素)。这种照相机在拉曼光谱区域中的CCD量子效率为大约65％并且其像素尺寸为26μm×26μm。将光谱仪102的末级狭缝宽度设定为120μm。跨20像素纵向合并(bin)CCD以保持在收集侧的空间选择性。
将样本106、107安放在x-y-z微定位台110上，所述微定位台110包括受控驱动器(未示出)，该受控驱动器可将所述台与末级光学器件一起(在图8中垂直地)移动以使激光束相对于样本的入射点固定在该样本上。在该构造中，拉曼探测设备102、103总是从空间中的固定成像区中收集反向散射拉曼移位光子，并且在泵浦光束(pump beam)入射点保持固定在其在样本表面上的位置处的同时在整个该成像区中对样本进行扫描。也可使用滤波器(未示出)来阻挡任何残余弹性散射探测激光到达光谱仪102。使用从探测光束入射点横向偏移的点收集，来部署上述SORS设备(图9)。另选的是，可以使用可移动台或其他移动控制装置来实现一个或更多个的样本、照射点和拉曼探测设备之间的相对移动。
针对如下的测试样本对利用与上述设备相似的设备的拉曼光谱进行收集，在该测试样本中，第一层106由宽1cm、高约4cm的光径为1mm的比色管(cuvette)构成，该比色管具有定制的熔融石英前窗口和后窗口，填充有直径约为20μm的PMMA(聚(甲基丙烯酸甲酯))球体。在填充期间，通过在比色皿(cell)上进行机械拍打，将所述球体松散地塞在该比色皿中以消除任何较大的空隙。该第一层之后是第二层107，该第二层107由光径为2mm的另一比色皿构成，该另一比色皿中填充有利用钵和杵研磨的反式芪细粉。使用这些比色管是为了提供简单的样本处理方法，它们并不是所述设备的必要特征。
在探测激光束入射到使第一层106位于最上层的样本上的情况下，利用一基本点收集几何形状来收集使用在此处描述的SORS方法的空间偏移拉曼光谱，其中从自探测光束的入射点横向移位的点进行收集(图9)。如图9所示的收集几何形状的点代表本发明的方法的最简实施方式。另一方面，图10中所示的不需要使用x-y定位台的同心圆几何形状有利地获得高得多的收集效率，但是需要使用光纤以使各圆成像在光谱仪狭缝上的不同高度处，使得在色散后它们在CCD 103上的像能够被成像在分离的水平条纹上，使光谱在CCD上的垂直位置对应于样本表面上的相对于探测光束入射点的给定偏移收集距离。在Jiaying Ma和DorBen-Amotz的题为“Rapid Micro-Raman Imaging using Fiber-Bundle ImageCompression”(Applied Spectroscopy第51卷，第12号，1997年)的文章中描述了使用光纤束来收集拉曼光谱，通过引用将其内容合并于此。
当然，显而易见的是，可以采用其他的另选收集几何形状，同时仍然可实现根据本发明的空间偏移拉曼光谱收集。
另外，在不进行样本照射时，可收集表示背景和设备噪声的“样本上(above the sample)”拉曼光谱。然后可以从拉曼光谱集合中减去该“样本上”拉曼光谱，以从光谱中去除噪声。
当采用谐振拉曼技术来获取拉曼光谱，由此入射探测光束的波长被调谐为与待研究材料的发色团(chromphore)相匹配时，拉曼信号会被由于电子激励而产生的荧光(冷光)淹没。例如，在对骨骼的室温研究中将激发出荧光，但在较冷的样本中更可能激发出磷光。类似地，金属系的拉曼探测常常会激发出室温磷光。
在这种情况下，利用SORS法可以在两个或更多个激光波长处使拉曼光谱恢复(recover)。这依赖于下述事实：荧光背景的光谱轮廓通常不依赖于激励波长，而拉曼光谱依赖于激励波长。因此，在两个或更多个不同的照射波长下在距照射点相同的空间距离处收集的光谱可以彼此相减，以给出拉曼谱带处于其中的导数型图，并且可以对其进行数学处理以给出看起来更真实的拉曼光谱。在S.E.J.Bell，E.S.O.Bourguignon和A.C.Dennis的题为“Subtracted shifted Raman spectroscopy(SSRS)method”(Analyst，1998，123，1729-1734)的文章中描述了用于识别拉曼谱带的该技术。该技术还被称作如P.Matousek，M.Towrie和A.W.ParkerIJ.在同名论文(Raman Spec.，33，128-242(2002))中所描述的移位激励拉曼差技术(Shifted Excitation Raman Difference technique(SERD))，通过引用将其内容合并于此。
可借助分立的激光器或借助单个激光器(诸如二极管激光器)来产生两个或更多个波长的入射辐射，其输出例如通过温度调节而改变。所需波长差通常约为拉曼谱带的一半宽度，通常约为5cm-1至10cm-1。
图11中示出了在相对于拉曼收集点和激光在样本表面上的入射点的空间偏移度变化的情况下测定的针对上述测试样本的一组拉曼光谱。为了进行比较，还显示了在各单独的测量中测得的纯层(pure layer)的拉曼光谱。图11中的顶部光谱是纯反式芪的光谱，而底部光谱是纯PMMA的光谱。在零偏移(0mm)时测得的光谱表示使用常规拉曼仪器通常将获得的拉曼光谱。显然，该光谱包含来自样本顶层和底层的可感知贡献，并且在空间偏移光谱中顶层的贡献随偏移距离而逐渐减小。对于实际应用，在需要恢复底层的纯谱处，顶层信号可能表示对于下层的拉曼信号来说不可接受的失真。当拉曼收集点与探测光束入射点之间的横向偏移增大时这两个信号之间的逐渐分离可使用SORS方法清楚地实现，并且可从所例示的数据集中清楚地观察到。在＞2mm的距离处(图11中从上数的第三个光谱)，可以实现下层拉曼信号对顶层拉曼信号的比率的一个数量级的改善。
图12示出了个体光谱的绝对拉曼强度对空间偏移的依赖性。该数据是通过将两个强反式芪谱带(1575cm-1、1595cm-1、1632cm-1和1641cm-1处)和PMMA的谱带(约809cm-1、1455cm-1和1728cm-1处)进行数值拟合而获得的。该曲线图清楚地展示了，当拉曼收集点从探测照射区侧向移动(即，横向偏移增大)时，来自底层的拉曼信号要比来自顶层的拉曼信号减小得慢得多。这导致了底层对顶层的总体相对拉曼强度比随着空间偏移的增大而提高，如图13所示。
为了将使用本发明的方法和设备针对上述测试样本而实现的对比度提高进行量化，获取在偏移为3.5mm处的具有较长获取时间(1000秒)的拉曼光谱。图14示出了该光谱以及按比例缩放成与反式芪谱带的高度相同的按零偏移获取的拉曼光谱。通过从这些光谱中减去纯反式芪光谱，获得了PMMA在个体光谱中的贡献(参见图15)。通过将它们拟合，我们得出，通过将顶层光谱成分去除，下层的对比度提高了15倍。另一个显著的观察结果是，使用该空间选通方法而获得的信噪比相比于其他替代方法更好。
在零偏移的条件下测得的由1mm PMMA层造成的拉曼反式芪信号的总衰减约为80。然而，通过进一步改进收集效率：例如通过采用图10所示的圆形收集几何形状，或通过使用较小的光圈数和较高吞吐量的光谱仪，同样在常规拉曼光谱法中不可避免地存在的通过漫射过程而导致的该信号损失可以得到有效弥补。
图16展示了本发明的空间选通分析设备和方法的另一有用特征。该分析设备能够抑制下层拉曼光谱中的荧光，如果该荧光源自顶层的话。图16所示的曲线给出了反式芪拉曼信号与源自PMMA层的荧光的相对比率，以及荧光的绝对强度(其为空间收集偏移的函数)。通过引入2.5mm的位移，反式芪拉曼强度相对于荧光强度被提高了约2倍。
在需要对从表面层和次表面层获得的数据进行比在原始光谱内可直接实现的分离更大的分离的情况下，通过使收集点和探测发起点偏移，可以使用图8的分析器104进行多元数据分析过程。利用SORS收集的数据特别适合多元数据分析，这是因为如果想应用该方法，就仍然需要在各种偏移量处测得的拉曼光谱的集合。为了实现有效的数值分解，该集合内的光谱的数目理想地至少应当比样本中存在的层的数目高一个数量级。为证明该点，采用主成分分析(PCA)形式的多元分析。
将使用此处描述的SORS方法和设备生成的在图8中表示的PMMA与反式芪双层系上获取的大约二十个拉曼光谱输入MatlabTM R11(TheMathworks Inc.，Natick，MA)中，并利用内建脚本和本地编写的脚本进行处理。对原始数据集进行奇异值分解后生成的十个最大本征矢量包含在PCA循环中。该数据集中不包括PMMA与反式芪的纯谱，并且不进行基线校正。
当需要对表面层和次表面层的光谱特征进行完全分离时，多元数据简化技术是有优势的。这些数据简化技术还提供将各层的光谱特征分离的手段，所述层可能具有中度至高度的光谱重叠或者在其中由于纯成分的光谱不可得或不可知而导致个体成分对谱带包络的贡献不可知。
图17中示出了由多元分析得出的恢复因子。该过程将这样收集的拉曼光谱清楚地分解为两个单层(即PMMA(顶层)和反式芪(底层))的纯谱。通过以ca.1595cm-1谱带(像素730)为目标来恢复纯反式芪的因子，并且通过以ca.809cm-1谱带(像素80)为目标来恢复纯PMMA的因子。冷光背景因子可根据原始输入光谱之一构建。使用通常用于基线校正的迭代多项式拟合运算法(Lieber CA和Mahadevan-Jansen A 2003)来生成该因子。在该情况下，利用三阶多项式的100个拟合循环被用于生成所述基线。该基线用作代表冷光背景的因子。然后将这三个因子用于重构误差小于3％的数据集。
尽管在上述实施例中收集了二十个分离的拉曼光谱，但在可以进行个体拉曼光谱的定标相减的情况下，需要少至2或3个光谱。即使采用多元数据分析，尽管优选的是对至少一个因子(其数目大于要识别的成分的数目)进行分析，使用较小的数据集(例如约10个光谱)也常常可以成功地进行这种分析。
以下是本发明人用于解释在此描述的分析方法和设备的功效的当前理论。该理论由详尽的蒙特卡罗(Monte Carlo)散射建模研究(该研究也是由本发明人进行的)支持，该研究得出的结果与实验非常好地符合。随着收集点的空间偏移，光子迁移效应的随机性质导致来自不同层的拉曼信号的相对含量发生变化。迁移光子实质上在介质内经历了“随机行走(random walk)”，且光子的方向在沿着传播距离的每个传输长度中都被随机化。当从样本表面上的探测光束入射的点处收集拉曼信号时，由于探测光子的密度在样本的曝光点处最高，因此光谱包含的来自顶层的信号贡献相对较大。随着样本深度的增加，当光子强度经光子漫射过程而逐渐减弱时，探测强度快速减小。此外，在样本较深层处产生的拉曼光在传播回表面时会发生散射并经历相同的漫射。因此，这导致了在较深样本层产生的拉曼光谱的强度进一步减弱。该效应导致：与以相同几何形状针对被探测的光学透明介质而收集的信号相比，当从样本表面上的探测光束入射点处收集信号时，收集到的在样本表面产生的拉曼光子的比例基本大于在较深样本层产生的拉曼光子的比例。
然而，当从自探测光束入射点横向偏移的点处收集拉曼光时，样本内探测光的强度沿样本深度变得更为均等地分布。这是因为入射光首先必须从探测入射点通过样本侧向传播到收集区，并且在途中通过光子漫射而随机化。因此，在从探测入射点偏移的位置处收集的散射拉曼信号所包含的较深层信号的比例大于从探测光束入射点收集的光谱中的该比例。
所描述的空间选通分析设备和方法因此提供了用于从漫散射介质内的个体层中提取纯拉曼信号的极为有力但简单的手段。被探测样本的深度可以大大超过传输长度，而传输长度对传统的共焦拉曼显微镜法却设置了深度限制。在上述实施例中，介质的传输长度估计为200μm。重要的是，所述设备和方法可以“盲目”地使用，即不需具有关于各层的化学成分的任何先验知识。该技术因而对于工业和医疗应用中对漫散射材料的敏感次表面非破坏性探测具有理想的先决条件。
在已知样本仅由组成不同的两个层构成的情形下(如果这是未知的，则可从纯PCA直接获得该信息)，所述方法和设备可用于提取个体层的纯信号而无需涉及多元数据分析技术。这在两层的两个光谱均包括不重叠的可识别谱带的情况下是可能的。在该情况下，可使用简单的定标相减将各个体层的光谱彼此分离。在该处理中，通过利用两个不同的空间偏移量所测得的两个光谱的定标相减，消除一个拉曼成分，所述定标相减抵消了该处理中的一个光谱成分或另一个光谱成分。图18中示出了该简单提取过程的结果。该分析中使用的光谱是采用零偏移和2mm的偏移测得的。尽管可适用性要求满足上述条件，但结果显然令人满意。相反，上述的PCA分析可在不知道样本的不同层的组成的情况下使用。
因此，很显然并非在所有情况下都需要利用本发明生成完整的拉曼光谱。在对所涉及材料或要被探测的组分有一定的了解时，例如使用一个或更多个带通滤波器对各拉曼光谱特征进行的探测也可以利用在此描述的SORS方法和设备来完成。
通常情况下对两层的“抑制”或分离的确切程度取决于多种参数。这些参数包括顶层的厚度、下层基质(matrix)的厚度、探测光束的直径、确切的收集几何形状、使用的探测光的波长以及介质的传输长度。对于非侵入性次表面探测，凭经验可以认为理想的偏移应当达到上覆介质的厚度或数个厚度。此外，为了使该技术有效，光束直径应当小于顶层的厚度。一般说来，顶层越薄且下层基质越厚，越有利于将两个成分更好地光谱分离。
对本发明而言，不必使用特定波长的探测光。探测波长的选择实质上是在深度刺穿(其随波长的变长而改善)与探测器的量子效率(波长越短该值越高)之间进行的权衡。如前所述，在此使用的探测器3是基于硅技术的背照式深耗尽层CCD探测器。选择该探测器是因为其具有目前可得到的最佳灵敏度和信噪比，但也可以使用其他探测器。较长的波长避免了激励拉曼光谱中的H20模，但针对Si探测的截止限制为1.1μm。InGaAs探测器可在较长的波长下使用，但这些探测器目前具有降低的灵敏度。
使用本发明的方法和设备，可以从大大超过常规共焦显微镜法能够达到的深度的深度处取回充分纯的拉曼光谱。此外，本发明的优势在于，本发明与cw激光光束的使用相兼容并适于工业和医疗应用中的远程监视。因此，所述方法和设备不仅非常适于生物医学应用(在该应用中，监控次表面组织层通常需要破坏表面组织)，而且还适于诸如催化剂、食品和聚合物研究应用的许多工业分析应用。本发明可用于检测食品在生产期间的污染或储存的食品的有害分解以及所存储药品的稳定性，在所有情况下都无需与样本进行任何接触。

Claims (49)

1.一种测量通过漫散射样本的次表面拉曼散射的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)在所述样本的表面上的进入区提供入射辐射；
(b)从所述表面上的收集区收集在所述样本内散射的光，所述收集区与所述进入区间隔开；以及
(c)在所收集的光中探测与所述入射辐射在光谱上相关的一个或更多个拉曼特征。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括从所述一个或更多个拉曼特征推导出所述样本的次表面区域的一个或更多个特性。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述探测步骤包括对所收集的光进行光谱色散，以形成拉曼光谱。
4.如任一前述权利要求所述的方法，其中，所述收集步骤包括按进入区与对应的收集区之间的多个间隔收集光。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述推导步骤包括将根据不同间隔的所述拉曼特征与所述样本内的不同深度或深度分布相关联。
6.如权利要求5所述的方法，所述方法还包括将根据不同间隔的所述拉曼特征相结合，以针对特定的深度或深度范围进行优先选择。
7.如任一前述权利要求所述的方法，其中，所述收集步骤包括从以不同距离与进入区隔开的多个收集区收集光。
8.如任一前述权利要求所述的方法，其中，一个或更多个收集区围绕进入区。
9.如权利要求8所述的方法，其中，各收集区均为环，并且对于各个环，从所述环的表面积的至少10％收集光，更优选地从所述环的表面积的至少25％收集光。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中，所述散射光被多个收集用光纤收集，所述多个收集用光纤围绕用于向所述进入区提供所述入射辐射的一个或更多个照射用光纤分布。
11.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，一个或更多个进入区围绕收集区。
12.如任一前述权利要求所述的方法，所述方法还包括对布置在所收集的光的路径上的收集用光学器件进行调节，来调节收集区与进入区之间的距离。
13.如任一前述权利要求所述的方法，所述方法还包括在所述收集区外侧的样本表面附近布置一个或更多个反射镜元件以将光反射回所述样本中。
14.一种测量漫散射样本的次表面拉曼光谱的方法，所述方法包括下列步骤：
a)利用光探针照射所述样本；
b)收集被所述样本散射的光；以及
c)对所收集的光的至少一部分进行光谱分离以探测一个或更多个拉曼光谱特征，
其中，被所述样本散射的光是从所述样本的表面上的多个空间位置处收集的，各空间位置距照射点的距离不同，在各空间位置处收集的所述光的至少一部分被单独地进行光谱色散以形成多个拉曼光谱，而且其中，所述方法还包括下述步骤：
d)分析所述多个拉曼光谱以提取关于所述样本的次表面区域的拉曼光谱的信息。
15.如任一前述权利要求所述的方法，其中，收集到至少两个拉曼光谱并使用定标相减对其进行分析，将在与所述照射点距离最近处收集的拉曼光谱从与所述照射点距离较远处收集的拉曼光谱中减去，由此识别出所述样本的次层的拉曼光谱的特征。
16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，针对所述样本的表面的化学组成的拉曼光谱是已知的，并且通过从所收集的光的拉曼光谱中定标减去所述已知拉曼光谱来对所述拉曼光谱进行分析。
17.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，利用多元数据分析对所述多个拉曼光谱进行分析。
18.如权利要求17所述的方法，其中，利用主成分分析对所述多个拉曼光谱进行分析。
19.如权利要求17或18中任一项所述的方法，其中，在距所述照射点不同的距离处收集至少二十个拉曼光谱。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以两个或更多个不同波长照射所述样本，并且所收集的光是拉曼光谱与荧光的组合，并且其中所述方法还包括从所收集的光中提取所述拉曼光谱的步骤。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使所述样本、所述收集用光学器件和所述照射点或照射区域中的至少一个相对于其余的进行移动，从而能够在距所述照射点不同的距离处收集拉曼光谱。
22.如权利要求21所述的方法，其中，提供其上安放有所述样本的可移动台，并安排所述探测光束来追踪所述样本的移动，由此所述样本相对于用于在距所述照射点不同的距离处收集散射光的固定的收集用光学器件进行移动。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述散射光是从距所述照射点距离不同的点区域收集的。
24.如权利要求22所述的方法，其中，所述散射光是从多条基本平行的线收集的，所述多条基本平行的线基本与从所述照射点测得的距离成横向。
25.如权利要求14至21中任一项所述的方法，其中，使用光纤来提供所述探测光束，并使用围绕所述探测光束光纤排列成多个同心圆的光纤来收集所述散射光，由此在距所述照射点的不同半径处的同心环中收集所述散射光。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，结合使用光谱仪和电荷耦合器件照相机对所收集的光进行光谱色散。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述光探针或入射辐射是利用连续波激光器产生的。
28.如权利要求21所述的方法，其中，所述光探针包括两个或更多个单独的波长并且是由一个或更多个激光器产生的。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述光探针是由单个可调谐激光器产生的。
30.如权利要求28所述的方法，其中，所述光探针的所述两个或更多个单独的波长是由两个或更多个对应的激光器产生的。
31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中，所述光探针以大于200nm且小于2000nm的波长提供辐射。
32.一种测量通过漫散射样本的次表面拉曼散射的设备，所述设备包括：
光源，其被布置成在所述样本的表面上的进入区提供入射辐射；
收集器，其被布置成从所述表面上的收集区收集在所述样本内散射的光，所述收集区与所述进入区间隔开；和
探测器，其被布置成探测与所述入射辐射在光谱上相关的一个或更多个拉曼特征。
33.如权利要求32所述的设备，所述设备还包括分析器，所述分析器适于从所述拉曼特征推导出所述样本的次表面区域的一个或更多个特性。
34.如权利要求33所述的设备，所述设备被布置成在所述入射光与所收集的光之间提供多个间隔，所述分析器适于组合根据所述多个间隔的拉曼特征，从而针对特定深度或深度范围对所述特征进行优选。
35.如权利要求32或33所述的设备，其中，所述探测器包括光谱仪，所述光谱仪被布置成对所收集的光进行光谱色散以分离出所述拉曼特征。
36.如权利要求32至35中任一项所述的设备，其中，所述探测器包括被布置成选择性地使所述拉曼特征透过的一个或更多个滤波器。
37.如权利要求32至36中任一项所述的设备，其中，所述进入区或所述收集区是环形区域。
38.如权利要求36所述的设备，所述设备还包括光学装置，所述光学装置适于可控地调节所述环形区域的直径。
39.如权利要求32至37中任一项所述的设备，所述设备还包括蔽光装置，所述蔽光装置被布置成可控地调节所述进入区与所述收集区之间的间隔。
40.如权利要求32至39中任一项所述的设备，所述设备还包括一个或更多个反射镜元件，所述一个或更多个反射镜元件被布置在所述一个或更多个收集区和进入区之外、与所述样本的表面邻近，用以将光反射回所述样本。
41.一种用于选择性测量在漫散射介质中的不同深度处产生的拉曼光谱的设备，所述设备包括：
光源，其利用探测光束照射样本；
收集用光学器件，用于收集被所述样本散射的光并将其传递到光谱仪；
探测装置，用于探测被所述光谱仪色散的光，
其中，所述设备适于在所述样本的表面上的多个空间位置处收集散射光，各空间位置距照射点的距离不同，并且所述光谱仪对在各空间位置处收集的光的至少一部分单独地进行光谱色散以形成多个拉曼光谱，并且其中所述设备还包括分析器，所述分析器用于从所述多个拉曼光谱中识别所述样本的次层的拉曼光谱所特有的特征。
42.如权利要求41所述的设备，其中，所述分析器适于执行拉曼光谱之间的定标相减。
43.如权利要求41所述的设备，其中，所述分析器适于对所述拉曼光谱进行多元数据分析。
44.如权利要求43所述的设备，其中，所述分析器适于对所述拉曼光谱进行主成分分析。
45.如权利要求41至44中任一项所述的设备，所述设备还包括可移动台，所述可移动台用于使所述样本、所述收集用光学器件和所述照射点中的至少一个发生相对移动，从而能够在距所述照射点不同的距离处收集拉曼光谱。
46.如权利要求45所述的设备，其中，所述可移动台是可移动样本台，并且其中设置有针对所述样本的移动来追踪所述探测光束的装置，由此所述样本可相对于固定的收集用光学器件进行移动从而能够在距所述照射点的多个不同距离处收集散射光。
47.如权利要求41至44中任一项所述的设备，其中，所述收集用光学器件包括围绕所述探测光束布置成多个同心圆的光纤。
48.如权利要求41至47中任一项所述的设备，其中，所述光源是连续波激光器。
49.如权利要求41至48中任一项所述的设备，其中，所述探测装置包括电荷耦合器件照相机。
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