CN101108847B - (+)多沙唑嗪甲磺酸盐、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

(+)多沙唑嗪甲磺酸盐及其多晶型化合物、含有该(+)多沙唑嗪甲磺酸盐制剂，及其在制备特异性治疗高血压的药物的用途。

Description

(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、其制备方法及用途

技术领域：

本发明涉及具有光学活性的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和含有该盐的制剂，其可以具有特异性地阻断血管平滑肌的α₁受体，同时可以明显提高多沙唑嗪的抗高血压活性。更具体的，本发明涉及光学活性的(+)(右旋)多沙唑嗪甲磺酸盐及其I型、II型、III型、IV型、V型或VI型结晶以及使用该光学活性的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的I型、II型、III型、IV型、V型或VI型结晶制剂和它们在制备特异性治疗治疗高血压的药物中的用途。

背景技术：

本发明是本申请人于2004年11月5日申请的中国专利申请号为200410064528.1的发明名称为光学活性的多沙唑嗪盐的后续申请。

发明内容：

本发明的发明人等在(+)多沙唑嗪盐酸盐进一步研究的基础上，完成了本发明。

本发明公开了：

1.(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

2.如1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2θ角为11.01°、25.9°和26.6°左右处具有衍射峰的I型结晶。

3.如2所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图2所示的X-射线衍射模式的结晶。

4.如1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2θ角为15.20°、15.82°、22.10°和22.79°左右具有衍射峰的II型结晶。

5.如4所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，其衍射峰相对强度最大的峰位于2θ角15.82°左右。

6.如4所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图4所示的X-射线衍射模式的结晶。

7.如1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2θ角为10.35°、20.45°和22.68°左右处具有衍射峰的III型结晶。

8.如7所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2θ角22.68度左右。

9.如7所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图6所示的X-射线衍射模式的结晶。

10.如1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2θ角为15.2°、22.67°和24.75°左右处具有衍射峰的IV型结晶。

11.如10所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2θ角24.75度左右。

12.如10所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图8所示的X-射线衍射模式的结晶。

13.如1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2θ角为15.83°、20.58°和22.8°左右处具有衍射峰的V型结晶。

14.如13所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2θ角22.8度左右。

15.如13所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图10所示的X-射线衍射模式的结晶。

16.如权利要求1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为在2θ角为15.89°、20.63°和22.85°左右处具有衍射峰的VI型结晶。

17.如16所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，衍射峰相对强度最大的峰位于2θ角22.85度左右。

18.如16所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图12所示的X-射线衍射模式的结晶。

19.一种多沙唑嗪制剂，含有1-18任一所述的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和药用载体，且实质上不含(-)多沙唑嗪。

20.上述1-18所述的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和上述19的制剂在制备特异性治疗高血压的药物中的用途。

附图说明：

图1是制备例3所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐I型结晶的红外吸收光谱。

图2是制备例3所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐I型结晶的X射线衍射光谱。

图3是制备例2所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐II型结晶的红外吸收光谱。

图4是制备例2所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐II型结晶的X射线衍射光谱。

附图5：是制备例4所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐III型结晶的红外吸收光谱。

附图6：是制备例4所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐III型结晶的X射线衍射光谱。

附图7：是制备例7所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐IV型结晶的红外吸收光谱。

附图8：是制备例7所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐IV型结晶的X射线衍射光谱。

附图9：是制备例5所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐V型结晶的红外吸收光谱。

附图10：是制备例5所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐V型结晶的X射线衍射光谱。

附图11：是制备例6所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐VI型结晶的红外吸收光谱。

附图12：是制备例6所得的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐VI型结晶的X射线衍射光谱。

具体实施方式：

以下具体介绍本发明，本发明说指本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐是指系统命名为(+)4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊环-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的单甲磺酸盐，具有如下式(II)所示的结构：

本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐应当为基本上光学纯的物质，所谓光学纯是指(+)多沙唑嗪甲磺酸盐中，根据制备工艺，实际上不含或者含有含量不影响(+)多沙唑嗪的药理活性的(-)多沙唑嗪的(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪的混合物。所谓含量不影响(+)多沙唑嗪的药理活性的混合物，ee值应当在80％以上，优选90％以上，更优选95％以上，再优选98％以上，最优选99％以上或100％。

(+)多沙唑嗪甲磺酸盐具有多种晶型，现已发现了以下(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的I型、II型、III型、IV型、V型或VI型结晶。

六种结晶的理化性质如下：

1.晶型I(无定型)：

溶解度：溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性溶剂；不溶于丙酮、氯仿、二氯甲烷等弱极性溶剂和石油醚、苯等非极性溶剂。

熔点：没有固定的熔点

红外光谱：见图1

X-射线粉末衍射：见图2

2.晶型II：

溶解度：溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性溶剂；不溶于丙酮、氯仿、二氯甲烷等弱极性溶剂和石油醚、苯等非极性溶剂。

熔点：250.4～268.9

红外光谱：见图3

X-射线粉末衍射：见图4

3.晶型III：

溶解度：溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性溶剂；不溶于丙酮、氯仿、二氯甲烷等弱极性溶剂和石油醚、苯等非极性溶剂。

熔点：268.2～270.3

红外光谱：见图5

X-射线粉末衍射：见图6

4.晶型IV：

溶解度：溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性溶剂；不溶于丙酮、氯仿、二氯甲烷等弱极性溶剂和石油醚、苯等非极性溶剂。

熔点：238.4～249.6

红外光谱：见图7

X-射线粉末衍射：见图8

5.晶型V：

溶解度：溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性溶剂；不溶于丙酮、氯仿、二氯甲烷等弱极性溶剂和石油醚、苯等非极性溶剂。

熔点：246.8～248.2

红外光谱：见图9

X-射线粉末衍射：见图10

6.晶型VI：

溶解度：溶解于水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性溶剂；不溶于丙酮、氯仿、二氯甲烷等弱极性溶剂和石油醚、苯等非极性溶剂。

熔点：268.4～269.2

红外光谱：见图11

X-射线粉末衍射：见图12

具体来说，I型结晶，其在2θ角11.0°、25.9°和26.6°等处有衍射峰，衍射峰基峰位于25.9°左右。该I型结晶的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收位于波数1600cm^-1左右处，另外在1500cm^-1左右和1650cm^-1左右的吸收峰也较强。

具体的，图2中I型结晶的衍射图谱总结如下：

从图2的X-射线衍射图谱观察，(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的I型结晶实际上属于无定形物。

(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐II型结晶，其在2θ角15.2°、15.82°和22.7°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于15.82°左右。该II型结晶的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm^-1左右，同时在波数1100～1200cm^-1、1200～1300cm^-1和1400～1500cm^-1间均具有极强的吸收。

具体的，图4中II型结晶的衍射图谱概括如下：

(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐的III型结晶，其在2θ角10.35°、20.45°和22.68°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.68°左右。该II型结晶的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm^-1左右，同时在波数1200-1300cm^-1左右和1400-1500cm^-1左右也具有较强的吸收。

具体的，图6中III型结晶的衍射图谱概括如下：

(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐IV型结晶，其在2θ角15.2°、22.67°和24.75°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于24.75°左右。该IV型结晶的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm^-1左右，同时在波数1400～1500cm^-1和1600～1700cm^-1间均具有极强的吸收。

具体的，图8中IV型结晶的衍射图谱概括如下：

(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐V型结晶，其在2θ角15.83°、20.58°和22.8°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.8°左右。该V型结晶的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm^-1左右，同时在波数1200～1300cm^-1和1400～1500cm^-1间均具有极强的吸收。

具体的，图10中V型结晶的衍射图谱概括如下：

(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐VI型结晶，其在2θ角15.89°、20.63°和22.85°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.85°左右。该VI型结晶的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm^-1左右，同时在波数1200～1300cm^-1、1400～1500cm^-1和1600～1700cm^-1间均具有极强的吸收。

具体的，图12中VI型结晶的衍射图谱概括如下：

以下对本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的制备方法进行介绍。

本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐可以采用常规的光学拆分方法进行。例如，可以通过拆分市售的外消旋多沙唑嗪(以下记作(±)多沙唑嗪)进行，首先将市售的(±)多沙唑嗪盐碱化，然后通过色谱法或者结晶法进行拆分得到(+)多沙唑嗪游离碱，之后用甲磺酸酸化即得。

例如，可以使用普通制备量色谱柱，采用常规方法按照普通的分离方法进行拆分，例如在流动相中加入手性添加剂，通过手性添加剂与所要分离的外消旋多沙唑嗪的相互作用，使得(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪具有不同的保留时间，从而实现分离。之后，去除手性添加剂，用甲磺酸(或者甲磺酸的有机溶剂溶液等)酸化，即可获得本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

或者，也可以采用具有手性填料的手性分离柱，按照常规方法进行色谱分离。

另外，不通过对(±)多沙唑嗪进行拆分，而是通过对手性中间体进行拆分，之后进行合成，也可以直接获得光学活性的左旋多沙唑嗪或者多沙唑嗪甲磺酸盐，即(+)多沙唑嗪或者(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

例如，可以首先将式(III)的外消旋苯并二氧六环基羰基哌嗪(以下简称侧链碱I)拆分，

得到式(IV)所示的右旋苯并二氧六环基羰基哌嗪(以下简称(+)侧链碱I)，

然后与式(V)所示的二甲氧基喹唑啉(其中X表示离去基团如卤素(氯、溴、碘等)、低级烷氧基或者低级烷硫基等)缩合，

得到式(VI)所示的(+)多沙唑嗪游离碱或者盐，

将式(VI)的游离碱用例如甲磺酸-甲醇或者甲磺酸-乙醇等溶液酸化，即可获得式(II)所示的本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

在拆分侧链碱I的时候，可以采用常规拆分方法，如采用与光学活性酸反应生成非对映异构体盐，根据生成的盐的溶解度差异，实现消旋侧链碱I的拆分。作为所采用的光学活性的酸，例如有L-酒石酸、L-二乙酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、L-樟脑磺酸、D-谷氨酸等。从原料的易得、价格等方面考虑，优选L-酒石酸。

另外，除了拆分侧链碱I以外，也可以首先拆分式(VII)表示的外消旋酸(以下简称侧链酸II)或其反应性衍生物(如酰卤化物、酸酐、酯等)，

得到式(VIII)表示的(+)侧链酸II或转变为其反应性衍生物(如酰卤化物、酯等)，

然后与另外制备的式(IX)表示的中间体III反应，

得到式(VI)所示的(+)多沙唑嗪游离碱或者盐，

将式(VI)的游离碱用例如甲磺酸-甲醇或者甲磺酸-乙醇等溶液酸化，即可获得式(II)所示的本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

上述侧链酸II的反应性衍生物，例如侧链酸与其它酸形成的复合酸酐如低级烷酸酐、碳酸单酯酐等，与N-琥珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺等成的酯、酰氯、酰溴等酰卤化物。

侧链酸II的拆分方法，可以采用常规方法，例如与光学活性的碱反应，形成非对映异构体盐，根据生成的盐的溶解度差异，实现消旋侧链酸II的拆分。作为可采用的光学活性的碱，例如常用的光学活性生物碱如番木鳖碱、马钱子碱、喹宁、奎尼丁、咖啡碱、麻黄碱、D或L-α-苯乙胺、D或L-苯基异丙胺等。

在本申请人申请的申请号为：200410064528.1的发明的实验例中，得到了在α₁受体的特异性阻断剂(±)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪盐酸盐和(-)多沙唑嗪盐酸盐中，多沙唑嗪甲磺酸盐对映体对心血管系统α₁受体的阻断作用具有立体选择性，其中(+)多沙唑嗪盐酸盐的作用最强的结论。也就是说，(+)多沙唑嗪盐酸盐的降压作用(包括收缩压和舒张压)显著高于(±)多沙唑嗪甲磺酸盐与(-)多沙唑嗪盐酸盐。因此，在目的为特异性地治疗高血压的时候，得到了优选使用(+)多沙唑嗪盐酸盐的结论。

而本发明通过进一步的动物实验，对(+)多沙唑嗪盐酸盐与(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的生物利用度进行了研究，得到了(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的生物利用度优于(+)多沙唑嗪盐酸盐的结论。

另外，本发明还涉及特异性治疗高血压的多沙唑嗪甲磺酸盐制剂，其中含有(+)多沙唑嗪甲磺酸盐，且实质上不含(-)多沙唑嗪。

本发明的特异性治疗高血压的多沙唑嗪制剂中所含有(+)多沙唑嗪甲磺酸盐如前所定义，其中的实质上不含(-)多沙唑嗪与前面的叙述也相同。

在用于特异性治疗高血压的时候，本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的用法、用量等与疾病的症状、患者的年龄、种族等有关。

对于给药方式来说，可以采用口服或非经肠道给药方式，优选采用口服制剂。当然，也可以采用贴剂、栓剂以及各种DDS(药物释放系统)给药制剂，以提高药物的释放均匀性，实现缓释或者减少首过效应等。

对于口服制剂来说，可以采用片剂、胶囊剂、糖锭剂、颗粒剂、混悬剂或者乳剂等剂型。

上述药物制剂应当含有各种制剂所必需的药用辅料，采用常规方法或者与具体剂型相应的制备方法加以制备。因为各种药物辅料和制剂方法属于本领域的常识，本发明中不拟对此做出限定。

例如，对于制备片剂或者胶囊剂来说，其制备工艺包括将本发明的(+)多沙唑嗪甲磺酸盐与赋形剂相混合，制成软材，造粒，然后装胶囊或者与润滑剂等混合打片得到相应的胶囊或者片剂。另外，根据情况，也可以将(+)多沙唑嗪甲磺酸盐与赋形剂的混合物不经造粒直接压片。

在此，赋形剂包括各种常规的片剂或者胶囊剂中所用的成分，填充剂、崩解剂、粘合剂等。

在此，填充剂如淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙等常用填充剂。崩解剂如羧甲基纤维素(及其盐如钠盐)、交联羧甲基纤维素(及其盐如钠盐)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等常用崩解剂。粘合剂如聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉浆等常用粘合剂。润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙等。

另外，也可以根据具体情况，使用可以赋予片剂或者胶囊剂特定释放特性的辅料。

由于本发明的制剂中(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的用量较小，因此，为了保证药物的均匀度等，在与赋形剂混合制软材之前，也可以预先将(+)多沙唑嗪甲磺酸盐用制造片剂或者胶囊的赋形剂或者其他药用辅料稀释，制成倍散后使用。

以下举出制备例、实验例和实施例对本发明进行进一步说明，但并非对本发明构成任何限制。

本发明中除非特别说明，所有的百分比均为重量百分比

制备例1(+)多沙唑嗪碱的制备

(1)消旋N-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪的制备

14.22g(50mmol)N-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪盐酸盐，4g(100mmol)NaOH溶于40ml水中，用40ml二氯甲烷萃取3次，蒸干后得8.84g固体混旋侧链碱I。摩尔收率71％。

(2)消旋N-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪的拆分

12.4g(50mmol)消旋侧链碱I(N-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪)溶于80ml甲醇中，加入到溶有7.5gL-酒石酸的30ml水溶液中，室温下加入少量晶种搅拌结晶24hr，过滤得约4.52g(+)侧链碱的酒石酸盐。[α]＝+24～+27°(c＝1，H₂O)，摩尔收率46％。

(3)(+)侧链碱I(N-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪))的纯化：

4.0g(+)-侧链碱的酒石酸盐，加入16ml 95％乙醇4ml水重结晶，得到产品3.2g[α]＝+30.5(c＝1，H₂O)。

二次纯化同上。[α户+32.0(c＝1，H₂O)

(4)(+)侧链碱I(N-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪))的制备：

5g经二次纯化的(+)侧链碱的酒石酸盐，加入30ml水，NaOH 0.6g，溶解后，用30mlX3二氯甲烷萃取，干燥，蒸干后得1.0g固体(+)侧链碱纯度约为96％。

(5)(+)多沙唑嗪的制备：

30ml正丁醇中1.27克2-氯-4-氨基-6，7，-二甲氧基喹唑啉，1.4克(+)侧链碱I，加热回流4小时，冷却后过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。50℃真空干燥。得2.5克产品。((+)多沙唑嗪盐酸盐晶型III)

(6)(+)多沙唑嗪碱的制备：

12.4克(+)多沙唑嗪盐酸盐，加入到35ml DMF，18毫升水中，在15-35℃条件下，加入溶有3.6克K₂CO₃10克水溶液，得澄清溶液.然后加入150毫升水稀释.析出固体，过滤得(+)多沙唑嗪碱。

制备例2II型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的合成：

上述合成(+)多沙唑嗪碱，加入到50毫升25℃甲醇中加入2.5克甲磺酸，溶解后在室温搅拌5小时后过滤，50℃真空干燥得产品12.6克，其晶性为II型。

制备例3I型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的制备

0.2克晶性为II型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐加入5ml水中，加热回流溶解后，迅速冷却结晶。过滤后50℃真空干燥。得0.12克I型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

制备例4III型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的制备

7.0克晶性为I型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐加入28ml甲醇中，加热回流溶解后，加热回流3小时结晶。过滤后50℃真空干燥。得0.9克III型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

制备例5V型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的制备

7.0克晶性为I型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐加入28ml甲醇中，加热回流溶解后，迅速冷却至室温结晶10小时。过滤后50℃真空干燥。得2.35克V型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

制备例6VI(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的制备

4.0克晶性为I型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐加入20ml 95％乙醇中，加热回流溶解后，迅速冷却至室温结晶10小时。过滤后50℃真空干燥。得1.74克VI型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。同样用0.2克I型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐加入10ml氯仿中，加热回流溶解后，过滤不溶部分，迅速冷却至室温结晶10小时。过滤后50℃真空干燥也可得到VI型(+)多沙唑嗪甲磺酸盐。

制备例7IV(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的制

(+)多沙唑嗪碱6.2克，加入到25毫升甲醇中加入2.5克甲磺酸，加热到55℃保温30分钟.慢慢冷却至室温，5小时后过滤，50℃真空干燥得产品4.6克，其晶性为IV型。

所得化合物分别进行X射线粉末衍射、熔点、红外光谱的测定。

X射线粉末衍射：德国Bruker D8ADVANCE型粉末X射线衍射仪，CuKα₁辐射，石墨单色器，40KV，120mA，2θ扫描范围5-60°，扫描速度2.4°/分，步长0.02°；

熔点仪：瑞士BUCHI公司，B-540型熔点仪。

红外测定仪器：Nicolet Magna-IR 550型KBr片

实验例(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪盐酸盐的生物利用度比较

以猫为试验动物，对(+)多沙唑嗪甲磺酸盐(制备例2得到)和(+)多沙唑嗪盐酸盐(制备例1(5)得到)的生物利用度进行了研究，采用高效液相色谱法(HPLC)进行检测，色谱柱为十八烷基键合硅胶反相色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为甲醇-醋酸缓冲液(冰醋酸15ml和1ml三乙胺，加水至500ml)(55∶45)，流速为1ml·min^-1，荧光检测器，激发波长λ_ex 270nm，发射波长λ_em 385nm。并利用3p97程序，计算血药浓度-时间数据，比较(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪盐酸盐的生物利用度。

1.方法学研究结果

实验证明，空白血浆不影响(+)多沙唑嗪及内标物派唑嗪的测定。(+)多沙唑嗪在低、中、高三个浓度的回收率分别为98.6％、99.5％、100.3％；(+)多沙唑嗪的三个不同浓度下的日内标准差RSD分别为5.4％(低浓度)、4.7％(中浓度)、2.8％(高浓度)。(+)多沙唑嗪三个不同浓度下的日间标准差RSD分别为6.3％(低浓度)、5.9％(中浓度)、3.9％(高浓度)。(+)多沙唑嗪在40～500ng·ml^-1范围内，浓度与峰面积比值呈良好的线性关系，该方法的最小检测限为10ng·ml^-1，最小定量限为40ng·ml^-1。

2.生物利用度研究

动物随机分二组，实验前动物禁食24小时，分别肌肉注射盐酸氯胺酮注射液(15mg·kg^-1)和腹腔注射25％乌拉坦(1.0g·kg^-1)进行麻醉。将麻醉动物仰位固定，做气管插管，保持呼吸通畅，并做十二指肠插管，以备十二指肠给药。分离右侧股静脉以备取血。按相同剂量(2.0μmol·kg^-1)分别给予(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪盐酸盐，分别于给药前及给药后10、30、60、90、120、180min经股静脉取血0.5ml，置肝素化试管，离心(5000r·min-1，20min)分离血浆，血浆置-20℃冰箱贮存，供测血药浓度使用。

试验表明：在麻醉猫体内，(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪盐酸盐十二指肠给药后均于10分钟达高峰，其峰浓度分别为1176.19±1217.30ng/ml和773.99±715.12ng/ml。两种盐在麻醉猫体内的血药浓度经统计学处理具有显著性差异(p＝0.0004)。

结论：(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的血药浓度明显高于(+)多沙唑嗪盐酸盐的血药浓度，即(+)多沙唑嗪甲磺酸盐的生物利用度优于(+)多沙唑嗪盐酸盐。

Claims (3)

1.一种(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐，为具有图4所示的X-射线衍射模式的II型结晶。

2.一种多沙唑嗪制剂，含有权利要求1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐和药用载体，且实质上不含(-)多沙唑嗪。

3.权利要求1所述的(+)多沙唑嗪的甲磺酸盐或权利要求2所述的制剂在制备特异性治疗高血压的药物中的用途。

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