CN111303130A - 一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型、其制备方法及用途 - Google Patents

一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型、其制备方法及用途，该新晶型在2θ(±0.20θ)角位于6.800°、11.662°、17.719°、23.961°、25.981°处具有X‑射线衍射峰，该晶型的制备方法简单，在工业生产中条件容易控制，本发明为亚稳晶型的制备提供了一种较为简易可行的方法，新晶型具有良好的稳定性和溶出度，且该新晶型作为一种新的亚稳晶型将在缓控释口服制剂领域有着较强的应用优势。

Description

一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型、其制备方法及用途。
背景技术
固体药物存在多种形式，比如无定形、玻璃态、晶型、溶剂化物和水合物，其中晶型药物(polymorphic drugs)是最常见的形式。药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态，由于药物的不同晶型物质可以严重影响一些药物的临床治疗效果、药物的毒副作用及药品质量等，所以研究固体化学药物的晶型及其与临床疗效之间的关系就成为药物研发过程中不可忽视的重要研究内容之一。
多沙唑嗪是喹唑啉类衍生物，能够选择性、竞争性地阻断神经节后肾上腺素能受体，降低外周血管阻力同时松驰基质、被膜和膀胱颈部平滑肌。最早由辉瑞公司在1988年以缓控释制剂可多华上市，被用于治疗前列腺增生症和各种类型高血压的治疗。临床使用的多沙唑嗪是以甲磺酸盐形式，目前文献中报道的多沙唑嗪甲磺酸盐晶型有多种。首先，徐莉英等(中国药物化学杂志，1995，5：266-270)报道了三种晶型，分别是A、B、C三种晶型；其后，M.Greman等(Farmacevtski vestnik,1997,48:292-293)又报道了5种晶型：A、B、C、D、E五种晶型。M.Grcman等(J.Therm.Anal.Cal.,68,2002)对当前报道的晶型进行了汇总阐述，并合并重新定义了9中晶型分别为：A、B、C、D、E、F、G、H、I晶型。Vladimir V等(ActaCryst.(2003).B59,787—793)对不同晶型的成型原因进行了解析，对于药物研发人员开发潜在的药用晶型起到重大的推动作用。
大量的研究表明，药物多晶型品型中亚稳型有时比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，将其应用于缓控释制剂领域有着巨大的优势，但亚稳型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定性，使药效降低。控制固体制剂中药物的渡稳型有许多方法，生产上常常使用快速过冷来制得亚稳型，还往往在制备过程中加入某些高分子材料或表面活性剂，如CMC-Na、微晶纤维素、PVP等，这些方法较为繁琐，且成本较高，不利于工业化生产。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的首先在于提供了一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型，该晶型是一种新的亚稳晶型，将该晶型命名为Y晶型。
本发明的目的还在于提供一种制备多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的方法。
本发明还将提供多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型作为治疗高血压及良性前列腺增生药物中的应用。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供了一种多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型，其X-射线衍射模型如图1所示，所述多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的X-射线衍射图谱中的2θ(±0.20θ)特征峰值位于6.800°、11.662°、17.719°、23.961°、25.981°处。
进一步地，所述多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的DSC图谱如图2所示。
进一步地，所述多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的DSC数据峰值(±0.20℃)为：63.4℃、206.2℃、223.9℃、285.0℃。
本发明还提供了一种多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪和甲醇溶液在烧瓶中通过搅拌充分混合，得到混合物；
2)在所述混合物中滴加甲磺酸，在一预设温度下进行保温反应后，得到白色乳浊液；
3)将所述白色乳浊液经过抽滤，润洗，以及干燥步骤，得到所述多沙唑嗪甲磺酸盐晶型。
进一步地，在所述步骤1)中，所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为：1.0％～8.0％。
进一步地，在所述步骤2)中，所述预设温度为10-25℃。
进一步地，在所述步骤1)中，所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为：3.0％～5.0％。
进一步地，上述步骤中所用甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为：(1.02:1)～(1.15:1)。
进一步地，上述步骤中所用甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为：(1.05:1)～(1.10:1)。
本发明的多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型还可以作为治疗高血压及良性前列腺增生药物。
如上所述，本发明的多沙唑嗪甲磺酸盐，具有以下有益效果：该晶型Y的制备方法简单，在工业生产中条件容易控制，稳定性能和溶解性能优异，晶型Y作为一种新的亚稳晶型在缓控释口服制剂中将有广泛的应用前景，同时本发明也为亚稳晶型的制备提供了很好的思路，使得亚稳型晶型便于工业化生产利用。
附图说明
图1显示为本发明的多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的X-射线粉末(简称“XRD”)衍射图谱。
图2显示为本发明的多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的差示扫描量热分析(简称“DSC”)图谱。
图3显示为本发明对比例1中制备的多沙唑嗪甲磺酸盐D晶型的XRD衍射图谱。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明提供了一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型、其制备方法及用途，请参阅图1至图2。图1显示为本发明的多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的X-射线粉末(简称“XRD”)衍射图谱。图2显示为本发明的多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的差示扫描量热分析(简称“DSC”)图谱。
本发明提供了一种多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型，其X-射线衍射模型如图1所示，所述多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的X-射线衍射图谱中的2θ(±0.20θ)特征峰值位于6.800°、11.662°、17.719°、23.961°、25.981°处。
具体的，图1中Y晶型的衍射图谱总结如表1所示：
表1
2θ角(°) d值(nm) 相对强度(％)
6.800 1.29880 100.0
8.081 1.09315 21.3
11.662 0.75821 42.5
17.719 0.50013 36.8
19.080 0.46476 27.3
19.940 0.44491 23.4
23.961 0.37109 32.6
25.981 0.34267 36.7
由上表可知：本发明中的多沙唑嗪甲磺酸盐晶型X-射线衍射图谱中的2θ(±0.20θ)特征峰值位于6.800°、11.662°、17.719°、23.961°、25.981°处，是一种新的多沙唑嗪甲磺酸盐晶型。
进一步地，所述多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的DSC图谱如图2所示。
进一步地，所述多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的DSC数据峰值(±0.20℃)为：63.4℃、206.2℃、223.9℃、285.0℃。
多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型进行差示扫描量热分析图谱见图2。分析结果如下：
在63.4℃，Y晶型存在峰形延展的吸附水峰，在此温度下化合物失去吸附水，剩余质量97.8％。
在206.2℃，Y晶型存在峰形尖锐的吸热峰，提示该温度下发生晶型的转变。
在223.9℃，Y晶型存在峰形尖锐的放热峰，提示该温度下发生晶型的转变，化合物逐步由亚稳态过渡到稳定态。
在285.0℃，Y晶型存在峰形尖锐的吸热熔融分解峰，剩余质量96.7％。
本发明还提供了一种多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪和甲醇溶液在烧瓶中通过搅拌充分混合，得到混合物；
2)在所述混合物中滴加甲磺酸，在一预设温度下进行保温反应后，得到白色乳浊液；
3)将所述白色乳浊液经过抽滤，润洗，以及干燥步骤，得到所述多沙唑嗪甲磺酸盐晶型。
进一步地，在所述步骤1)中，所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为：1.0％～8.0％。
进一步地，在所述步骤2)中，所述预设温度为10-25℃，例如15℃，考虑到生产实际中冷却水降温和放热的因素，在此温度下有利于反应的实现。
进一步地，在所述步骤1)中，所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为：3.0％～5.0％，例如3.0％、5.0％，在此质量比范围内有利于反应快速平稳的进行并避免了重结晶的出现，在本发明的一实施例中，所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为3.0％，在本发明的另一实施例中，所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为5.0％。
进一步地，上述步骤中所用甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为：(1.02:1)～(1.15:1)，在本发明的一实施例中，上述步骤中所用甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为：(1.14:1)。
进一步地，上述步骤中所用甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为：(1.05:1)～(1.10:1)，在本发明的另一实施例中，上述步骤中所用甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为：(1.09:1)。
选择以上所述摩尔比保证了甲磺酸多沙唑嗪盐的纯度和产率。
本发明的多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型还可以作为治疗高血压及良性前列腺增生药物。
下面通过实施例和对比例进一步说明本发明。
在本说明书中涉及的制备方法中溶剂含水量可在8％(质量分数)以下，例如8％～1％，其考虑到溶剂中水含量逐步提升后整个反应体系受到多个因素的影响，水加到一定比例，就等同于变成了另一种溶剂体系，反应体系中物料的溶解度发生了变化，同时溶解度又受温度影响，整个反应体系变成了至少二元因素的影响，会导致晶型的偏差，如包含多沙唑嗪等在产物中，导致实验数据不具有可比性，所以本说明书中涉及的实施例含水量可在8％以下的范围。
新晶型Y的制备方法举例如下：
实施例1
一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪30.0g和300mL甲醇溶液(含水量1.0％)在500mL的三口烧瓶中通过机械搅拌充分混合，得到混合物；
2)将步骤1)中的混合物在20℃的温度下缓慢滴加7.2g甲磺酸，滴加完成后，在反应温度15℃下保温反应4小时，得白色乳浊液；
3)反应结束后，将步骤2)中得到的白色乳浊液抽滤，滤饼转入洁净的500mL三口烧瓶，加入250mL甲醇，升温至65℃，得白色乳浊液，保温搅拌2小时，随后降温至室温，抽滤，置于70℃真空干燥，干燥24小时可制备得27.8g的多沙唑嗪甲磺酸盐。
将得到的多沙唑嗪甲磺酸盐进行XRD表征，结果如图1所示，即得到多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型。
实施例2
一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪30.0g和300mL甲醇溶液(含水量2.0％)在500mL的三口烧瓶中通过机械搅拌充分混合，得到混合物；
2)将步骤1)中的混合物在20℃的温度下缓慢滴加7.2g甲磺酸，滴加完成后，在反应温度15℃下保温反应4小时，得白色乳浊液；
3)反应结束后，将步骤2)中得到的白色乳浊液抽滤，滤饼转入洁净的500mL三口烧瓶，加入250mL甲醇，升温至65℃，得白色乳浊液，保温搅拌2小时，随后降温至室温，抽滤，置于70℃真空干燥，干燥24小时可制备得27.8g的多沙唑嗪甲磺酸盐。
将得到的多沙唑嗪甲磺酸盐进行XRD表征，结果如图1所示，即得到多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型。
实施例3
一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪10.0g和120mL甲醇溶液(含水量3.0％)在200mL的三口烧瓶中通过机械搅拌充分混合，得到混合物；
2)将步骤1)中的混合物在20℃的温度下缓慢滴加2.3g甲磺酸，滴加完成后，在反应温度15℃下保温反应4小时，得白色乳浊液；
3)反应结束后，将步骤2)中得到的白色乳浊液抽滤，滤饼用20mL甲醇润洗两次，置于70℃真空干燥，干燥24小时可制备得9.5g的多沙唑嗪甲磺酸盐。
将得到的多沙唑嗪甲磺酸盐进行XRD表征，结果如图1所示，即得到多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型。
实施例4
一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪10.0g和120mL甲醇溶液(含水量5.0％)在200mL的三口烧瓶中通过机械搅拌充分混合，得到混合物；
2)将步骤1)中的混合物在20℃的温度下缓慢滴加2.3g甲磺酸，滴加完成后，在反应温度15℃下保温反应4小时，得白色乳浊液；
3)反应结束后，将步骤2)中得到的白色乳浊液抽滤，滤饼用20mL甲醇润洗两次，置于70℃真空干燥，干燥24小时可制备得9.5g的多沙唑嗪甲磺酸盐。
将得到的多沙唑嗪甲磺酸盐进行XRD表征，结果如图1所示，即得到多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型。
实施例5
一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪10.0g和120mL甲醇溶液(含水量8.0％)在200mL的三口烧瓶中通过机械搅拌充分混合，得到混合物；
2)将步骤1)中的混合物在20℃的温度下缓慢滴加2.3g甲磺酸，滴加完成后，在反应温度15℃下保温反应4小时，得白色乳浊液；
3)反应结束后，将步骤2)中得到的白色乳浊液抽滤，滤饼用20mL甲醇润洗两次，置于70℃真空干燥，干燥24小时可制备得9.5g的多沙唑嗪甲磺酸盐。
将得到的多沙唑嗪甲磺酸盐进行XRD表征，结果如图1所示，即得到多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型。
对比例1
一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪30.0g和300mL甲醇溶液(含水量<0.5％)在500mL的三口烧瓶中通过机械搅拌充分混合，得到混合物；
2)将步骤1)中的混合物在20℃的温度下缓慢滴加7.2g甲磺酸，滴加完成后，在反应温度15℃下保温反应4小时，得白色乳浊液；
3)反应结束后，将步骤2)中得到的白色乳浊液抽滤，滤饼转入洁净的500mL三口烧瓶，加入250mL甲醇，升温至65℃，得白色乳浊液，保温搅拌1.5小时，随后降温至室温，抽滤，置于70℃真空干燥，干燥24小时可制备得27.8g的多沙唑嗪甲磺酸盐。
将得到的多沙唑嗪甲磺酸盐进行XRD表征，结果如图3所示，与现有技术中公开的多沙唑嗪甲磺酸盐D晶型一致。
实施例1-5和对比例1的实验数据对照表如表2所示：
表2
Figure BDA0001901055940000071
试验1
对制备得到的多沙唑嗪甲磺酸盐新晶型进行以下稳定性试验。
将制备的多沙唑嗪甲磺酸盐新晶型放置90天后再测定XRD，图谱与图1对比一致。其结果没有显著变化，说明本发明公开的多沙唑嗪甲磺酸盐新晶型Y稳定，适合用作固体制剂。
试验2
对制备得到的多沙唑嗪甲磺酸盐进行以下溶出度试验。
检测条件：称取实施例1-5以及对比例1中的甲磺酸多沙唑嗪的不同晶型样品各5mg，置于100mL三角锥形瓶中，定量加入75mL纯化水中，于25℃下在振荡器里强力振摇1小时，过滤，取续滤液，按照紫外-可见分光光度法在246nm的波长处进行测定。
结果见表3，结果显示，多沙唑嗪甲磺酸盐Y晶型溶出度明显高于稳定态晶型D。
表3
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例1
溶出度 63.1％ 63.5％ 62.7％ 61.6％ 61.0％ 50.2％
综上所述，本发明提供了一种更简单易行，适应工业化生产的亚稳型多沙唑嗪甲磺酸盐的制备方法，为亚稳晶型的制备提供了很好的思路，新制备的亚稳Y晶型稳定性好，溶解性能优异，在缓控释口服制剂中将有广泛的应用前景。所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种多沙唑嗪甲磺酸盐晶型，其特征在于：具有如图1所示的X-射线衍射模型。
2.根据权利要求1所述的多沙唑嗪甲磺酸盐晶型，其特征在于：其DSC图谱如图2所示。
3.根据权利要求1所述的多沙唑嗪甲磺酸盐晶型，其特征在于：DSC数据峰值为：63.4℃、206.2℃、223.9℃、285.0℃。
4.一种权利要求1所述的多沙唑嗪甲磺酸盐晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将多沙唑嗪和甲醇溶液在烧瓶中通过搅拌充分混合，得到混合物；
2)在所述混合物中滴加甲磺酸，在一预设温度下进行保温反应后，得到白色乳浊液；
3)将所述白色乳浊液经过抽滤，润洗，以及干燥步骤，得到所述多沙唑嗪甲磺酸盐晶型。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：在所述步骤1)中，所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为：1.0％～8.0％。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：在所述步骤2)中，所述预设温度为10-25℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述甲醇溶液中水/甲醇溶液的质量比为：3.0％～5.0％。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为：(1.02:1)～(1.15:1)。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述甲磺酸与多沙唑嗪摩尔比为(1.05:1)～(1.10:1)。
10.根据权利要求1-3中任意一项所述的多沙唑嗪甲磺酸盐晶型在治疗高血压及良性前列腺增生药物中的应用。
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