CN101084196A - 生产n－卤代有机化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明方法能非常有效地N－卤代其分子中具有一个或者多个可卤代的酰胺或者酰亚胺官能团。该方法涉及例如将(i)水、无机碱和待N－卤代的化合物如乙内酰脲以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂的进料同时送入反应器。这些进料的比例是这样，以致pH值保持在5、或者低于或者在特定范围内内如5.5－8.5；以致一种或者多种酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯取代。本方法的特点是，它可以在高达90℃的高温下进行，而没有反应物或者产物的显著热分解。所得到的产物以高产量和纯度连续地沉淀出来。此外，可以生产很浅黄色到几乎纯白色外观的产物。而且，已经发现该方法能够在商业规模上生产，比以前所生产的颗粒尺寸更大的1，3－二溴－5，5－二甲基乙内酰脲。

Description

生产N-卤代有机化合物的方法
参考相关申请
本申请是共同所有的、先前未决的申请No.09/484,844的部分继续申请，该申请是在2000年1月18日提出的，现(允许)将其所公开的全部内容引入此处作为参考。
参考其它申请
共同所有的、未决的申请No.09/484,687是在2000年1月18日由我们以及一个我们的同事提出的，现为美国专利No.6,508,954，该申请描述了1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲固体粒子以及由这种固体颗粒制备的压实制品(compacted articles)，并要求其权利，所述1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲固体粒子可以通过本申请方法生产，其具有前所未有的增强性能。共同所有的、未决的申请09/487,816是在2000年1月18日由我们中的一人以及一个我们的同事提出的，现为美国专利No.6,680,070，该申请部分涉及使用新型的粘结剂将1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲制成压实制品。共同拥有的、未决的申请No.09/484,938是在2000年1月18日由某些我们的同事提出的，现为美国专利No.6,565,868，该申请描述了如下方法并要求其权利：该方法使用新型压实形式或者非压实形式的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，实现有效地微生物控制。共同拥有的、未决的申请No.09/484,891是在2000年1月18日由一个我们的同事提出的，现为美国专利No.6,495,698，该申请涉及在没有使用粘结剂的条件下，将1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲(除了1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲)压实；以及涉及所生产的新型压实的形式。共同所有的、未决的申请No.09/483,896是在2000年1月18日由我们中的一人以及一个我们的同事提出的，现为美国专利No.6,448,410，该申请涉及使小平均颗粒尺寸的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲成为粒状，还涉及将这种颗粒状的产品压实，形成更大尺寸的制品。
技术领域
本发明涉及用于制备N-卤代酰胺或者酰亚胺如N-卤代乙内酰脲、琥珀酰胺、琥珀酰亚胺、邻氨羰苯甲酰、苯邻二甲酰亚胺、氰尿酸、甘脲等的新型、非常高效率的方法。本发明的优选方面涉及用于制备1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲的新型、非常高效率的方法。正如此处所使用的，术语“卤素”、“卤代的”和“卤(halo)”是指溴和/或者氯。
背景技术
各种N-卤代酰胺和酰亚胺具有已知的用途，如化学中间体、如有机合成中的卤化剂、如杀虫剂。参见例如美国专利No.2,868,787、2,920,997和2,971,959。
1，3-二卤-5，5-二烷基乙内酰脲，特别是1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、1-溴-3-氯-5，5-二甲基乙内酰脲以及1-氯-3-溴-5，5-二甲基乙内酰脲或者其两种或者两种以上的混合物，是用于水处理的杀虫剂。这些化合物一般不溶于水。除了1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，每个化合物以压实固体形式如颗粒、片或者团块(briquette)来提供，用流过腐蚀进料器(erosion feeder)的水流方式送入所处理的水中。
多年来，已经投入相当大的努力，寻求用于制备N-卤代酰胺或者酰亚胺的改进方法。在美国专利No.2,971,960中，N-溴代的化合物如N-溴代的5，5-二低碳烷基乙内酰脲通过在包含次氯酸盐的酸性水溶液(优选pH值为1-4)中处理烷基乙内酰脲与溴而形成。然而，精选的方法是在碱性水介质中卤化烷基乙内酰脲。在包含烷基乙内酰胺的水介质中，卤素几乎总是被原位引入或者原位形成。关于这点参见美国专利No.2,398,598、2,779,764、2,868,787、2,920,997、2,971,959、3,121,715、3,147,259、4,532,330、4,560,766、4,654,424、4,677,130、4,745,189，以及1997年11月20日公开的国际专利WO 97/43264、Orazi和Meseri，Anales Assoc.Quim.Argentina，1949，37：192-196、Orazi和Meseri，Anales Assoc.Quim.Argentina，1950，38：5-11、Corral和Orazi，J Org.Chem.，1963，23：1100-1104、Jolles，Bromine and its Compounds，Ernest Benn，London，1966，p.365，以及Markish和Arrad，Ind.Eng.Chem.Res.，1995，34：2125-2127。
制备N-卤代酰胺和酰亚胺的以前方法的缺点包括需要谨慎的温度控制(特别是为了避免突然放热)、长的反应时间、由反应物和/或者反应产物分解气体的演化所导致的起泡沫以及质量不一致的产品。
在1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲情况中，所期望的目标是提供一种能够生产相对大颗粒产物的方法。美国专利No.4,745,189涉及形成包含相对大颗粒的N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙内酰脲产品。然而，不幸的是，该方法需要在水混合物中、在碱性条件下、在存在卤代脂环族有机化合物如二氯甲烷下卤代二甲基乙内酰脲。
如果能够找到一种生产N-卤代酰胺或者酰亚胺的新方法，而所述新方法避免或者至少使上述缺点程度最小化，则这将相当有利。如果能够找到一种方法，所述方法生产的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲比用以前已知的方法所生产的具有更大平均颗粒尺寸，则这也是很有利的。如果在反应混合物中，不需要使用卤代有机溶剂条件下，能够实现生产更大平均颗粒尺寸的产品，则这也是相当有利的。
另一优点是提供如下方法技术，所述方法技术能够在单一卤代步骤或者操作中生产“特制的(tailor-made)”1，3-二卤-5，5-二烷基乙内酰脲(优选1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲)的混合物，即使这种混合物并不总是是较大平均颗粒尺寸。通过“特制的”混合物(其意思是指通过控制或者调节卤代方法)，可能生产包含1，3-二卤-5，5-二烷基乙内酰脲和N，N′-溴氯-5，5-二烷基乙内酰脲以及可选择性的1，3-二卤-5，5-二烷基乙内酰脲的混合物产物，其中，混合物中的这些卤代产物的比例可以控制，使得其在预定的实验范围内。有些混合物是新的，用作成本上合算的杀虫剂，特别是用于水处理领域。
本发明被认为能够以最有效的、效率高的方式实现这些目标。
发明内容
根据本发明，提供如下方法，所述方法特征在于高效率、均匀的产品一致性、良好的产品色度和高效地使用反应物。此外，本发明使在没有使用昂贵的致冷条件下进行放热的N-卤代反应成为可能。而且，本发明的方法可以以分批模式、半分批模式或者连续模式进行，当生产没有发色团的产物时，以可能的任一所述模式进行，以获得高产量的、浅黄色到几乎纯白色的产品。在本发明的方法中，不需要任何种类的卤代有机溶剂或者共溶剂。
而且，本发明使在该方法中不使用任何卤代溶剂或者共溶剂的条件下，生产大平均颗粒尺寸的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲成为可能。例如，根据本发明，现在能够很容易地形成平均颗粒尺寸至少为175微米的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲。实际上，使用本发明的方法，已经生产平均颗粒尺寸为300微米的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲。正如此后将见到的，在从不同商业来源购买的几个1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲样品上所测试的结果，显示出这些商业产品的最大平均颗粒尺寸仅大约为162微米。
本发明的其中一个实施方式是用于N-卤代其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物的方法。该方法包括同时或者基本上同时将(a)其分子中具有至少一个可N-卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物、(b)无机碱、(c)溴化剂和/或者氯化剂以及(d)水的进料送入，其中，(a)、(b)、(c)以及(d)单独地和/或者任何组合方式送入，这样，该进料在反应区集合。另外，(a)、(b)、(c)以及(d)成比例地送进，使得至少一个这种酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代，从而，形成在含水反应混合物中沉淀的产物；使得在发生这种进料的所有或者基本上所有的时间期间，含水反应混合物的pH值连续地或者基本上连续地保持在大约5.5～大约8.5的范围内。
另一同时进料的方法是，涉及N-卤代其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺官能团的化合物的另一实施方式。在该情况中，有送入反应器的、至少两批单独的、但同时或者基本上同时的进料。一种进料是溴化剂或者氯化剂。一种或者多种其它单独的进料送入反应器中的其分子中具有至少一个可N-卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物、无机碱和水。该实施方式的优选方法包括将如下同时进料：
A)(i)由无机碱与其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料，以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂；或者
B)至少三种单独的进料，其中一种是溴化剂和/或者氯化剂，至少两种其它进料，至少其中一种是选自(a)和(b)；至少一种选自(c)和(d)，其中
(a)是由无机碱形成的水溶液或者浆料，
(b)是由无机碱和其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料，
(c)是其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物，以及
(d)是由其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料；成比例地送入反应区，使得至少一个这种酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代，从而，在发生这种进料的所有或者基本上所有的时间期间，连续地或者基本上连续地形成产物，所述产物在含水反应混合物中连续地或者基本上连续地沉淀；使得在发生这种进料的所有或者基本上所有的时间期间，混合物的pH值连续地或者基本上连续地保持在大约5.5～大约8.5的范围内。
N-卤代其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺官能团的化合物的另一优选方法是如下方法，在该方法中，本质上有两种单独进料来实现所期望的反应。这种方法包括将单独的进料同时送入反应区，使得该进料形成或者连续形成反应混合物。这些单独的进料由(i)由无机碱与其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂成比例地组成，使得至少一个这种酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代，在发生这种进料的所有或者基本上所有的时间期间，所得到的产物连续地或者基本上连续地沉淀在含水的反应混合物中；使得混合物的pH值连续地或者基本上连续地保持在大约5.5～大约8.5的范围内。
特别优选的、用于实施本发明的反应物组包括5-烃基乙内酰脲，尤其是5，5-二烃基乙内酰脲。在这些反应物中，5，5-二烃基乙内酰脲更为优选。因此，本发明的另一优选实施方式是用于生产1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲的方法，该方法包括同时进料，使如下每个进料流相互接触：(i)水、无机碱以及5，5-二甲基乙内酰脲，这些进料单独地和/或者以任何组合的方式送入，以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂的单独进料。所述进料成比例地送进，使得在含水反应混合物中形成1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲，所述含水反应混合物的pH值连续地或者基本上连续地保持在约5.5～约8.5的范围内，其中，在发生这种进料的所有或者基本上所有的时间期间，沉淀出1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲。
本发明的另一优选实施方式是如下方法，在所述方法中，N-卤代是在半分批方式或者更优选地以连续方式来进行。该方法包括：
I)同时和连续地将如下进料送进包含水反应混合物的反应器：
A)(i)由无机碱与其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂的单独进料；或者
B)至少三种单独的进料，其中一种是溴化剂和/或者氯化剂，至少两种其它进料，至少其中一种是选自(a)和(b)；至少一种选自(c)和(d)，其中
(a)是由无机碱形成的水溶液或者浆料，
(b)是由无机碱和其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料，
(c)是其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物，以及
(d)是由其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料；
所述进料成比例地送入反应器，使得至少一个这种酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代，在发生同时进料的所有或者基本上所有的时间期间，所得产物的沉淀物沉淀于含水的反应混合物中；使得反应混合物的pH值连续地或者基本上连续地保持在大约5.5～约8.5的范围内；以及
II)从反应器中周期性地或者连续地除去沉淀物和部分反应混合物。
当在以上任一方法中使用溴化剂时，可能根据本发明回收所生成的、作为该方法中的溴化物的溴值。该操作能够改进整个方法的经济性。一个这种本发明实施方式包括：
a)将(i)水、无机碱以及其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物，这些组分单独地和/或者以任何组合的方式送入、(ii)溴化剂单独进料同时成比例地送进反应器中，使得(iii)至少一个这种酰胺或者酰亚胺氮原子被溴原子取代，(iv)该产物连续地或者基本上连续地沉淀于含水的反应混合物中，该反应混合物的pH值连续地或者基本上连续地保持在大约5.5～约8.5的范围内，以及(v)形成副产物无机溴盐的水溶液；
b)从水溶液中分离沉淀物；以及
c)将溶液中的副产物无机溴盐氧化，形成单质溴。
优选的是，在每个以上实施方式中的pH值保持在约6.5～约8.5的范围内。特别优选的是，在pH值保持在约6.8～约7.2的范围内时，实施以上方法，特别是当可N-卤代的反应物是乙内酰脲时。
正如以上所提到的，本发明的每个方法可以以分批的方式、半分批方式或者连续的方式来实施。
由随后的描述和所附权利要求，本发明的其它实施方式和特征将更清楚。发明进一步详细描述
本发明适用于N-卤代其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的各种化合物。因此，该化合物可以仅包含一个可卤代的官能度，或者它可以包含多个这种可卤代的官能团。此外，该化合物在其分子中可以包含可卤代的酰胺官能度和可卤代的酰亚胺官能度。典型的可N-卤代化合物(可以用于本发明方法)是如下的化合物如乙内酰脲、琥珀酰胺、琥珀酰亚胺、邻氨羰苯甲酰、苯邻二甲酰亚胺、氰尿酸、甘脲、恶唑烷、磺酰胺、巴比妥酸盐、咪唑啉酮、尿素、唑等。为了容易称呼，此后这些化合物有时候成为可N-卤代的化合物。
在整个公开内容中，关于涉及酰胺基团反应(其中，氮原子可以有两个被取代的氢原子)的术语“可N-卤代”是指，从氮原子上去除一个氢原子或者两个氢原子，使其进行脱去质子和卤化作用，除非文中清楚地表明仅一个氢原子被去除或者两个氢原子都被去除。
在大多数情况中，本发明方法将应用于N-卤代可N-卤代的酰胺，特别是环酰胺，或者应用于N-卤代可N-卤代的酰亚胺，特别是环状亚胺。然而，在可N-卤代的化合物中，乙内酰脲是优选。更优选的是5-烃基乙内酰脲和5，5-二烃基乙内酰脲。特别优选的乙内酰脲是5-烷基乙内酰脲和5，5-二烷基乙内酰脲，特别是其中每个烷基包含最高达约6个碳原子的乙内酰脲。更优选的是其中每个烷基独立地包含最高达3个碳原子的5，5-二烷基乙内酰脲。最特别优选的是5，5-二甲基乙内酰脲。
很多种无机碱适合用于本发明的方法。典型地，这些是水溶性的、碱金属或者碱土金属的碱性盐或者氧化物。优选的碱包括氧化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钾、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙或者其任何两种或者多种的混合物。
本发明的反应可以用各种比例的水、无机碱和可N-卤代的化合物来进行。当无机碱有一价阳离子时，应该控制和维持进料，使得所进料的每升水，有大约0.5-大约2.5摩尔的可卤代的酰胺和/或者酰亚胺氮原子被脱去质子，有大约0.5-大约2.5摩尔的碱。另一方面，当无机碱有二价阳离子时，应该控制和维持进料，使得所进料的每升水，有大约0.5-大约2.5摩尔的可卤代的酰胺和/或者酰亚胺氮原子被脱去质子，有大约0.25-大约1.25摩尔的碱。
在优选的实施方式中，所进料的水、无机碱和可N-卤代的化合物的比例如下：
A)如果无机碱有一价阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的可卤代的酰胺和/或者酰亚胺氮原子，以及大约1.0～大约1.5摩尔的碱；以及
B)如果无机碱有二价阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的可卤代的酰胺和/或者酰亚胺氮原子，以及大约0.5～大约0.75摩尔的碱。
当进行涉及使用5，5-二烷基乙内酰脲，特别是5，5-二甲基乙内酰脲的本发明优选实施方式时，所进料的水、无机碱和5，5-二甲基乙内酰脲的比例应该是这样，当使用含有一价阳离子的无机碱时，每升所进料的水有大约0.5-大约2.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约1.0-大约5.0摩尔的碱，优选地，每升所进料的水有大约1.0-大约1.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约2.0-大约3.0摩尔的碱。当使用含有二价阳离子的无机碱时，每升所进料的水有大约0.5-大约2.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约0.5-大约2.5摩尔的碱，优选地，每升所进料的水有大约1.0-大约1.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约1.0-大约1.5摩尔的碱。
为了获得最佳结果，所使用碱的量是化学计量比量或者是基本上化学计量比量，即使可N-卤代的化合物的至少一个酰亚胺基团的氮原子脱去质子，或者使这种化合物的至少一个酰胺基团的氮原子全部或者部分脱去质子理论上所需要的量。  因此，如果可N-卤代的化合物在其分子中仅有一个可卤代的酰亚胺基团(没有可卤代的酰胺基团)，则所使用碱的量将足够使该酰亚胺基团的氮原子全部脱去质子。类似地，在其分子中具有两个或者两个以上可卤代酰亚胺基团的可N-卤代化合物的情况中，所使用碱的量将足够使所期望量的该酰亚胺基团氮原子脱去质子。在其分子中具有单个可N-卤代酰胺基团(即-CO-NH2式子的基团)的可N-卤代化合物情况中，所使用碱的量可以是足够使该氮原子部分脱去质子(这样，在该氮原子上实现单卤代)或者使氮原子全部脱去质子(这样，在该氮原子上实现二卤代)的量。当可N-卤代的化合物在其分子中具有两个或者两个以上的可N-卤代酰胺基团时，所使用碱的量可以是这样的，使一个或者多个这种酰胺氮原子脱去质子至所期望的程度。当可N-卤代的化合物包含至少一个可N-卤代的酰胺基团和至少一个可卤代的酰亚胺基团(如乙内酰脲的情况)时，可能能够选择性地使酰亚胺基团的氮原子脱去质子，而没有明显影响酰胺基团。这通过应用使酰亚胺基团氮原子(即具有更大酸度的官能团)脱去质子所需要的化学计量比量的碱来完成。可选择地，通过使用足够将酰亚胺和酰胺基团的氮原子脱去质子的碱量，可能能够将酰亚胺基团的氮原子和酰胺基团的氮原子脱去质子。
水、无机碱和N-卤代的化合物可以单独地或者以任何组合或者混合物的方式送入。然而，将无机碱作为共同存在有或者没有可卤代化合物的水溶液送入，这是有利的。这样，当该碱水溶液引入反应区之前，将碱溶解于水时，就会发生放热。最优选地，形成无机碱的水溶液，然后，向该溶液中加入可N-卤代的化合物。该过程不仅防止过量放热，所述过量放热可能对可N-卤代化合物有不利的影响，而且使进料操作和进料比例的控制简单化。为了获得最好的结果，所期望的是使用具有每升水约0.5-约2.5摩尔的可N-卤代化合物的进料溶液。在形成这种溶液中，优选使用每升水约0.5-约5.0摩尔碱的碱水溶液。
在实施本发明中，通过使用溴化剂和/或者氯化剂，完成卤代可N-卤代的化合物。因此，所使用的剂可以由溴、氯、氯化溴、溴和氯、溴化物盐和氯和/或次氯酸阴离子源、或者有机的溴化剂或氯化剂如N-溴丁二酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或者三溴吡啶鎓等组成。在这些卤化剂中，溴、氯、氯化溴、溴和氯、溴化物盐和氯和/或者次氯酸阴离子源是优选。特别优选的是溴和溴与氯的混合物(包括氯化溴或者由氯化溴组成)。不希望局限于理论上的考虑，认为在含水反应混合物中实施卤代的卤化剂品种可以包括例如一种或者多种Br2、Cl2、BrCl、OBrθ、OClθ、Br3 θ、BrCl2 θ、Cl3 θ、Cl和Br。无论实际的卤化剂是什么种类，重要的是将合适的卤化剂送入含水反应混合物，导致N-卤代待卤代的化合物的酰胺或者酰亚胺基团的至少一个氮原子。
如果溴和氯都使用，则它们可以作为单独的进料送入。可选择地，它们可以以任何期望的比例预混合，由此所进料的混合物将包含氯化溴，如果以非1∶1的比例混合，则还将包含过量的所使用卤素。碱金属或者碱土金属次氯酸盐可以代替氯，用作氯源。典型地，次氯酸盐将以水溶液或者浆料的形式送进。然而，还可能将固体次氯酸盐如次氯酸钙直接地送进含水反应混合物中。当溴化作用是所希望的时，该进料可以是在原位产生足够量的碱金属溴化物或者碱土金属溴化物，和氯源如氯或者碱金属或者碱土金属次氯酸盐的水溶液或者浆料如次氯酸钠水溶液。还可能将固体次氯酸盐如次氯酸钙送入含水反应混合物中，其目的是原位产生溴。通常该类型的进料将导致在其分子中形成包含溴和氯的产物。而原则上可以使用其它来源的溴或者氯，如包含弱键连的溴或者氯的有机化合物，使用这种有机卤化剂并不是优选，因为它们的应用使产品测试和回收操作变得复杂。而且，这种有机卤化剂往往比卤源如溴或氯、或者溴化钠和氯化钠更贵。
溴或者氯应该送进至反应区中水相的液面以下，以确保与所使用的可N-卤代化合物紧密地接触。当使用碱金属溴化物或者碱土金属溴化物和氯在原位产生溴时，溴化物盐可以作为单独进料送进，典型地作为水溶液，或者它可以与水溶性碱和可N-卤代的化合物所形成的水溶液或者浆料一起送入。在任何该类情况中，所使用的氯应该送入反应区中的水相液面以下。
氯将典型地以液体送入反应混合物中，但是如果希望，可以以蒸气形式送入。溴可以以气体或者液体形式送入反应混合物中。优选地，溴以气态送入含水反应混合物的液相表面之下，所期望的是，将与惰性气体如氮气或者氩气预混合的气态溴送入。
尽管所期望的和优选的是，将双原子卤素(Cl2、Br2、BrCl或者其混合物，其中，Cl2自身用作氯化剂或者与溴源如碱金属溴化物和/或者碱土金属溴化物一起组合使用)送入含水反应混合物的液相表面之下，但是可以使用完成进料的其它方式。一种其它方式是，将气相的双原子卤素送入反应器的顶部空间，而使含水反应混合物喷雾和/或者使水喷雾或者喷洒，使其与反应器内的气体紧密接触。使双原子卤素与其余组分建立紧密接触的其它方式包括将该卤素作为液体和/或者作为溶液送入含水反应混合物，由所述其余组分可形成含水的反应混合物，在该情况中，如果希望，卤素可以送入含水反应混合物的表面以上。总之，本发明打算以任何可以想到的方式将卤素送进，所述方式可以实现将各组分相互之间紧密地接触，以致所计划的N-卤代反应发生。在所有情况中，搅拌含水反应混合物是有利的。
应该注意的是，当术语“液面以下”用于本文件中的任何地方(包括权利要求)时，该术语并不表示在反应器中必须有上部空间。例如，如果反应区完全填满含水反应混合物(有相同速率的流入流和流出流)，在该情况中，术语“液面以下”意思是指，所送入液面以下的物质被直接送入含水反应混合物体，其表面被定义为反应区的周围壁。
关于这点，在本发明的一种实施方式中，可N-卤代的化合物、无机碱、溴化剂和/或者氯化剂以及水，可以单独地和或者以任何包括所有组分的组合方式送入。如果所有该组分以相互组合的方式送入，则这可以得知，这些组分可以在典型反应器或者反应容器之外混合。在实施该进料中，各组分可以最初在混合装置中发生相互接触，所述混合装置靠近该反应器或者反应容器但是与该反应器或者反应容器分开。合适的混合装置包括静止混合器、管道
(优选其中有湍流的管道)或者产生高速流出物流的喷射混合器。在所有这些情况中，其中所有前述组分首次混合的混合装置自身是反应区的一部分。
本发明的方法可以以任何变化的操作模式来进行。例如，所述方法可以以分批模式、以有溢流的半分批模式、以没有溢流的半分批模式或者以连续模式来进行。关于这些方法操作模式的工程细节在本技术领域是熟知的，如证据例如Perry′s Chemical Engineer′s Handbook，第四版，McGraw-Hill，版权1963年。
在连续的操作中，由混合装置的流出物，通常地和优选地被送入更大体积的、包含大量含水反应混合物的反应器或者反应容器，在所述混合装置中，所有上述组分首次集合。由于当上述组分一发生相互接触，反应就基本上开始，所以在该混合装置中，通常已开始反应，并且在反应器或者反应容器中的含水反应混合物中继续反应，当然，它也是反应区的一部分。因此，所期望的是，当使用混合装置时，将混合装置紧靠近更大体积的反应器或者反应容器；将各组分由混合装置快速地移入更大的反应器或者反应容器中的更大体积的水反应混合物。这样，所有组分之间的最初接触与含水反应混合物与更大体积的含水反应混合物发生接触的时刻之间的时间保持足够短，以致在任何操作阶段，反应混合物的温度不超过大约90℃，优选不超过大约70℃。如果希望，混合装置(如果使用)可以通过用冷却的或者冷冻的流体的间接热交换来冷却。
当使用其中有湍流的管道作为混合装置时，该导管可以自身组成以连续操作模式的整个反应器或者反应容器。换句话说，反应器或者反应容器自身可以是用于反应和形成沉淀物的足够长度和体积的管状反应器。
优选地，反应物同时被送入包含至少一个反应器的反应区，其中，所有的组分——无论单独地或者以任何次组合方式进料——首次集合；开始并进行N-卤代反应。
优选地，在本发明方法中，同时进料是连续进料。也优选的是，所述进料是共同进料(co-feeds)，即应用两股进料，即(i)由无机碱和其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料；以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂。然而，实施三股进料或者其它多股进料的方法，也在本发明的范围之内。的确，可能使用例如共同进料和三股进料，尽管这种操作并没有提供特别的优点。在所有情况中，进料量是成比例的，使得其分子中的至少一个酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代。当反应组分一发生相互接触时，几乎就立即形成产物，如果没有使用来自先前反应的包含固体的尾料或者无固体的母液，则此后立即开始沉淀。一旦沉淀开始，在同时进料期间，就会连续地或者基本上连续地形成产物和沉淀。当使用来自先前反应的包含固体的尾料或者无固体的母液时，几乎立即开始沉淀，并且在共同进料期间，连续地或者基本上连续地继续发生沉淀。进料量成比例，使得含水反应混合物的pH值被维持或者基本上连续地维持在大约5.5～大约8.5的范围内，优选在大约6.5～大约8.5的范围内，最优选在大约6.8～大约7.2的范围内。在实施该方法中，同时进料中的物料应该快速地发生相互接触。因此，优选引入单独的、但同时的、相互之间靠得很近或者相对很近的进料，优选提供足够的搅拌，以产生这种紧密的接触和所进料组分之间的相互作用。
在实施本发明的方法中，对时间的观测结果表明，反应和沉淀物的形成是非常快的。当没有使用来自先前反应的包含固体的尾料或者无固体的母液时，在开始同时进料时开始形成沉淀物方面的稍微延迟，被认为仅仅是含水反应混合物变成合适的产物饱和所需要的时间。当使用来自先前反应的、包含固体的尾料或者无固体的母液时，在开始同时进料时开始形成沉淀物方面，很少发生或者没有发生延迟。由于反应的迅速，在同时进料一结束时，在含水反应混合物中，可以连续发生沉淀仅很短的时间。
使用术语“同时”并不排除在进料期间不合理中断发生的可能性。该术语也没有暗示：进料必须在精确相同时刻及时开始。在共同进料方法情况中，两股进料开始之间可以有时间间隔，只要该间隔足够短，以致对整个方法没有产生实质性的不利影响。同样地，在三股进料或者多股进料操作情况中，在各个进料之间，可以有一个或者多个不同的时间间隔，倘若该时间间隔是足够短的时间，以致对整个方法没有产生实质性的不利影响。
本发明方法，无论以分批模式、半分批模式或者连续模式操作，优选这样操作，使得诸如进料、反应、形成沉淀和维持特定的pH值的事情在反应期间“连续地”发生。然而，必须着重强调，否则不能获得以下印象，即在一个或者多个该事情中不能发生不合理的中断。对该方法实施没有实质性的影响的中断并不排除在本发明范围之外。为了防止超技术的法律词语解释(hypertechnical legalistic word interpretation)，认为在描述本发明中应谨慎地使用术语如“基本上连续地”。但是无论使用什么术语，正如本领域技术人员在彻底的、毫无偏见的阅读全部公开内容、并与由该阅读内容所获得的本发明精神保持一致之后，可以实施所述方法一样，应该可以实施所述方法。
当以分批模式进行时，或者当开始半分批或者连续的方法时，优选的是(尽管不是要求的)，最初用反应混合物的的、包含固体的尾料或者无固体的母液装填空反应器，所述反应混合物来源于先前反应，在该先前反应中，待形成的产物已经形成；所述母液来自于先前反应。这种尾料或者母液典型地具有大约6～大约7范围内的pH值，通常包含最高达2wt％的产物和/或者其前驱体。然后，开始合适比例的同时进料，典型地，在室温下，几乎立即开始形成沉淀，在任何情况下，都在几分钟内。在分批操作中，进料典型的是连续送入，直到反应器或者多个反应器已经填充至所期望的水平。通常在此刻，停止进料，典型地通过过滤、离心或者移注，回收已经形成和沉淀的N-卤代产物。由于反应是放热的、快速的，在进料结束后，一般不需要长时间的继续运行(ride period)。
当以连续模式操作时，一旦已经开始连续进料，可以精细地调整操作，以建立和维持所期望的、稳态操作的状态。在停止如停止为了工厂维修之前，该操作典型地可以无故障地运行很长的一段时间。
因此，可以看出，无论以分批模式、半分批模式或者以连续模式操作，与如果不使用尾料或者母液相比，使用尾液或者母液的开始反应能够更快的获得有效的、稳态的操作。
当将溴化剂和/或者氯化剂送入反应器时，可以获得最佳结果，当该卤源被直接引入反应器内的液体时，即当反应开始时，在尾料或者母液的表面以下，一旦反应已经开始，在含水反应混合物的表面以下。这将使某些卤素保留在反应器的上部空间的可能性最小化。还有，进料至反应器内含物的液相表面以下，可以避免飞溅，当例如液体溴撞击含水混合物的表面时，可以发生飞溅。
在分批模式操作中，由进料大量产生含水反应混合物，其体积增加。在以分批、半分批或者以连续模式进行的操作中，非常希望的是，剧烈搅拌反应混合物，确保反应组分的彻底混合。
由于短的反应和沉淀时间，这是本发明方法的特征，可能(的确优选)以半分批模式实施所述方法，更优选以连续模式。这本质上是少有的，因为关于N-卤代酰胺或者酰亚胺的文献都是仅涉及分批操作模式的教导。在连续模式中，可以真正地减小反应器尺寸，而没有损失产物的产量。
如果所述反应是在足够大尺寸的反应器中操作，反应器内含物的体积可以在预定的低体积和高体积之间变化，当该体积达到反应器内含物的高体积时，开始快速排出；一旦该体积达到反应器内含物的低体积时，停止排出。然而，优选这样操作所述方法，使反应器内含物的体积与沉淀物和由反应器移除的部分反应混合物的体积相等或者基本上相等，因此，反应器内含物的体积保持不变或者基本上不变。这样，可以使用更小体积的反应器。
因此，一旦在连续的反应器中已经获得稳态条件，单独进料可以以合适的比例、在连续基础上送入，反应器内含物可以在几乎无限制的时间期间内保持在合适的反应条件。同时，部分反应混合物包括沉淀物(该混合物典型的是以浆料形式)通常和优选地连续由反应混合物中去除，使得反应器内含物的体积保持不变。
本发明的另一特征是，其副产物是相对纯的盐水溶液，因此，使环境和废物处理问题最小化。此外，当在该方法中，溴用作卤素，碱金属或者碱土金属盐或者氧化物用作碱时，所得到的副产物是碱金属或者碱土金属溴化物的水溶液，通过将溴化物阴离子氧化成溴，例如通过用氯来处理该溶液，可以从所述水溶液中回收溴。
在典型的、合适进行的分批操作中，在至少大约80％的单独进料同时送入的时间期间，优选在至少大约90％的前述时间期间，形成沉淀物，所述沉淀物典型地为基本上纯的产物(如至少大约97％的纯度，经常高达99.9％的纯度)。还有，基于具有至少一个可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子的、该反应所使用的化合物的量，所期望产物以至少大约80％，经常高达94％或者更高的产率来形成。在典型的、合适进行的连续操作中，一旦已经获得稳态操作，沉淀物就连续地形成，(a)所述沉淀物也典型地有至少大约96％，经常高达99.9％的纯度；(b)基于具有至少一个可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子的、送入作为该方法中的反应物的化合物的量，所述沉淀物典型地以基本上连续的、至少大约85％的产量来形成。
当合适地操作时，本发明方法可以生产至少大约200微米的平均颗粒尺寸的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲，经常其平均颗粒尺寸比这明显更大。
如果溴是原位产生的，则这通过合适的氧化剂(优选氯)与溴源如水溶性的碱金属或者碱土金属溴化物之间的反应来最佳地完成。
本发明的方法可以以各种方式进行，如以分批模式、以半分批模式或者优选以连续模式。当进行连续操作时，所期望的是，设计该操作为这样，使平均停留时间落在大约15～大约100分钟的范围内，优选在大约30～大约60分钟的范围内。关于此处所给出的所有数字范围，其偏离是允许的，只要认为必须的或者值得做的，倘若这种偏离对本方法的功效和效力没有实质性地减损。
本发明的重要特征是将上述单独进料同时送入。再次强调，术语“同时”并不意味着，进料必须在完全相同的时刻开始，或者它们必须在完全相同的时间期间停止。更正确地，该术语用于如下意思：在基本上整个反应期间，保持所指定的进料。还应该了解的是，当这些同时进料优选为连续的同时进料时，在进料中微小中断是可以接受的，如果中断持续时间是足够短，以致在反应中没有产生重大的破坏。因此，正如此处所使用的，术语“同时的”和“连续的”应该理解为包含刚刚所述的微小偏离。自然地，本领域技术人员将努力使用尽可能小的非同时(nonconcurrence)的同时进料。同样地，在给定的、进行所述操作的操作环境中，本领域技术人员当然寻求维持尽可能少的中断的连续进料。然而，由于反应混合物通常能够几天保持其组分没有明显变化，可能中断未完成的操作(无论以分批模式、以半分批模式或者以连续模式进行)很长一段时间，这应该变成必须的。
本发明的另一非常重要的特征是，在基本上整个反应期间，保持含水反应混合物的恰当pH值。此处再次，可能其pH值发生微小的偏离，特别是在反应开始时。这种偏离是在本发明的范围内，当然如果作为该偏离的结果，没有碰到重大的不利影响。正如以上所指出的，本发明方法典型地在大约5.5～大约8.5的pH值范围内进行，优选在大约6.5～大约8.5的pH值范围内进行。然而，为了获得最好结果，pH值最优选保持在大约6.8～大约7.2的范围内。
为了在含水反应混合物中保持所期望的pH值，碱和卤化剂进料的速率起到重要的作用。特别是，卤素应该以不足以使pH值降到低于所期望的标准(如5.5，或者优选6.5，或者最最优选6.8)的速度送进或者原位产生。换句话说，卤素进料或者原位卤素的产生不应该是这样，使得对于任何实际时间期间，反应混合物的pH值降低(增加其酸度)至明显地低于大约5.5的pH值。同样地，碱(无论单独地、或者作为碱水溶液、或者以与水的混合物形式)与可N-卤代的化合物应该以如下速率送入，即所述速率不足以使pH值增加至高于所期望的标准(如8.5或者优选7.2)。因此，该进料应该适当地调整，以保持反应混合物的pH值在此处指定的范围内。
关于pH控制的主题时，有些另外的要点值得关注。首先，从经济性立场来看，很少希望在低pH值(即在大约5.5～大约6.5的范围内)操作，虽然技术上是可行的，因为在反应混合物中会出现不必要的过量卤素。另外，可能的是，在这种酸性条件下，可能会碰到某些产品质量降低的问题。另一方面，在相当长的时间内，pH值随意变成高于约8.5，这种操作不是所希望的，这是因为在含水反应混合物中，所期望产物的溶解度一般在增加的pH值条件下趋向于增加。在理想化的操作条件下(如果曾经有)，这在工厂规模操作中很少可以实现，该方法在刚好7.0的pH值条件下进行。然而，作为实际的物质，会不可避免地碰到对这种理想条件的偏离。因此，在使用本发明方法精细地调节操作中，人们应该努力在至少大部分的反应时间中提供相对于可N-卤代的化合物稍微计量比过量的卤素源，以确保实现完全卤代至所期望的水平。例如，如果单卤代具有多余一个可卤代原子的可卤代化合物是所期望的，则优选的是，在基本上整个期间，在反应混合物中保持所述卤素进料相对于可N-卤代的化合物，以稍微过量一当量的卤素送入。类似地，如果多卤代具有多个可卤代氮原子的可N-卤代化合物是所希望的，为了待卤代的(underhalogenation)最下化，应该使用稍微过量待引入N-卤代化合物的卤原子当量数。在实施所述进料的基本上整个进料期间，应该在反应混合物中保持。
溴化剂和/或者氯化剂相对于N-卤代化合物的比例应该是这样的，使得每个待卤代的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子有大约1.9～大约2.1个卤原子。因此，在5，5-二烃基乙内酰脲如5，5-二甲基乙内酰脲情况中，所同时送入反应区的进料比例是这样的，在每分子的5，5-二烷基乙内酰脲有大约3.8～大约4.2卤原子。正如先前所指出的，在理想条件下，每个待卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的卤原子数将精确地为，生产所期望的、没有任何偏离所选择计量比的产物所要求的量。前述范围落入低于该理想比和扩展至高于该理想比，这简单地反映出，在实际的大规模工厂操作条件下，人们可以在稍低于理想比例或者稍高于理想比例下操作，相对于在该条件下可取得的最佳结果，并没有明显的不利影响。可能的程度，优选使用相对于反应混合物中的可N-卤代化合物稍微过量的卤素(即每个可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子大约2.0～大约2.1个卤原子)来操作，而不是在大约2.0～大约1.9的范围内连续地操作。这确保充分卤代至所期望的程度，而没有使用过量的卤素和随后的原料损失。
因此，当使用溴或者原位产生溴，并形成白色的产物如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲时，监控加入溴或者产生溴的速率的便利方法是，以如下速率送进或者产生溴，使得反应混合物的颜色为嫩黄色到红黄色。反应混合物的外观有微红的颜色，这表明存在过量的溴。如果希望，可以使用监控卤素存在的其它方法，如通过使用pH计、化学PH值指示剂和/或者类似的。还有卤素的进料或者产生可以通过任何两种或者两种以上合适方法的组合来监控，确定pH值，如在该段中先前所述的颜色观测方法的组合、同时或者依次地使用一个或者多个pH计，或者以任何其它合适的方式。如果使用两种或者两种以上测试pH值方法的组合，如果偶尔pH测试结果完全不同，人们应该依赖于在实际的实践中所先前确定的方法，给予最准确和可重复的结果。使用仔细校准的、购买的pH计是目前被认为确定pH值最可靠的方法之一，但是并不打算将本发明的范围限制在使用pH计。
本发明的另一特征是，各组分的同时进料能够在反应器内使含水反应混合物保持足够低的浓度，该反应在高温(如40～大约90℃)下进行，而没有大部分可N-卤代的化合物或者N-卤代的产物的明显分解，当然依赖于所使用特定化合物的热分解温度。完全相反，直到今天将反应器冷却低至大约5℃已经是平常的事，其目的是改善分解问题，由于在卤素所加入的系统中存在过量碱。根据本发明，优选的是，当以连续模式操作时，将组成反应混合物的各组分以如下量送入，(i)含水反应混合物的以升表示的体积与(ii)每分钟所送入反应混合物中的可N-卤代化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟，优选在大约30～大约60升/摩尔/分钟。类似地，当以分批模式操作时，其中进料送入至少一个反应器，直到反应混合物的体积达到50％的反应器总体积，送入反应混合物的进料维持这样，使得(i)含水反应混合物的以升表示的体积与(ii)每分钟所送入反应混合物中的可N-卤代化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟，优选在大约20～大约80升/摩尔/分钟。然后，当反应混合物的体积为50％或者更多的反应器总体积时，送入反应混合物的进料是这样的，(i)含水反应混合物的以升表示的体积与(ii)每分钟所送入反应混合物中的可N-卤代化合物的摩尔量的比在大约30～大约60升/摩尔/分钟。通过使用上述比来操作连续的、半分批的或者分批的方法，可N-卤代的化合物以及其N-卤代的衍生物在基本上中性的pH值条件(如6.8-7.2)下更不容易进行由反应热所导致的热分解。
在实施本发明方法中，反应温度可以在合理的范围内变化，典型地，反应温度落在大约0～大约90℃的范围内，尽管在某些条件下，偏离该温度范围在特定环境中可以证明可接受。经常地，发现在大约20～大约80℃或者90℃范围内的温度更有效。然而，在大约30～大约70℃范围内的温度通常是优选，因为在这些温度下操作的反应趋向于生产最高产量的产物。最优选的是，在大约40～大约60℃范围内的温度下操作该反应，特别当使用乙内酰脲如5，5-二甲基乙内酰脲，使用溴为溴源时。在大约40～大约60℃范围内的温度是最优选的，因为在该范围内所进行的操作以高产量、以快反应速率和以成本上最合算的方式生产大颗粒尺寸的产物。当在高于所进料的卤素的沸点的温度下进行N-卤代反应时，所期望的是，将卤素送入含水反应混合物的液相表面以下。在这种情况中，特别希望将用惰性气体稀释的卤素送入。
典型地，本发明的含水反应混合物将大体上由四种组分即可N-卤代的化合物、溴化剂和/或者氯化剂、无机碱和水来形成。尽管优选使含水反应混合物中的组分数最小化，但是在该混合物中包括一种或者多种另外组分，这是可能的，当然如果这些其它组分对反应或者沉淀物形成没有产生实质性的有害影响。虽然不是通常所推荐的，在含水反应混合物中包括某些有机溶液，特别是可与水混合的有机溶剂，这是可能的。该有机溶剂应该成比例，其不会导致不成比例地大量所期望的N-卤代成品保留在溶液中，除非当然该溶剂随后例如通过蒸馏被去除。有机溶剂的至少一种潜在有利的应用，包括周期地包含一种或者多种有机溶剂送入以连续模式操作的方法的反应区中，其目的是溶解或者驱除沉淀物的覆盖物，所述覆盖物可能在反应区中集结。如果有机溶剂被包括在含水反应混合物中，除了对所计划的N-卤代反应没有过分不利影响，在通常情况中，溶剂不应该消耗溴或者氯。还有，溶剂不应该与所计划的N-卤代产物反应，不应该干扰原位产生溴(如果使用该方式)，不应该导致形成难运行的或者过多的浆状或者粘性的沉淀物，或者通常对实施或者进一步实施该方法有任何其它实质性的不利影响。可以考虑使用的有机溶剂的许多例子有N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、一个或者多个C1-4的烷醇、四氢呋喃或者其它的饱和醚等。因此，除非另有清楚地说明，本申请文件中任何地方包括权利要求书所使用的术语“含水反应混合物”，并不排除一种或者多种有机溶剂的存在，如果如下量的该溶剂的存在没有导致对反应或者沉淀形成或者产物特征产生实质性不利影响，在所述量中，相对与整个反应混合物的总量出现。
反应混合物的组分应该搅拌至足够的程度，以避免卤素或者碱的局部化浓度(localized concentration)。因此，例如在实验室规模操作中，已经发现大约300-600rpm的搅拌速率，对在反应容器内获得良好混合是所希望的。因此，在工厂规模操作中，推荐使用连续搅拌的反应器。
本发明的另一特征是，该方法可以绝热操作，没有实质性减小反应器的生产量。因此即使当该方法在如下条件下操作时，即没有给反应混合物增加热量，以及依靠致冷或者使用流动的液体热交换剂或者其它冷却的方法(除了可能的、正常无辅助的、经过反应器壁至周围环境的热传导)，来自于放热反应的热量累积在没有大量减小进料速率的条件下可以很容易地控制。这种控制可以通过如下方式来实现，即通过维持稀释的水反应混合物，如通过使用以上所述的、反应混合物的体积与每分钟所送进的可N-卤代化合物摩尔量的比，操作连续的、半分批的或者分批的方法。尽管有这种稀释，但是反应和沉淀物的形成可以在这种绝热条件下快速地进行。
即使绝热操作是可能的，当进行本发明的方法时，特别是以连续的模式，优选使用冷却水或者其它热交换液体流，使其与反应内含物进行间接的热交换，以确保维持在反应混合物中不变的温度条件。然而，如果希望，本发明方法可以使用致冷进行实施。
由前述可以看出，本发明涉及可控制变量之间的相互关系，所述可控制变量导致在快速反应中以高产量生产高质量产物。因此，本发明特征是反应组分的同时进料、通过进料速率的方式专门控制pH值。在优选的实施方式中，温度的调节和控制能够快速形成高产量和大颗粒尺寸的产物。还有，使用非常稀的反应混合物对高产量有相当大的贡献(在优选的实施方式中)，并且允许在操作温度方面更灵活。此外，在稳定的条件下沉淀物的快速形成，使在连续操作中使用短的停留时间成为可能，因此，对改进工厂的生产量有很大的作用。
由此后的实施例可以容易地看出，本发明使提供大平均颗粒尺寸的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲成为可能。例如，通过使用本发明，现在可能生产出至少大约175微米平均颗粒尺寸的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲固体粒子。实际上，通过使用本方法技术，已经获得平均颗粒尺寸大于200、300甚至高达500微米的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲固体粒子。据目前所知，尽管有能力生产某些乙内酰脲化合物包括大颗粒的化合物，175微米或者更大平均颗粒尺寸的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲此前没有生产。此外，由本发明方法生产的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲没有微量的有机卤溶剂尾料，因为这些产物是在没有任何卤代有机溶剂如二氯甲烷的条件下形成。
因为本发明能够直接生产1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲反应产物，在该反应产物中，回收的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲固体粒子具有至少175微米的平均颗粒尺寸，在本技术领域作出几个重大改进是可能的。例如，已经发现，具有高于175微米平均颗粒尺寸的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲：
a)更容易处理，因为它们更低的粉尘化趋势；
b)具有由储料器流经导管的、更优异的流动性能；
c)可以在没有使用粘结剂的条件下压紧成可保持形状的片，并且没有破损发生，而从几个不同来源购买的样品1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲固体粒子以相同的方式转换成片则不可能没有破损。
这些和相关的发现在上述共同所有的、未决的申请No.09/484,687中详细地描述。
列举如下实施例说明本发明的实施以及由本发明所可能获得的优点。这些实施例不打算、不应该构成将本发明的范围限制于所述的特定操作或者条件。在每个实施例1-10以及在实施例13中，是通过使用pH计监控pH值，使用Cole-Parmer Masterflex计算机化的驱动装置和容易装载的泵头(Easy-Load pump head)，将溴送进。当实施连续操作模式的实施例9和10时，所得到的反应浆料手工和间歇地从反应器底部来收集。每部分收集在500毫升的烧瓶中。
实施例1
将235克NaOH(5.85mol)溶解于1800g水中，375g的5，5-二甲基乙内酰脲(2.93mol)加入NaOH溶液中。在溴储藏器中有935g的Br2(5.85mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的1升夹套烧瓶用冷却槽维持在25℃。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开送入。在Br2进料开始之前，立刻(如3-4分钟)开始5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的进料。5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的进料速率为10毫升/分钟，Br2进料速率为1.60-1.70毫升/分钟。用机械搅拌以350-400rpm的速率搅拌反应混合物。在反应期间，pH值范围为7.4-7.9。作为反应进展的、所形成的浆料以如下速率收集，使得反应烧瓶中的溶液液面保持不变。通过反应烧瓶的底部，以每部分平均时间为30分钟的速率收集500毫升的部分产物。当5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液进料完成时，在溴储藏器中剩下86g(0.54mol)的Br2。
过滤每个产物部分，用500毫升的水清洗三次，然后在氮气流下干燥该固体。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产量为673g，基于5，5-二甲基乙内酰脲的产率为80％，基于Br2的产率为89％。由碘滴定法所测定，活泼溴的含量至少为99％。
实施例2
将44克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.4g的5，5-二甲基乙内酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴储藏器中有175.1g的Br2(1.1mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的反应烧瓶用加热槽维持在35℃。反应烧瓶装载～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的滤出液(母液)尾料(238g)。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开送入。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物。在反应期间，pH值范围为6.9-8.2。在0.5小时的加料期间，反应温度稳定在37℃。当加入试剂完成时，在35℃下过滤橙色的浆料，用650毫升的水清洗。所得到的白色固体在氮气流下通宵干燥。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产量为147.6g，产率为94％。由碘滴定法所测定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴的含量为55.1wt％(理论值的98.6％)。
实施例3
将44克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.4g的5，5-二甲基乙内酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴储藏器中有172.0g的Br2(1.07mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的反应烧瓶用加热槽保持在67℃。反应烧瓶装载～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的滤出液(母液)尾料(238g)。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开送入。Br2用氮气稀释，并送入反应烧瓶中的溶液表面以下。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物，在反应期间，pH值范围为6.7-7.1。在0.5小时的加料期间，反应温度稳定在67℃。当加入试剂完成时，橙色的浆料由反应烧瓶排放到烧杯中，允许其慢慢冷却。浆料在～45℃下过滤，用500毫升的水清洗两次。所得到的白色固体在氮气流下通宵干燥。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产量为130.5g，基于5，5-二甲基乙内酰脲的产率为～83％，基于Br2的产率为～85％。由碘滴定法所测定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴含量为55.9％(理论值的100％)。在该操作中所形成的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲产物的、基于代表性的产物干燥样品的颗粒尺寸数据概括在表1。
表1
    颗粒尺寸类别     产物颗粒尺寸
    平均     237.5μ
    10％的大于     371.6μ
    25％的大于     309.8μ
    50％的大于     239.1μ
    75％的大于     165.6μ
    90％的大于     99.81μ
    范围     0.040-541.9μ
实施例4
将354克NaOH(8.85mol)溶解于2700g水中，562g的5，5-二甲基乙内酰脲(4.386mol)加入NaOH溶液中。反应烧瓶装载500毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的滤出液(母液)尾料。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开送入，同时没有使用加热或者冷却。5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的进料速率为10毫升/分钟，Br2开始进料速率为1.70毫升/分钟，但后来调整为1.68毫升/分钟，以保持反应混合物的pH为～7.0。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物，温度稳定在42℃。作为反应进展的、所形成的浆料以如下速率收集，使得反应烧瓶中的溶液液面保持不变。通过反应烧瓶的底部，以每部分平均时间为30分钟的速率收集8个500毫升的产物部分。在反应期间，加入了总量1374.5g的Br2(8.59mol)。
过滤每个产物部分，用500毫升的水清洗，然后，在50℃和真空条件下干燥该固体。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的总分离产量为1152g，基于5，5-二甲基乙内酰脲的产率为92％，基于Br2的产率为94％。由碘滴定法所测定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴含量为55.4％～55.7wt％(理论值的99.1％～99.7％)。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的平均颗粒尺寸大于150μ。
实施例5
将89克NaOH(2.2mol)溶解于67g水中，141g的5，5-二甲基乙内酰脲(1.1mol)加入NaOH溶液中。在溴储藏器中有350g的Br2(2.2mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的反应烧瓶用加热槽保持在67℃。反应烧瓶装载～400毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的滤出液(母液)尾料(483g)。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，，但与Br2分开加入。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物。在反应期间，pH值范围为6.8-7.1。在66分钟的加料时间期间，反应温度稳定在67℃。当加入试剂完成时，橙色浆料在43℃下过滤，用1000毫升(2×500毫升)水清洗。所得到白色固体在氮气流下通宵干燥。307.3克Br2(1.92mol)已经加入反应烧瓶。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产量为212.5g，基于Br2的产率为77％，基于5，5-二甲基乙内酰脲的产率为68％。由碘滴定法所测定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴含量为55.9％(理论值的100％)。
实施例6
将88克NaOH(2.2mol)溶解于338g水中，140.8g的5，5-二甲基乙内酰脲(1.1mol)加入NaOH溶液中。在溴储藏器中有352g的Br2(2.2mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的反应烧瓶用加热槽保持在69℃。反应烧瓶装载～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的滤出液(母液)尾料。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开加入。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物，在反应期间，pH值范围为6.8-7.0。在39分钟的加料期间，反应温度稳定在68～69℃。当加入试剂完成时，橙色的浆料在40℃下过滤，用500毫升的水清洗。所得到的白色固体在氮气流下通宵干燥。285.5克Br2(1.78mol)已经加入反应烧瓶中。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产量为186.8g，基于Br2的产率为73％，基于5，5-二甲基乙内酰脲的产率为60％。由碘滴定法所测定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴含量为53.4wt％(理论值的96％)。
表2概括了实施例5和6的产品的颗粒尺寸数据。
表2
  颗粒尺寸类别     实施例5的产品颗粒尺寸     实施例6的产物颗粒尺寸
  平均     210.4μ     293.6μ
  10％的大于     381.7μ     451.2μ
  25％的大于     298.3μ     349.6μ
  50％的大于     196.8μ     256.3μ
  75％的大于     115.3μ     174.9μ
  90％的大于     56.86μ     110.6μ
  范围     0.040-594.9μ     0.040-＞200μ
实施例7
将44.2克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.4g的5，5-二甲基乙内酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴储藏器中有173g的Br2(1.08mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的反应烧瓶用加热槽保持在57℃。反应烧瓶装载～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的滤出液(母液)尾料。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开加入。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物。在反应期间，pH值范围为6.8-7.2。维持所期望的pH值，通过调节溴进料速度来完成。在33分钟的加料期间，反应温度稳定在57℃。当加入试剂完成时，橙色的浆料在38℃下过滤，用500毫升的水清洗。所得到的白色固体在氮气流下通宵干燥。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产量为139.8g，基于Br2的产率为91％，基于5，5-二甲基乙内酰脲的产率为89％。由碘滴定法所测定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴含量为55.7wt％(理论值的99.7％)。
实施例8
将44.2克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.3g的5，5-二甲基乙内酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴储藏器中有172.5g的Br2(1.08mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液的反应烧瓶用加热槽保持在48℃。反应烧瓶装载～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的滤出液(母液)尾料。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开加入。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物。在反应期间，pH值范围为6.8-7.2。维持所期望的pH值，通过调节溴进料速度来完成。在34分钟的加料期间，反应温度稳定在48℃。当加入试剂完成时，橙色的浆料在38℃下过滤，用500毫升的水清洗。所得到的白色固体在氮气流下通宵干燥。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产量为144.8g，基于Br2的产率为94％，基于5，5-二甲基乙内酰脲的产率为92％。由碘滴定法所测定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴含量为55.0wt％(理论值的98.4％)。
实施例7和8产品的颗粒尺寸数据概括在表3。
表3
  颗粒尺寸类别     实施例7的产物颗粒尺寸     实施例8的产物颗粒尺寸
  平均     231.2μ     178.4μ
  10％的大于     338.3μ     281.1μ
  25％的大于     285.0μ     230.9μ
  50％的大于     228.8μ     175.7μ
  75％的大于     177.8μ     125.0μ
  90％的大于     133.0μ     79.14μ
  范围     0.040-493.6μ     0.040-409.6μ
实施例9
本实施例的方法以连续模式进行。通过将5，5-二甲基乙内酰脲加入9wt％的NaOH溶液，使得5，5-二甲基乙内酰脲的浓度为大约1.1M(摩尔/升)，形成5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH的进料溶液。同时将5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH溶液共同送入反应烧瓶中，但与Br2分开加入。烧瓶悬挂在加热槽中。用机械搅拌以400rpm的速度搅拌反应混合物。维持反应混合物的pH值为大约7.0±0.2，维持其反应温度为55℃。以平均每部分30分钟的速度收集十个产物部分。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的分离产率，基于5，5-二甲基乙内酰脲为90％，基于Br2为92％。白色晶体产物1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的纯度，基于理论溴含量为99.8％。部分5-10代表在稳态操作条件期间所形成的产物的颗粒尺寸。表4概括了基于在稳态操作的、连续的方法期间所取出的每个部分样品，部分5-10的平均颗粒尺寸数据和颗粒尺寸分步数据。所测定结果显示出已生产出双峰分布的产物。产物的全部平均颗粒尺寸为512.3微米。
表4
 颗粒尺寸 部分5 部分6 部分7 部分8 部分9+10
 平均   371.7μ   445.6μ   535.5μ   560.3μ   545.9μ
 10％的大于   530.7μ   626.0μ   724.7μ   805.0μ   952.1μ
 25％的大于   462.2μ   550.9μ   643.3μ   729.3μ   833.4μ
 50％的大于   386.0μ   474.5μ   559.7μ   641.8μ   676.7μ
 75％的大于   256.8μ   369.6μ   447.8μ   436.1μ   149.6μ
 90％的大于   94.76μ   134.4   150.3   94.5μ   76.02μ
范围   0.791-786.9μ1225-1512μ   4.241-786.9μ1143-1255μ   3.519-863.9μ1143-1512μ   3.519-8.639μ1143-1512μ   0.72 1-409.6μ493.6-1255μ
实施例10
另一连续操作以类似于实施例9的模式进行。通过将355g(8.87mol)加入3550g的水中，形成进料溶液。往该溶液加入560g(4.37mol)的5，5-二甲基乙内酰脲。调节同时进料，维持含水反应混合物的pH值为7.0±0.2。其温度维持在55℃。溴(Br2)进料的总量为1359.4g(8.50mol)。如在实施例9中一样，收集十个部分反应混合物。但是，在该操作中，调整加料速率，使得平均停留时间为每部分大约1小时。1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的总分离产率，基于所使用的5，5-二甲基乙内酰脲为88％，基于溴为90％。获得的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲产物为白色晶体。表5概括了在该反应中所形成产物的平均颗粒尺寸数据和产物尺寸分步数据。部分5-10代表在稳态操作期间所形成产物的颗粒尺寸。如在实施例9中一样，所形成的产物是双峰的。在表5中，“n.d”表示较大颗粒尺寸部分的颗粒尺寸测试结果未被测定，所使用的仪器不能测试颗粒尺寸大于2000微米的颗粒。该产物的全部平均颗粒尺寸至少为455.5微米。
表5
颗粒尺寸 部分5 部分6 部分7 部分8 部分9+10
平均   421.2μ   478.6μ    494.0μ   536.6μ   631.9μ
10％的大于   606.5μ   699.1μ    781.7μ   1063μ   1438μ
25％的大于   532.1μ   623.4μ    681.5μ   813.9μ   995.7μ
50％的大于   452.3μ   535.0μ    548.5μ   546.7μ   522.8
75％的大于   340.0μ   372.2μ    176.6μ   150.3μ   160.7μ
90％的大于   140.8   112.8μ    68.94μ   72.93   81.68μ
范围   2.423-786.9μ；n.d.   2.423-863.9μ；n.d.    1.520-863.9μ；1255-1512μ   0.04-2000μ；n.d.   0.04-＞2000μ；n.d.
实施例11
获得可商业购买的样品N，N′-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲，为了使用CoulterLS颗粒尺寸分析仪测试它们的平均颗粒尺寸，使其进行标准的测试程序。表6概括了这些平均颗粒尺寸测试结果，还列出了在1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的代表性样品上以相同方式所获得的数据，所述代表性样品是在实施例4中所生产的本发明产物。表7概括了可商业购买的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲的颗粒尺寸分步数据。在表7中，使用了如下缩写：DCDMH是1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲；BCDMH是N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙内酰脲；以及DBDMH是1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
表6
 N，N′-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲 来源 平均颗粒尺寸
 1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲 Aldrich Chemical Co. 108.1微米
 N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙内酰脲 Aldrich Chemical Co. 323.8微米
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 Aldrich Chemical Co. 162.1微米
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 Albemarle Coporation 64.5微米
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 Great Lakes ChemicalCorporation 45.2微米
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 本发明方法 293.6微米
表7
  颗粒尺寸  DCDMH-Aldrich  BCDMH-Aldrich   DBDMH-Aldrich  DBDMH-Albemarle  DBDMH-Great Lakes
  平均  108.1μ  323.8μ   162.1μ  64.59μ  45.23μ
  10％的大于 195.3μ 877.9μ 359.2μ 162.7μ 78.76μ
  25％的大于 134.4μ 409.9μ 177.6μ 90.12μ 49.76μ
  50％的大于 80.07μ 173.9μ 86.03μ 39.21μ 34.68μ
  75％的大于 45.99μ 65.39μ 47.37μ 26.85μ 23.25μ
  90％的大于 27.19μ 29.35μ 27.67μ 17.91μ 13.90μ
  范围  0.04-＞2000μ  0.04-＞2000μ   0.04-＞2000μ  0.04-309.6μ  0.04-409.6μ
实施例12
使用Hunter实验室的Model450型Color Quest仪器，测试在实施例6中所示的含溴样品N，N′-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲的颜色特征。使用上述仪器，该测试测试所述粉末的黄色指数，所述仪器被批准用于依据名称为E313-96“由仪器测试的颜色座标计算黄色指数和白色指数的标准操作(Standard Practice for Calculating Yellowness and Whiteness Indices fromInstrumentally Measured Color Coordinates)”的ASTM测试。该仪器包括用于接受装填粉末的坩埚的工作站，所述粉末用于测试其颜色特征，一对光源放置在坩埚之上。第一光源间隔开，并直接放置于坩埚的表面和其内含物上面，使光束以相对于坩埚内含物的水平上表面成90℃的角射入。第二光源间隔开，并放置成使光束以相对于坩埚内含物的水平上表面成45℃的角射入。一个光电倍增管探测器直接放置在第一光源上面，使其接受由以下表面所反射的光，所述表面接受来自于第一光源的光束。另一光电倍增管探测器以相对于由第二光源所发出的光束成90℃角放置，使其接受由以下表面所反射的光，所述表面接受来自于第二光源的光束。每个这种光电倍增管测试反射光束的波长和量，并将这些数据输入程序化的微处理器，由这些数据计算粉末的黄色指数值。以这种黄色指数(YI)所评估的结果概括在表8。黄色指数数值越高，其产物越黄。
表8
 N，N′-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲 来源 黄色指数
 N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙内酰脲 Aldrich Chemical Co. 12.82
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 Aldrich Chemical Co. 37.82
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 Albemarle Coporation 31.22
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 Great Lakes ChemicalCorporation 21.28
 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲 本发明方法 11.65
实施例13
使用玻璃反应器，进行另一连续操作，将由5，5-二甲基乙内酰脲和NaOH所形成的水溶液和单独的溴进料，在连续的基础上同时送入该玻璃反应器。通过将5，5-二甲基乙内酰脲加入9wt％的NaOH水溶液，形成所述水溶液。该溶液包含大约22.4％的5，5-二甲基乙内酰脲和7wt％的NaOH。使用如下的1升夹套反应器，其内径为82毫米，外径为72毫米，安装有锚式搅拌器，硅树脂液(Rhodersil 4720 V20流度，罗纳普朗克公司)在夹套内循环。反应的温度控制在38℃。通过泵控制两股进料，5，5-二甲基乙内酰脲/NaOH的平均进料速率为15.84克/分钟(由Prominent Gamma G/4A正往复泵控制)，溴的平均进料速率为4.67克/分钟(由Masterflex易装载蠕动泵控制)。以400rpm的速度搅拌反应混合物。通过使用pH计测试流出物的pH值，监控反应的pH值，在反应期间，其pH值范围在6.06～6.36之间。通过泵来控制从反应器中移除产物。停留时间平均为每部分30分钟，每部分大约为500毫升。基于所送入反应器的5，5-二甲基乙内酰脲的量，获得90.5％的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲产率。由碘滴定法所测定的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的活泼溴含量为＞55.3wt％。因此，该产物的纯度大于99.0％。
表9概括了在实施例13的连续操作中所形成的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的颗粒尺寸数据。一旦已经获得稳态条件或者基本上稳态条件，这些数据是基于在连续操作期间不同批次所取出的两个样品上的平均数据。
表9
    颗粒尺寸类别     产物颗粒尺寸
    平均     188.9μ
    10％的大于     295.2μ
    25％的大于     255.6μ
    50％的大于     203.1μ
    75％的大于     122.5μ
    90％的大于     55.9μ
    范围     0.872-356.5μ
在实施例14-18中，液体溴(Aldrich)送进反应混合物的表面以下。使用Cole-Parmer Masterflex计算机化的驱动装置(2个泵头，1-60rpm)和容易装载的泵头，将液体溴和DMH/NaOH溶液泵到反应器中。对于溴，氟橡胶管被用来与Teflon连接。对于DMH/NaOH溶液，使用C-Flex管。氯气鼓泡加入反应浆料，也加入到表面以下。使用通常的自来水，制备NaOH溶液，然后，在加入DMH制备澄清溶液之前，使其冷却至室温。
对于连续的运行(实施例18)，手工收集各部分(停留次数)，使得反应器液面保持不变。过滤每个部分(典型地为500毫升)，在几天之内分析最初的滤出液。用自来水清晰该固体。在过滤漏斗和氮气下或者在真空箱和55℃条件下进行干燥。通过使用pH计来监控同时送进的试剂。原料DMH(97％)从Aldrich公司购买。所有反应都在1升的四颈夹套烧瓶中进行。反应器安装有机械搅拌、热电偶和pH计。用手工和间歇地由反应器底部来收集所得到的反应浆料。每个部分收集在500毫升的烧瓶中。
如下的分析程序用于实施例14-18：DBDMH或者BCDMH颗粒尺寸通过使用Coulter LS颗粒尺寸分析器来测定，每个样品典型分析时间为1分钟。固体DBDMH和其滤出液的溴内含物的纯度由碘还原滴定法来测定。在Bruker/GE Omega 400WB仪器上，在干燥的CD2Cl2上获得其质子核磁共振谱(NMR)。该谱是去偶的宽带C-13，以消除13C的周围粒子。含重氢溶剂的剩余质子共振赋值为5.32ppm。计算标准化的溴化和氯化产物的重量百分比(wt％)。通过1H-NMR，在干燥的含重氢二氯甲烷中分析BCDMH，确定其异构体的比。每个化学位移代表了乙内酰脲分子中的偕二甲基基团(6H，s)。
实施例14
在53℃和pH值为～6-8下三股进料的分批操作
1升的四颈夹套烧瓶安装有机械搅拌(400rpm)、热电偶和pH计，并通过循环浴来加热，向所述烧瓶中，装载200毫升的5％NaCl溶液的尾液。通过将44.5g(1.11mol)的NaOH溶解于339g水中，冷却至室温以后，加入DMH(70.4g，0.549mol)，制备5，5-二甲基乙内酰脲(DMH)的溶液。DMH溶液以10.0毫升/分钟的速率送入，而溴以～0.8毫升/分钟的速率送入液面以下。氯也以如下速率同时送入液面以下，使得混合物的pH值在6到8之间。反应温度大约为53℃。当DMH进料结束时，消耗大约86.4g的溴(0.540mol，～98％的全部DMH溴化所需要的溴)。所消耗氯的总量接近约0.8mol。在44分钟的三股进料期间，在反应浆料的上部持续为黄色到橙色。在过滤、用水清洗之后，获得灰白色固体(149.4g，产率为～96％)。滤出液分析显示出，存在～0.2wt％的活泼溴、～0.3wt％的溴化物和～7.2％的氯。分析数据概括在表10。获得大于98％(＞98％)纯度的DBDMH，没有二氯产物，仅有～1wt％的BCDMH。
实施例15
在52℃和pH值～5-7下三股进料的分批操作
如在实施例14中一样来制备试剂，类似地实施该方法，除了通过更快地鼓泡氯，使浆料的pH值保持在5-7之间(主要地在5-6之间)。在38分钟的三股进料期间，消耗大约87.7g的溴(0.540mol，～99％的全部DMH溴化所需要的溴)。在三股进料期间所加入的氯为40.5g(0.571g)。反应浆料主要为黄色，但是在加料结束时，在反应表面为微红色，当它到达室温时，浆料变成黄色。在逐渐形成产物和干燥以后，得到灰白色固体(149.2g，～95％)。分析数据概括在表10。DBDMH的纯度为～92％，有7wt％的BCDMH形成，以及微量的1，3-二氯产物。
表10
实施例 温度 pH     加入Br2(g)  分离产物(g)(产量％) APS* 异构体分布DB∶BC∶DC**
  14  53℃ 6-8     86.4  149.4(＞96) 251.7 98.6∶01.2∶0.0
  15  53℃ 5-7     87.7  149.2(＞95) 124.0 92.2∶07.4∶0.1
*APS表示以微米表示的平均颗粒尺寸
**DB∶BC∶DC表示DBDMH∶BCDMH∶DCDMH
实施例16
在53℃和pH值～6-7下三股进料的分批操作
1升的四颈夹套烧瓶安装有机械搅拌(400rpm)、热电偶和pH计，向所述烧瓶中，装载200毫升的5％NaCl溶液的尾液。通过如下方式制备DMH溶液，将44.5g(1.11mol)的NaOH溶解于339g水中，冷却至室温以后，加入DMH(70.4g，0.549mol)，生产出～1.37摩尔/升(M)的～400毫升的均匀溶液(应该指出：由于使用～200毫升的尾料，最终卤代的DMH浓度为～0.9M。这可以部分解释以下连续实施例18的稍后停留次数(residence times)的更暗颜色，而最初停留次数的颜色明显地更白)。DMH溶液以10.0毫升/分钟的速率送进，而溴以～0.40毫升/分钟的速率送入液面以下。氯以如下速率鼓泡至液面以下，使得混合物的pH值在6到7之间，反应温度稳定在大约53℃。
当DMH进料结束时，消耗大约43.7g的溴(0.273mol)和66.6g的氯(～0.939mol，即加入的氯与溴的比为3.4∶1，或者使用大约～13％过量的氯)。在37分钟的三股进料期间，在浆料上部持续为柠檬黄色，在实施例14-17中，没有观察到微红色富集在浆料顶部。在过滤浆料(36℃)、用水(500毫升)清洗、在氮气流下通宵干燥之后，获得非常白(YI为6.75)的固体(118.3g，产率为～90％)。在通宵静止时，发现无色的滤出液含有少数漂浮的晶体，这表明过滤应该在或者低于室温下进行。分离的BCDMH的异构体分布和其它分析数据概括在表11和表12。其异构体分布类似于商业购买的样品。
实施例17
在53℃和pH值～6-7下三股进料的分批操作
如在实施例16中一样来制备试剂，类似地实施该方法，除了溴进料速率减小～12％，即减至0.35毫升/分钟，以打算影响异构体的分布，通过修改氯鼓泡速率，在大约7.0的pH值下实施该反应。消耗大约42.5g的溴(0.266mol)，加入了53.5g氯(0.75mol，即加入的氯与溴的比为2.8∶1，或者～93％的所需要的氯)。
在41分钟的三股进料期间，反应浆料几乎为无色，没有明显的卤素颜色。在过滤浆料(30℃)、用水(700毫升)清洗、在氮气流下通宵干燥之后，获得白色(YI为7.60)的固体(105.1g，产率为～80％)。分离的BCDMH的异构体分布和其它分析数据概括在表11和表12中。获得比所期望的更高的DBDMH比，这明显的是在高于6.0的pH下操作和加入比所需要计量比量更少的氯的结果。
在表11中，使用如下缩写：
BC表示N，N-溴氯-5，5-二甲基乙内酰脲；
DB表示1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；
DC表示1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲；
MB表示N和/或N-单溴-5，5-二甲基乙内酰脲；
MC表示N和/或N-单氯-5，5-二甲基乙内酰脲；
YI表示黄色指数；
APS表示以微米表示的平均颗粒尺寸。
表11-异构体分布*和性能
实施例   BC   DB  DC  MB  MC  YI   pH   APS   产率％
16   50.0   33.8  16.0  0.1  nd  6.7   6-7   101   ～90
17   47.9   38.5  13.4  0.2  0.1  7.6   7   91   ～80
*所有的比例都是在干燥的CD2Cl2中、在溶解该固体之后立即由1H-NMR测定。
表12
   测试     实施例16     实施例17
   wt％活泼溴     65.1     64.5
   溴     36     38.7
   氯     13     11.3
   氮     10.9     8.2
   5分钟时pH     5.63     5.64
   10分钟时pH     4.93     5.25
   15分钟时pH     4.55     4.78
   反应的溴，g     43.7(0.273摩尔)     42.5(0.266摩尔)
   使用的氯，g     66.6(0.94摩尔)     53.5(0.75摩尔)
   收集的产物，g     118.3     105.1
通过计算在三股进料方法开始之前和之后的重量差，确定在实施例16和17中所加入氯的重量。由表12所示结果，可以得出结论：更佳的氯的控制和氯重量的连续监控，能够更准确地获得预先精选的产物比，所述产物是在该反应中所形成的混合物中的所计划的产物。一般来说，除了将0.266mol溴氧化的足够量氯或者18.9g氯，需要总氯量为大约～0.55mol的DMH＝0.55mol或者39.0 g的Cl2，即总量为至少57.9g的氯。
以上实施例14-17以分批操作模式进行。此后实施例18以连续的方法来进行。实施连续方法的某些主要优点是，连续地移除在该放热的溴化/原位氧化/氯化反应中所产生的热量和产物。将DMH/NaOH与卤素单独进料同时送入，这样的好处是使在任何给定时间内任何试剂的富集浓度最小化。在升高的温度下，这允许更快的反应速率；允许所得到的产物(如BCDMH和DBDMH)几乎立刻沉淀出溶液，并容易以晶体的形式沉淀出来。变得清楚的是，在反应器内，反应混合物主要是产物浆料，仅很有限浓度的卤素、DMH或者NaOH存在。典型地，仅很小量的溴化物存在，基本上没有单质溴。进料速率可以调整为，使得存在大约计量比量(即生产BCDMH的理论量，NaOH∶DMH∶Br2∶Cl2＝2.0∶1.0∶0.5∶1.5)，所有反应物都以很小浓度存在。正如将会看到的，生产BCDMH的理论量实际上导致生产出富含BCDMH和DBDMH的产物。
实施例18
在53℃和pH值～5.8-6.8下的三股进料的连续操作
在该连续的三股进料方法中，以如下速率手工收集六个部分(即与六批停留时间相对应的连续操作等份试样)，使得反应器的液面不变。部分1和部分2组合。部分4和5也组合。最终反应器内含物标记为部分#6。过滤每个部分(500毫升)，独立分析最初滤出液。用自来水清洗固体。在过滤漏斗、氮气中或者在真空箱中、～60℃下进行干燥。用碘还原滴定法、质子-NMR，也独立地进行分析所获得的固体部分，并进行颗粒尺寸测试。
1升的四颈夹套烧瓶安装有机械搅拌(400rpm)、热电偶和pH计，向所述烧瓶中，装载500毫升的尾液，所述尾液包括300毫升的水和200毫升的先前分批实验的滤出液(来自于实施例18或者19)。反应器的温度保持不变，通过使用循环加热浴。DMH进料溶液通过以下方式制备，将222.5g(5.56mol)的NaOH溶解于1690g水中，冷却至室温以后，加入DMH(352g，2.74mol)，生产大约两升的均匀溶液，即1.37M的溶液(应该指出，该实验的浓度类似于实施例16和17的浓度。与在实施例14和15中所使用的DMH进料相比，它浓缩了～25％，其中，～1.1M的DMH溶液与溴共同加入，生产白色DBDMH固体)。
DMH溶液以10.0毫升/分钟的速率送入，而溴以～0.39毫升/分钟的速率送入液面以下，类似于以上实施例16和17。氯以如下速率鼓泡至液面以下，使得反应混合物的pH值范围为5.8～6.8，反应温度稳定在大约53℃。当DMH进料结束时，消耗大约238.1g(1.489mol)的溴(或者2.97摩尔的三价溴离子，假设所有溴化物都被氧化成溴)以及276.5的氯(～3.89mol，即全部加入的氯与溴的比为2.6∶1，其意味着少使用大约15％的氯，这是由于在所使用的操作规模中维持精确气体控制的困难性)。这也可以解释所获得的更高的DBDMH异构体分布比。每个部分的平均停留时间为～30分钟。每个部分以单独反应混合物来处理，用大约等体积的水清洗。在真空箱中通宵干燥之后，总量为610g的固体(基于DMH和所加入的溴，产率为～91％)。所有部分(1-6)的分析结果概括在表13和14。部分3-6的滤出液也通过碘还原滴定法检测。在滤出物中，活性卤素损失量最小，显示出大部分的溴被氯氧化，正如由表15可以看出的。
表13
停留时间*  异构体分布DB∶BC∶DC 颜色(YI) APS，微米
    1+2  40.9∶44.7∶14.2     7.05    72
    3  44.1∶44.4∶11.4     8.55    120
    4+5  39.6∶46.3∶13.8     8.86    174
    6  34.8∶47.1∶17.8     7.93    73
表14
    测试     1+2     3     4+5     6
    Wt％活泼溴     64.7     63.9     64.7     65.6
    溴     38.5     40.6     38.7     36.4
    氯     11.3     10.1     11.3     12.7
    氮     10.8     10.7     10.7     11.1
    5分钟时pH     5.78     5.75     5.63     5.62
    10分钟时pH     5.40     5.43     5.28     5.18
    15分钟时pH     4.99     5.10     4.90     4.75
表15
  测试     3     4+5     6
  Wt％活泼溴     0.29     0.28     0.42
  溴     0.2     0.2     0.2
  氯     8.7     8.6     7.0
正如在本文件中所使用的，术语“水溶性的”意思是指，所述物质具有至少足够的在水中溶解度，形成包含至少足够量的该溶解物质(假设以离子形式)的水溶液，使应用该溶液的操作，能够在应用该溶液的特定条件下实施。自然地，所期望的是：在该条件下，该物质比其在水中具有更大的溶解度。然而，该术语并不表示：在这种条件下，该物质必须以任何比例溶解于水。
在本文件中任何地方，由化学名或者化学式所表示的化合物(无论以单数或者复数形式表示)与在它们与另一物质开始接触之前所存在的时候一样，所述另一物质是由化学名或者化学型(如另一组分、溶剂等)表示的。问题不是在所得到的混合物或者溶液中发生什么初步化学反应(如果有)，因为这种反应是在本公开内容所要求的条件下将特定物质集合起来的自然结果。还有，即使权利要求以现在时态(如“comprises”、“is”等)表示某些物质，其所表示的物质是，正如它依据该公开内容与一种或者多种其它物质首次接触、混和或者混合之前所存在的物质。
除了另有清楚地说明，冠词“a”或者“an”(如果此处使用，以及当此处使用时)并不是将权利要求限制和构成限制于冠词所表示的单数组分。更正确地，冠词“a”或者“an”(如果此处使用，以及当此处使用时)打算覆盖一种或者多种该组分，除非本文件另有清楚地说明。
还应了解的是，术语“实质的”和“基本上”表示，化学方法通常不是绝对的。因此，不是将变量描述成绝对的，更现实的是，将变量描述成基本上接近所表示的变量。例如，当描述化学计量比量时，更现实的是，将该量表示成基本上化学计量比量，因为本领域技术人员充分地认识到，绝对化学计量比的稍微偏离不能在结果上产生明显的误差。
在该说明书的任何部分所涉及的每个专利或者出版物，全部引入该公开内容中作为参考，好像在此处充分阐述一样。
在本发明的实施中，其容许各种变化。因此，以上所述并不打算将本发明限制或者构成限制于以上所列举的特定实施例。更正确地，所打算覆盖的是如所附权利要求和法律上所允许的其同等物所阐述的。

Claims (72)

1.一种方法，用于其分子中具有至少一个可N-卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物的N-卤代，所述方法包括将(a)其分子中具有至少一个可N-卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物、(b)无机碱、(c)溴化剂和/或者氯化剂以及(d)水同时地或者基本上同时地送入反应区，其中，至少(a)和(c)的同时或者基本上同时进料是相互分开的以便至少(a)和(c)在所述反应区首先混合，所述(a)、(b)、(c)和(d)被以比例送进，以便至少一个所述酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代，从而形成在含水反应混合物中沉淀的产物，使得在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，含水反应混合物的pH值连续地或者基本上连续地被保持在大约5.5～大约8.5的范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.5～大约8.5的范围内。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，(a)、(b)、(c)和(d)以单独预先形成的水溶液或者浆料的形式送进。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述方法开始时，所述进料开始送入反应器，该反应器包括(i)来自于先前反应的、包含固体的反应混合物的尾料，在该先前反应中，待形成的产物已经形成，或者(ii)来自于先前反应的、反应混合物的无固体母液，在该先前反应中，待形成的产物已经形成。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，送入所述反应区的同时或者基本上同时进料包括由(a)和(b)；或者(a)和(d)；或者(b)和(d)；或者(c)和(d)；或者(a)、(b)和(d)所形成的预混合的进料。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述预混合的进料通过将(a)和(b)；或者(a)和(d)；或者(b)和(d)；或者(c)和(d)；或者(a)、(b)和(d)送入混合装置来形成，该混合装置生产出由(a)和(b)；或者(a)和(d)；或者(b)和(d)；或者(c)和(d)；或者(a)、(b)和(d)所形成的流出液流；所述流出液流被送入包含更大体积的含水反应混合物的所述反应容器；在所述流出液流的温度超过大约90℃之前，所述流出液流在含水反应混合物中进行稀释；在所有或者基本上所有的、将所述进料送入混合装置和将所述进料送入反应器的时间期间，含水反应混合物的温度保持在大约0～大约90℃的范围内。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述混合装置是静态混合器，从混合器中的流出物流被送进含水反应混合物的液相表面以下。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述混合装置是产生高速流的喷射混合器，该高速流被送进含水反应混合物的液相表面之下。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述含水反应混合物是在大约0～大约90℃范围内的一个或者多个温度下。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，(a)是5，5-二烷基乙内酰脲，每个烷基各自具有最高约三个碳原子；(b)是水溶性的碱金属或者碱土金属的碱式盐或者氧化物；该碱的量是使所述乙内酰脲的至少一个氮原子脱去质子理论上所需要的化学计量比量或者基本上化学计量比量；(c)是(i)溴、(ii)氯、(iii)氯化溴、(iv)碱金属溴化物或者其水溶液、或者碱土金属溴化物或者其水溶液，以及足够原位产生溴的量的氯、或者次氯酸盐或者次氯酸盐水溶液、或者(v)任何两个或者多个(i)、(ii)、(iii)和(iv)的组合；至少所有或者该部分的、为气态的(c)如果有的话被送入含水反应混合物的液相表面以下；在所有或者基本上所有的、发生所述进料的时间期间，所述含水反应混合物的温度连续地或者基本上连续地在大约30～大约90℃的范围内；进料比例是这样的，以致送入所进料的N-卤代5，5-二烷基乙内酰脲的(c)的总量如下，每分子5，5-二烷基乙内酰脲有大约3.8～大约4.2个卤原子。
11.根据权利要求1、2或者9任一项所述的方法，其中，所述方法以连续模式进行，在该方法中，在稳态条件下，所述进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的(a)的所述化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内。
12.根据权利要求1、2或者9任一项所述的方法，其中，所述方法在至少一个反应器中以分批模式进行；直到反应混合物的体积达到50％的反应器总体积，所送入反应混合物的进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的(a)的所述化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内；当反应混合物的体积为50％或者更大的反应器总体积时，送入反应混合物的进料是这样的，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的(a)的所述化合物的摩尔量的比，在大约30～大约60升/摩尔/分钟的范围内。
13.一种方法，用于其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺官能团的化合物的N-卤代，所述方法包括将：
A)(i)由无机碱与其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料，以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂的单独进料；或者
B)至少三种单独进料，其中一种是溴化剂和/或者氯化剂，以及至少两种其它进料，至少其中一种是选自(a)和(b)；至少一种选自(c)和(d)，其中
(a)是由无机碱所形成的水溶液或者浆料，
(b)是由无机碱和其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料，
(c)是其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物，以及
(d)是由其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料；成比例地送入反应区，使得至少一个所述酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代，从而，在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，连续地或者基本上连续地形成产物，所述产物沉淀在含水反应混合物的液相中；在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，所得所述液相的pH值连续地或者基本上连续地保持在大约5.5～大约8.5的范围内。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.5～大约8.5的范围内。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的所述化合物是环酰胺或者环状亚胺；所述溴化剂和/或者氯化剂是溴、氯、氯化溴或者任何其两种或者三种的组合，并被送入所述反应混合物的液相表面以下。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的所述化合物是环酰胺或者环状亚胺；所述溴化剂和/或者氯化剂是(i)碱金属溴化物或者碱土金属溴化物，以及(ii)足够原位产生溴的量的氯、次氯酸盐或者次氯酸盐水溶液；如果(ii)是氯，至少氯被送入所述反应混合物的液相表面以下。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述无机碱是水溶性的、碱金属或者碱土金属的碱式盐或者氧化物；该碱的量是使所述乙内酰脲的至少一个氮原子脱去质子理论上所需要的化学计量比量或者基本上化学计量比量。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述含水反应混合物是在大约0～大约90℃范围内的一个或者多个温度下；如果所述溴化剂和/或者氯化剂为蒸气形式，所述蒸气被送入反应混合物的液相表面以下。
19.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中，所述方法以连续模式进行，在该方法中，在稳态条件下，所述进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的所述化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内。
20.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中，所述方法在至少一个反应器中以分批模式进行；直到反应混合物的体积达到50％的反应器总体积，所送入反应混合物的进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的(a)的所述可N-卤代化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内；当反应混合物的体积为50％或者更大的反应器总体积时，送入反应混合物的进料是这样的，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的(a)的所述可N-卤代化合物的摩尔量的比，在大约30～大约60升/摩尔/分钟的范围内。
21.根据权利要求13所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.8～大约7.2的范围内。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的所述化合物是5-烷基乙内酰脲或者5，5-二烷基乙内酰脲；所述反应混合物的温度在大约20～大约80℃的范围内，如果所有或者部分所述溴化剂和/或者氯化剂为蒸气形式，所述蒸气被送入所述反应混合物的液相表面以下。
23.根据权利要求13所述的方法，其中，所送入的水、无机碱和可N-卤代化合物的比例为：
A)如果无机碱有一价阳离子，则每升水有大约0.5～大约2.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约0.5～大约2.5摩尔的碱；以及
B)如果无机碱有二价阳离子，则每升水有大约0.5～大约2.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约0.25～大约1.25摩尔的碱。
24.根据权利要求13所述的方法，其中，所送入的水、无机碱和可N-卤代化合物的比例为：
A)如果无机碱有一价的阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约1.0～大约1.5摩尔的碱；以及
B)如果无机碱有二价的阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约0.5～大约0.75摩尔的碱。
25.根据权利要求13所述的方法，其中，所述方法是以分批模式进行。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，在至少大约80％的实施同时单独进料的时间期间，形成具有至少大约97％的纯度的所述沉淀物。
27.根据权利要求13所述的方法，其中，所述方法以连续模式进行；含水反应混合物的温度保持在大约20～大约90℃的范围内；所述无机碱和其分子中具有至少一个可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子的所述化合物，作为单独的水溶液或浆料或者作为单一的水溶液或浆料被送入。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，在稳态操作期间，连续地形成沉淀物，(a)所述沉淀物具有至少大约97％的纯度；(b)基于被送入反应器的、具有至少一个可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物量，所述沉淀物以至少大约85％的、连续或者基本上连续的产量来形成。
29.根据权利要求13所述的方法，其中，其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺官能团的所述化合物是乙内酰脲，在该乙内酰脲中，5-位置上的两个取代基每个独立地为氢原子或者烃基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述乙内酰脲是5-烷基乙内酰脲或者5，5-二烷基乙内酰脲。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述方法以连续模式进行，在该方法中，在稳态条件下，所述进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的所述乙内酰脲的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述比是在大约30～大约60升每摩尔每分钟。
33.根据权利要求30所述的方法，其中，所述方法在至少一个反应器中以分批模式进行；直到反应混合物的体积达到50％的反应器总体积，送入所述反应混合物的进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的(a)的所述化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内；当反应混合物的体积为50％或者更大的反应器总体积时，送入所述反应混合物的进料是这样的，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的所述乙内酰脲的摩尔量的比，在大约30～大约60升/摩尔/分钟的范围内。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，直到反应混合物的体积达到50％的反应器总体积，送入所述反应混合物的进料维持为这样，使得所述比在大约20～大约80升/摩尔/分钟的范围内。
35.根据权利要求13所述的方法，其中，其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的所述化合物是5，5-二烷基乙内酰脲，其中，每个烷基独立地具有最高约六个碳原子；所述无机碱是水溶性的碱金属或者碱土金属的碱式盐或者氧化物；该碱的量是使所述乙内酰脲的至少一个氮原子脱去质子理论上所需要的化学计量比量或者基本上化学计量比量；所述溴化剂和/或者氯化剂是(i)溴、(ii)氯、(iii)氯化溴、(iv)碱金属溴化物或者其水溶液、或者碱土金属溴化物或者其水溶液，以及足够原位产生溴的量的氯、或者次氯酸盐或者次氯酸盐水溶液、或者(v)任何两个或者多个(i)、(ii)、(iii)和(iv)的组合；至少所有或者该部分的、为蒸气状态的溴化剂和/或者氯化剂如果有的话被送入含水反应混合物的液相表面以下；在所有或者基本上所有的、发生所述进料的时间期间，含水反应混合物的温度连续地或者基本上连续地保持在大约20～大约80℃的范围内；所述方法以连续模式进行，在该方法中，在稳态条件下，送入所述反应混合物的进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的所述5，5-二烷基乙内酰脲的摩尔量的比，在大约30～大约60升/摩尔/分钟的范围内。
36.根据权利要求13所述的方法，其中，其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的所述化合物是5，5-二烷基乙内酰脲，其中，每个烷基独立地具有最高约六个碳原子；所述无机碱是水溶性的碱金属或者碱土金属的碱式盐或者氧化物；该碱的量是使所述乙内酰脲的至少一个氮原子脱去质子理论上所需要的化学计量比量或者基本上化学计量比量；所述溴化剂和/或者氯化剂是(i)溴、(ii)氯、(iii)氯化溴、(iv)碱金属溴化物或者碱土金属溴化物，以及足够原位产生溴的量的氯、或者次氯酸盐或者次氯酸盐水溶液、或者(v)任何两个或者多个(i)、(ii)、(iii)和(iv)的组合；至少所有或者该部分的、为蒸气状态的溴化剂和/或者氯化剂如果有的话被送入含水反应混合物的液相表面以下；在所有或者基本上所有的、发生所述进料的时间期间，含水反应混合物的温度连续地或者基本上连续地保持在大约20～大约80℃的范围内；所述方法在至少一个反应器中以分批模式进行；直到反应混合物的体积达到50％的反应器总体积，送入所述反应混合物的进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的5，5-二烷基乙内酰脲的摩尔量的比，在大约20～大约80升/摩尔/分钟的范围内；当反应混合物的体积为50％或者更大的反应器总体积时，送入所述反应混合物的进料是这样的，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的所述5，5-二烷基乙内酰脲的摩尔量的比，在大约30～大约60升/摩尔/分钟的范围内。
37.根据权利要求35所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.8～7.2的范围内。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.8～7.2的范围内。
39.根据权利要求35所述的方法，其中，所述5，5-二烷基乙内酰脲是5，5-二甲基乙内酰脲。
40.根据权利要求36所述的方法，其中，所述5，5-二烷基乙内酰脲是5，5-二甲基乙内酰脲。
41.根据权利要求39所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.8～7.2的范围内；所述温度是在大约30～70℃的范围内。所述溴化剂和/或者氯化剂是溴。
42.根据权利要求30所述的方法，其中，在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，所述pH是连续地或者基本上连续地维持在大约6.8～7.2的范围内；在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，含水反应混合物的所述温度维持在大约30～大约70℃的范围内；所述溴化剂和/或者氯化剂是溴。
43.一种方法，用于其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺官能团的化合物的N-卤代，该方法包括将：(i)由无机碱与其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者浆料，以及(ii)溴化剂和/或者氯化剂的单独进料成比例地送入反应区，使得至少一个所述酰胺或者酰亚胺氮原子被溴或者氯原子取代，在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，所得到的产物沉淀在反应混合物的液相中；在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，所述混合物的pH值连续地或者基本上连续地保持在大约5.5～大约8.5的范围内。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，(ii)是溴、氯、氯化溴或者任何其两者或者三者的组合，并被送入反应混合物的液相表面以下。
45.根据权利要求43所述的方法，其中，(ii)是碱金属溴化物或者碱土金属溴化物，以及足够原位产生溴的量的氯、次氯酸盐或者次氯酸盐水溶液，如果(ii)是氯，所述氯被送入所述反应混合物的液相表面以下。
46.根据权利要求43所述的方法，其中，所述无机碱是水溶性的碱金属或者碱土金属的碱式盐或者氧化物；该碱的量是使所述化合物的至少一个酰亚胺基团脱去质子或者使所述化合物的至少一个酰胺基团全部或者部分脱去质子理论上所需要的化学计量比量或者基本上化学计量比量。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述碱式盐或者氧化物基本上由氧化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钾、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙或者其任何两种或者多种的混合物组成。
48.根据权利要求43所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.8～7.2的范围内。
49.根据权利要求43所述的方法，其中，所述含水反应混合物是在大约0～大约90℃范围内的一种或者多种温度下；如果(ii)是蒸气形式，(ii)被送入反应混合物的液相表面以下。
50.根据权利要求43所述的方法，其中，所述反应混合物是在大约30～大约70℃的范围内；如果(ii)是蒸气形式，(ii)被送入反应混合物的液相表面以下。
51.根据权利要求43所述的方法，其中，所送入的水、无机碱和可N-卤代化合物的比例为以便：
A)如果无机碱有一价阳离子，则每升水有大约0.5～大约2.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约0.5～大约2.5摩尔的碱；以及
B)如果无机碱有二价阳离子，则每升水有大约0.5～大约2.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约0.25～大约1.25摩尔的碱。
52.根据权利要求43所述的方法，其中，所送入的水、无机碱和可N-卤代化合物的比例为以便：
A)如果无机碱有一价的阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约1.0～大约1.5摩尔的碱；以及
B)如果无机碱有二价的阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的可卤代酰胺或者酰亚胺氮原子，以及大约0.5～大约0.75摩尔的碱。
53.根据权利要求43所述的方法，其中，所述方法在至少一个反应器中以分批模式进行；直到反应混合物的体积达到50％的反应器总体积，送入所述反应混合物的进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的(a)的所述可N-卤代化合物的摩尔量的比，在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内；当反应混合物的体积为50％或者更大的反应器总体积时，送入所述反应混合物的进料维持为这样的，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的可N-卤代化合物的摩尔量的比，在大约30～大约60升/摩尔/分钟的范围内。
54.根据权利要求43所述的方法，其中，所述方法以连续模式进行，在该方法中，在稳态条件下，所述进料维持为这样，使得(i)以升表示的所述反应混合物体积与(ii)每分钟所送入反应混合物的可N-卤代化合物的摩尔量的比是在大约10～大约100升/摩尔/分钟的范围内。
55.根据权利要求43所述的方法，其中，其分子中具有至少一个可卤代的酰胺或者酰亚胺官能团的所述化合物是乙内酰脲，在5-位置上的两个取代基每个独立地为氢原子或者烃基。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述乙内酰脲是5-烷基乙内酰脲或者5，5-二烷基乙内酰脲。
57.根据权利要求43所述的方法，其中，当所述方法开始时，所述进料开始送入反应器，该反应器包括(i)来自于先前反应的、包含固体的反应混合物的尾料，在该先前反应中，待形成的产物已经形成；或者(ii)来自于先前反应的、反应混合物的无固体母液，在该先前反应中，待形成的产物已经形成。
58.一种用于生产主要包括1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲和N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙内酰脲的混合物的方法，该方法包括将(i)水、无机碱和5，5-二甲基乙内酰脲，这些单独地和/或者以任何组合方式送入；(ii)溴化剂的单独进料，以及(iii)氯化剂的单独进料成比例地送入反应区，使得在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，发生5，5-二甲基乙内酰脲的卤代反应，所得到的卤代产物沉淀在含水反应混合物的液相中，其中，在发生所述进料的所有或者基本上所有时间期间，所述液相的pH值连续地或者基本上连续地维持在大约5.5～大约8.5的范围内。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.5～大约8.5的范围内。
60.根据权利要求58所述的方法，其中，所述pH值是在大约6.8～大约7.2的范围内。
61.根据权利要求58所述的方法，其中，所述(ii)是溴，被送入所述反应混合物的液相表面之下；(iii)是氯，被送入所述反应混合物的液相表面之下。
62.根据权利要求58所述的方法，其中，所述含水反应混合物的温度是在大约30～大约70℃的范围内。
63.根据权利要求58所述的方法，其中，所述含水反应混合物的温度是在大约40～大约60℃的范围内。
64.根据权利要求58所述的方法，其中，所送入的水、无机碱和5，5-二甲基乙内酰脲的比例为以便：
A)如果无机碱有一价阳离子，则每升水有大约0.5～大约2.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约1.0～大约5.0摩尔的碱；以及
B)如果无机碱有二价阳离子，则每升水有大约0.5～大约2.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约0.5～大约2.5摩尔的碱。
65.根据权利要求58所述的方法，其中，所送入的水、无机碱和5，5-二甲基乙内酰脲的比例为以便：
A)如果无机碱有一价的阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约2.0～大约3.0摩尔的碱；以及
B)如果无机碱有二价的阳离子，则每升水有大约1.0～大约1.5摩尔的5，5-二甲基乙内酰脲，以及大约1.0～大约1.5摩尔的碱。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述(ii)是溴，所述pH值是在大约6.8～大约7.2的范围内，所述含水反应混合物的温度是在大约30～大约70℃的范围内；如果所述温度高于溴的沸点，则溴被送入所述反应混合物的液相表面以下。
67.根据权利要求65所述的方法，其中，所述碱是氢氧化钠，所述pH值是在大约6.8～大约7.2的范围内，所述含水反应混合物的温度是在大约40～大约60℃的范围内；如果所述温度高于溴的沸点，则溴被送入所述反应混合物的液相表面以下。
68.根据权利要求58所述的方法，其中，(i)中的水、无机碱和5，5-二甲基乙内酰脲被引入作为由所有该三种物质通过5，5-二甲基乙内酰脲与无机碱的水溶液混合所形成的进料溶液。
69.根据权利要求68所述的方法，其中，在形成所述进料溶液所使用的无机碱是碱金属或者碱土金属的、水溶性碱式盐或者氧化物；所述pH值是在大约6.8-7.2的范围内。
70.根据权利要求58所述的方法，其中，在形成所述进料溶液所使用的无机碱基本上由氧化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钾、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氢氧化钙或者其任何两种或者多种的混合物组成；该碱的量是使在形成所述进料溶液中所使用的5，5-二甲基乙内酰脲全部脱去质子理论上所需要的化学计量比量或者基本上化学计量比量。
71.根据权利要求58所述的方法，其中，通过将(i)和(ii)的同时进料送入反应器中，该方法以分批模式实施，所述反应器包括(a)来自于先前反应的、包含固体的反应混合物的尾料，在该先前反应中，待形成的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲已经形成；或者(b)来自于先前反应的、反应混合物的无固体母液，在该先前反应中，主要包括1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲和N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙内酰脲的、待形成的混合物已经形成，当反应器已经被装填至所期望的水平时，停止(i)和(ii)的同时进料。
72.根据权利要求68所述的方法，其中，通过将(i)和(ii)的同时进料送入反应器中，该方法以分批模式实施，所述反应器包括(a)来自于先前反应的、包含固体的反应混合物的尾料，在该先前反应中，待形成的1，3-二卤-5，5-二甲基乙内酰脲已经形成；或者(b)来自于先前反应的、反应混合物的无固体母液，在该先前反应中，待形成的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲已经形成，当反应器已经被装填至所期望的水平时，停止(i)和(ii)的同时进料。
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