KR20070045262A - Ｎ-할로겐화 유기 화합물의 제조 방법 - Google Patents

Ｎ-할로겐화 유기 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20070045262A
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브루스 씨 피터스
에드가 이 주니어 스필먼
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알베마를 코포레이션
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/82—Halogen atoms

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Abstract

본 방법은, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 관능기를 갖는 화합물의 매우 효과적인 N-할로겐화를 가능하게 한다. 본 방법은, 예를 들어, (i) 물, 무기 염기 및 N-할로겐화될 화합물, 예를 들어, 히단토인, 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제의 공급물을 반응기에 동시에 공급하는 것을 포함한다. 이들 공급물의 비율은, pH 가 5 이하 또는 구체화된 범위, 예를 들어, 5.5 ~ 8.5 로 유지되고, 1 개 이상의 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환되도록 하는 비율이다. 본 발명의 특징은, 반응물 또는 생성물의 감지할만한 열분해 없이도 약 90 ℃ 정도로 높은 상승된 온도에서 수행될 수 있다는 것이다. 생성된 생성물은 고수율 및 고순도로 연속적으로 침전된다. 또한, 생성물은 외관이 매우 옅은 담황색 내지 거의 백색으로 제조될 수 있다. 또한, 본 방법에서는, 통상적인 기초로서 사전에 제조된 것보다 더 큰 입자 크기를 갖는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 제조할 수 있음을 발견하였다.

Description

Ｎ-할로겐화 유기 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING N-HALOGENATED ORGANIC COMPOUNDS}
관련 출원 참고
이것은 공유 선행 동시 계속 출원 제 09/484,844 [2000 년 1 월 18 일 출원, 현재 허여됨] 의 일부 계속 출원으로서, 이의 전체 개시가 본원에서 참조로서 삽입된다.
기타 출원 참고
공유 동시 계속 출원 제 09/484,687 호 [2000 년 1 월 18 일 출원, 현재 미국 특허 제 6,508,954 호, 본 발명자 및 우리의 동료 중 하나에 의함] 는 이 출원의 방법에 의해 제조가능한 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 미립자 고체를 기술 및 주장하고 있는데, 상기 고체는 전례가 없는 증강된 특성을 갖고, 결합제의 이용 없이도 상기 미립자 고체로부터 압축된 성형품이 제조된다. 공유 동시 계속 출원 제 09/487,816 호 [2000 년 1 월 18 일 출원, 현재 미국 특허 제 6,680,070 호, 본 발명자 중 하나 및 우리의 동료 중 하나에 의함] 는 부분적으로는, 새로운 결합제를 이용하여 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인을 압축된 성형품으로 전환시키는 것에 관한 것이다. 공유 동시 계속 출원 제 09/484,938 호 [2000 년 1 월 18 일 출원, 현재 미국 특허 제 6,565,868 호, 우리의 동료 중 몇명에 의함] 는, 새로운 압축 또는 비-압축 형태의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 이용하여 유효한 미생물학적 조절을 실행하는 방법을 기술하며, 주장한다. 공유 동시 계속 출원 제 09/484,891 호 [2000 년 1 월 18 일 출원, 현재 미국 특허 제 6,495,698 호, 우리의 동료 중 하나에 의함] 는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 이외의 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인을 결합제의 이용 없이 압축하는 것에 관한 것이며, 이렇게 제조된 새로운 압축 형태에 관한 것이다. 공유 동시 계속 출원 제 09/483,896 호 [2000 년 1 월 18 일 출원, 현재 미국 특허 제 6,448,410 호, 본 발명자 중 하나 및 우리의 동료 중 하나에 의함] 는 평균 입자 크기가 작은 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 과립화 및 또한 더 큰 크기의 성형품을 형성하기 위한 상기 과립화된 생성물의 압축에 관한 것이다.
본 발명은 N-할로겐화 아미드 또는 이미드, 예컨대 N-할로겐화 히단토인, 숙신아미드, 숙신이미드, 프탈아미드, 프탈이미드, 시아누르산, 글리콜루릴 (glycoluril) 등의 새롭고, 매우 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 새롭고, 매우 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 할로겐, 할로겐화 및 할로와 같은 용어는 브롬 및/또는 염소를 나타낸다.
다양한 N-할로겐화 아미드 및 이미드가 화학적 중간체로서, 유기 합성에서의 할로겐화제로서 및 살균제로서의 용도로 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 2,868,787 호; 제 2,920,997 호; 및 제 2,971,959 호를 참조할 수 있다.
1,3-디할로-5,5-디알킬히단토인, 특히 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, l-브로모-3-클로로-5,5-디메틸히단토인 및 1-클로로-3-브로모-5,5-디메틸히단토인, 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 수처리 (water treatment) 에 사용되는 살균제이다. 이들 화합물은 일반적으로 물에 잘 용해되지 않는다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 제외한 이들 화합물의 각각은 과립, 정제 또는 연탄과 같은 압축된 고체 형태로 제공되어 왔고, 침식 공급기 (erosion feeder)를 통한 물의 흐름에 의해 처리되는 물로 전달되어졌다.
N-할로겐화 아미드 또는 이미드의 개선된 제조 방법을 찾고자 하는 상당한 노력이 오랜 기간 이루어져 왔다. 미국 특허 제 2,971,960 호에서는 N-브롬화 화합물, 예컨대 N-브롬화 5,5-디-저급-알킬 히단토인을, 히포클로라이트를 함유하는 산성 수용액 내에서, 바람직하게는 pH 1 내지 4 에서 알킬히단토인을 브롬으로 처리하여 형성하였다. 그러나, 선택된 방법은 염기성 수성 매질 내에서 알킬히단토인을 할로겐화시키는 것이었다. 거의 변함없이 할로겐이, 알킬히단토인을 함유하는 수성 매질 내로 도입되거나, 또는 제자리에서 (in situ) 형성되어 졌다. 이와 관련하여, 미국 특허 제 2,398,598 호; 제 2,779,764 호; 제 2,868,787 호; 제 2,920,997 호; 제 2,971,959 호; 제 3,121,715 호; 제 3,147,259 호; 제 4,532,330 호; 제 4,560,766 호; 제 4,654,424 호; 제 4,677,130 호; 제 4,745,189 호; WO 97/43264, 1997 년 11 월 20 일 공개; Orazi and Meseri, Anales Assoc. Quim . Argentina, 1949, 37, 192-196; Orazi and Meseri, Anales Assoc . Quim. Argentina, 1950, 38, 5-11; Corral and Orazi, J Org . Chem ., 1963, 23, 1100-1104; Jolles, Bromine and its Compounds, Ernest Benn, London, 1966, p.365; 및 Markish and Arrad, Ind . Eng . Chem . Res ., 1995, 34, 2125-2127 를 참조할 수 있다.
아미드 및 이미드의 N-할로겐화에 대한 선행 방법의 단점에는 철저한 온도 조절의 필요 (특히 갑작스런 발열을 피하기 위함), 긴 반응 시간, 반응물 및/또는 반응 생성물의 분해로부터의 가스 방출에 기인한 소포화 및 불균일한 품질의 생성물이 포함된다.
1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 경우, 생성물을 비교적 큰 입자로서 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이 원하는 목적이다. 미국 제 4,745,189 호는 비교적 큰 입자를 함유하는 N,N'-브로모클로로-5,5-디메틸히단토인 생성물의 형성을 보여준다. 그러나, 불행히도, 상기 방법은 할로겐화 알리시클릭 유기 화합물, 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에서 알칼리성 조건 하에 수성 혼합물 내에서 디메틸히단토인의 할로겐화를 필요로 한다.
앞서 나타낸 단점의 범위를 피하거나 또는 적어도 최소화시키면서 N-할로겐화 아미드 또는 이미드를 제조하는 새로운 방법을 찾아낼 수 있다면 상당히 유리할 것이다. 또한, 지금까지 알려진 방법에 의해 제조된 것보다 더 큰 평균 입자 크기를 갖는 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인을 제조하는 방법을 찾아낼 수 있다면 매우 유리할 것이다. 또한, 반응 혼합물 내에서 할로겐화 유기 용매를 이용할 필요없이 더 큰 평균 입자 크기를 갖는 생성물을 제조하는 것이 이루어질 수 있다 면, 상당히 유리할 것이다.
또다른 장점은, 단일 할로겐화 단계 또는 조작에서 1,3-디할로-5,5-디알킬히단토인 (바람직하게는 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인) 의 "주문 제작 (tailor-made)" 혼합물 (상기 혼합물이 항상 더 큰 입자 크기를 갖는 것은 아닌 경우에서 조차) 을 제조하는 것을 가능하게 하는 공정 기술을 제공하는 것이다. "주문 제작" 혼합물이란, 할로겐화 방법의 조절 또는 제어를 통해 N,N'-브로모클로로-5,5-디알킬히단토인(들) 및 임의로는 1,3-디클로로-5,5-디알킬히단토인과, 1,3-디브로모-5,5-디알킬히단토인의 혼합물을 함유하는 반응 생성물을 제조하는 것을 가능하게 한다는 것을 의미하며, 여기서 혼합물 내 이들 할로겐화 생성물의 비율을 미리설정된 실험 한계 내에 있도록 조절할 수 있다. 이들 혼합물의 일부는 새로운 것으로서, 특히 수처리 적용용으로 비용면에서 효과적인 살생물제로서 유용하다.
본 발명은 가장 효과적이고 효율적인 방식으로 상기한 목적을 완성시키는 것으로 생각된다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 고효율, 균질한 생성물 균일성, 생성물의 양호한 색상 및 반응물의 효율적 이용을 특징으로 하는 방법이 제공된다. 또한, 본 발명은 고가의 냉각 (refrigeration) 을 이용하지 않고서도 발열성 N-할로겐화 반응의 수행을 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 방법은 회분식 모드, 반-회분식 모드 또는 연속식 모드로 수행될 수 있고, 상기 임의의 모드에서, 발색단 기가 부족한 생성물을 제조할 경우, 매우 옅은 담황색 내지 거의 순백색인 생성물을 고수율로 수득하는 것이 가능하게 된다. 임의 유형의 공-용매 (co-solvent) 및 할로유기 (haloorganic) 용매가 본 발명의 방법에서 요구되지 않는다.
또한, 본 발명은 공정에서 임의의 할로겐화 용매 또는 공-용매를 사용하지 않고서 평균 입자 크기가 큰 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 제조를 가능하게 한다. 예를 들어, 이제는 평균 입자 크기가 175 마이크론 이상인 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이 본 발명에 따라 용이하게 형성될 수 있다. 실제로, 본 발명의 방법을 이용하여, 평균 입자 크기가 300 마이크론을 초과하는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 제조했다. 이하 보여질 바와 같이, 상이한 통상의 공급원으로부터 수득한 다수의 통상적으로 이용가능한 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 시료에 대하여 수행한 측정은, 이들 통상의 생성물의 최대 평균 입자 크기가 단지 약 162 마이크론이었음을 보여주었다.
본 발명의 구현예 중 하나는, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물의 N-할로겐화 방법이다. 상기 방법은 (a) 분자 내에 1 개 이상의 N-할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, (b) 무기 염기, (c) 브롬화제 및/또는 염소화제 및 (d) 물을 동시에, 또는 실질적으로 동시에 공급하는 것을 포함하고, 여기서 (a), (b), (c) 및 (d) 는 개별적으로 및/또는 임의의 배합물(들) 로 공급되어, 공급물들이 반응 구역에 함께 들어간다. 또한, 상기 (a), (b), (c) 및 (d) 는, 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자로 치환됨으로써, 수성 반응 혼합물에서 침전되는 생성물이 형성되도록 하고, 상기 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 수성 반응 혼합물의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 공급된다.
분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 관능기를 갖는 화합물의 N-할로겐화를 포함하는 또다른 구현예는 또다른 동시 공급 방법이다. 이 경우, 둘 이상이 별개로 그러나 동시에 또는 실질적으로 동시에 반응기로 공급된다. 상기 공급물 중 하나는 브롬화제 또는 염소화제이다. 하나 이상의 다른 별개의 공급은 분자 내에 1 개 이상의 N-할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 무기 염기 및 물을 반응기에 전달한다. 이 구현예의 바람직한 방법은 하기를 반응 구역에 동시에 공급하는 것을 포함하며:
A) (i) 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리, 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제의 별개의 공급물; 또는
B) 셋 이상의 별개의 공급물: 이중 하나는 브롬화제 및/또는 염소화제이고, 둘 이상의 다른 공급물 중 하나 이상은 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되고; 이중 하나 이상은 하기 (c) 및 (d) 로부터 선택되고, 여기서,
(a) 는 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리이고,
(b) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리이고,
(c) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물이고,
(d) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리임,
이때 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자로 치환됨으로써, 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안, 수성 반응 혼합물에서 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 침전되는 생성물이 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 형성되도록 하고, 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 혼합물의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 하기를 공급한다.
분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 관능기를 갖는 화합물의 N-할로겐화 방법를 위한 또다른 바람직한 방법은, 원하는 반응의 실행을 위해 본질적으로 두 별개의 공급을 두는 방법이다. 상기 방법은 별개의 공급물을 반응 구역에 동시 공급하여 상기 공급물이 반응 혼합물을 형성하거나 또는 이의 형성을 지속하는 것을 포함한다. 이들 별개의 공급물은 (i) 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리, 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제가, 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환되고, 생성된 생성물이 수성 반응 혼합물에서 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 침전되도록 하고, 혼합물의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 이루어진다.
본 발명의 실행에 사용되는 특히 바람직한 반응물의 군은 5-히드로카르빌 및 특히 5,5-디히드로카르빌 히단토인으로 이루어진다. 이중, 반응물 5,5-디알킬히단토인이 더욱 더 바람직하다. 따라서, 본 발명의 더욱 바람직한 또다른 구현예는 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 형성 방법으로서, 상기 방법은 (i) 별개로 및/또는 임의의 배합물(들) 로 공급되는 물, 무기 염기 및 5,5-디메틸히단토인 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제의 별개의 공급물의 공급 스트림들이, 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 수성 반응 혼합물 내에서 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인이 형성되고, 여기서 상기 혼합물의 pH 는 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되고, 여기서 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인이 침전되도록 하는 비율로 서로 접촉하도록 동시 공급하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 N-할로겐화가 반-회분식 또는 더욱 바람직하게는 연속식으로 수행되는 방법이다. 상기 방법은 하기를 포함한다:
I) 수성 반응 혼합물을 포유하는 반응기에 하기를 동시에 연속적으로 공급함:
A) (i) 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리, 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제의 별개의 공급물; 또는
B) 셋 이상의 별개의 공급물: 이중 하나는 브롬화제 및/또는 염소화제이고, 둘 이상의 다른 공급물 중 하나 이상은 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되고; 이중 하나 이상은 하기 (c) 및 (d) 로부터 선택되고, 여기서,
(a) 는 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리이고,
(b) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리이고,
(c) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물이고,
(d) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리임;
이때 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자로 치환됨으로써, 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안, 수성 반응 혼합물에서 생성된 생성물의 침전물이 침전되도록 하고, 반응 혼합물의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 공급함; 및
(II) 반응기로부터 반응 혼합물의 일부 및 침전물을 주기적으로 또는 연속적으로 제거함.
임의의 상기 방법에서 브롬화제를 사용하는 경우, 본 발명에 따라 본 방법에서 브로마이드로서 생성되는 브롬값을 회복시키는 것이 가능하다. 상기 조작은 전체적 공정의 경제적 측면을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 상기 한 구현예는 하기를 포함한다:
a) (i) 물, 무기 염기, 및 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물 (이들 성분은 별개로 및/또는 임의의 배합물(들) 로 공급됨) 및 (ii) 브롬화제의 별개의 공급물이, (iii) 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 원자로 치환되고, (iv) pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되는 수성 반응 혼합물 내에서 생성물이 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 침전되고, (v) 공-생성물 (co-product) 무기 브로마이드 염의 수용액이 형성되도록 하는 비율로 반응기로 동시 공급됨;
b) 수용액으로부터 침전물이 분리됨; 및
c) 용액 내에서 공-생성물 무기 브로마이드 염이 산화되어 원소인 브롬이 형성됨.
바람직하게는 상기 구현예 각각에서 pH 가 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지된다. 특히 N-할로겐화 가능한 반응물이 히단토인인 경우, pH 를 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위로 유지시키면서 상기 방법을 수행하는 것이 특히 바람직하다
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 각각의 방법은 회분식 모드, 반-회분식 모드 또는 연속식 모드로 수행될 수 있다.
본 발명의 기타 구현예 및 특징은 하기의 기술 및 첨부된 청구항으로부터 더욱 더 명백해질 것이다.
상세한 설명
본 발명은 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 다양한 화합물의 N-할로겐화에 적용가능하다. 따라서, 화합물은 단일한 할로겐화 가능한 관능성만을 함유할 수 있거나 또는 복수의 상기 할로겐화 가능한 관능기를 함유할 수 있다. 또한, 화합물은 분자 내에 할로겐화 가능한 아미도 관능성 및 할로겐화 가능한 이미도 관능성 둘 모두를 함유할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 전형적 N-할로겐화 가능한 화합물 중에 히단토인, 숙신아미드, 숙신이미드, 프탈아미드, 프탈이미드, 시아누르산, 글리콜루릴, 옥사졸리디논, 술폰아미드, 바르비투레이트, 이미다졸리논, 우레아, 옥사졸 등과 같은 화합물 유형이 있다. 언급의 용이성을 위해 상기 화합물을 이하 때때로 이들을 N-할로겐화 가능한 화합물로서 칭한다.
본 개시를 통해, 아미도기 (여기서, 질소 원자가 그 상부에 치환기로서 2 개의 수소 원자를 가질 수 있음) 가 관련된 반응에 대하여 용어 "N-할로겐화 가능한" 이란, 상기 수소 원자중 오직 하나가 제거된다거나 또는 상기 수소 원자 둘 모두가 제거된다고 명세서에 명백히 지시되지 않는 한, 탈양성자화 및 할로겐화되는 하나의 수소 원자 또는 두 수소 원자 모두가 질소 원자로부터 제거되는 것을 나타낸다.
대부분의 경우 본 발명의 방법이 N-할로겐화 가능한 아미드, 특히 시클릭 아미드의 N-할로겐화, 또는 N-할로겐화 가능한 이미드, 특히 시클릭 이미드의 N-할로겐화에 적용될 것이다. 그러나, N-할로겐화 가능한 화합물 중, 히단토인이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 5-히드로카르빌 및 5,5-디히드로카르빌 히단토인이다. 특히 바람직한 히단토인은 5-알킬 및 5,5-디알킬 히단토인이고, 특히 각각의 알킬기가 약 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 것들이 바람직하다. 더욱 더 바람직하게는 각각의 알킬기가 독립적으로 3 개 이하의 탄소 원자를 갖는 5,5-디알킬 히단토인이다. 가장 특히 바람직하게는 5,5-디메틸히단토인이다.
다양한 무기 염기가 본 발명에 따른 방법에서의 용도에 적합하다. 전형적으로 이들은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수용성 염기성 염 또는 산화물이다. 바람직한 염기에 산화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 산화칼륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 산화칼슘, 수산화칼슘, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 반응은 다양한 비율의 물, 무기 염기 및 N-할로겐화 가능한 화합물로 수행될 수 있다. 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 공급물은, 공급되는 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 할로겐화 가능한, 탈양성자화될 아미도 및/또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 염기가 존재하도록 조절되고 유지되어야 한다. 한편, 무기 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 공급물은, 공급되는 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 할로겐화 가능한, 탈양성자화될 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.25 내지 약 1.25 몰의 염기가 존재하도록 조절되거나 유지되어야 한다.
바람직한 구현예에서 공급되는 물, 무기 염기, 및 N-할로겐화 가능한 화합물 간의 비율은 하기와 같다:
A) 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 염기가 존재함; 및
B) 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.5 내지 약 0.75 몰의 염기가 존재함.
5,5-디알킬히단토인, 특히 5,5-디메틸히단토인이 사용되는 본 발명의 바람직한 구현예를 수행하는 경우, 공급되는 물, 무기 염기 및 5,5-디메틸히단토인의 비율은, 1가 양이온을 갖는 무기 염기가 사용되는 경우, 공급되는 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 5,5-디메틸히단토인 및 약 1.0 내지 약 5.0 몰의 염기가 존재할 수 있고, 바람직하게는 공급되는 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 5,5-디메틸히단토인 및 약 2.0 내지 약 3.0 몰의 염기가 존재할 수 있도록 하는 비율이어야 한다. 2가 양이온을 갖는 무기 염기가 사용되는 경우, 공급되는 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 5,5-디메틸히단토인 및 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 염기가 존재할 수 있고, 바람직하게는 공급되는 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 5,5-디메틸히단토인 및 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 염기가 존재할 수 있다.
최선의 결과를 달성하기 위하여 사용하는 염기의 양은, N-할로겐화 가능한 화합물의 1 개 이상의 이미도기의 질소원자를 탈양성자화시키거나, 상기 화합물의 1 개 이상의 아미도기의 질소 원자를 완전히 또는 부분적으로 탈양성자화시키는데 이론적으로 요구되는 화학양론적 양, 또는 실질적으로 화학양론적 양이다. 따라서, N-할로겐화 가능한 화합물이 분자 내에 하나의 할로겐화 가능한 이미도기만을 갖는 경우 (할로겐화 가능한 아미도기는 없음), 사용되는 염기의 양은 이미도기의 질소 원자를 완전히 탈양성자화시키는데 충분할 것이다. 유사하게, N-할로겐화 가능한 화합물이 분자 내에 둘 이상의 할로겐화 가능한 이미도기를 갖는 경우, 사용되는 염기의 양은 상기 이미도기의 질소 원자를 원하는 만큼 많이 탈양성자화시키는데 충분할 것이다. 분자 내에 단일의 할로겐화 가능한 아미도기 (즉, 화학식 -CO-NH2 의 기) 를 갖는 N-할로겐화 가능한 화합물의 경우, 사용되는 염기의 양은 상기 질소 원자를 부분적으로 탈양성자화시키거나 (이로써 질소 원자 상에서 모노할로겐화가 이루어짐), 또는 상기 질소 원자를 완전히 탈양성자화시키는데 (이로써 질소 원자 상에서 디할로겐화가 이루어짐) 충분한 양일 수 있다. 분자 내에 둘 이상의 할로겐화 가능한 아미도기를 갖는 N-할로겐화 가능한 화합물에 대하여, 사용되는 염기의 양은, 하나 이상의 상기 아미도 질소 원자를 원하는 수준으로 탈양성자화시키는 양일 수 있다. N-할로겐화 가능한 화합물이 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도기 및 1 개 이상의 할로겐화 가능한 이미도기 (예, 히단토인의 경우) 를 함유하는 경우, 아미도기에 심각한 영향을 끼치지 않고 이미도기의 질소 원자를 선택적으로 탈양성자화시키는 것이 가능하다. 이는 이미도기 (즉, 산도가 더 높은 관능기) 의 질소 원자를 탈양성자화시키는데 화학양론적으로 요구되는 염기의 양을 적용함으로써 이루어진다. 대안적으로는, 이미도기 및 아미도기 둘다의 질소 원자를 탈양성자화시키는데 충분한 양의 염기를 사용함으로써, 이미도기의 질소 원자 및 아미도기의 질소 원자를 탈양성자화시키는 것이 가능하다.
물, 무기 염기 및 N-할로겐화 가능한 화합물을 개별적으로 또는 임의의 배합물 또는 혼합물로서 공급할 수 있다. 그러나, 무기 염기는 수용액으로서 (N-할로겐화 가능한 화합물의 공존 하에 또는 부재하에) 공급되는 것이 유리하다. 이러한 식으로, 염기를 물에 용해시킬 때 일어나는 열 발생이, 반응 구역으로 상기 수성 염기의 용액이 도입되기 전에 일어난다. 가장 바람직하게는, 무기 염기의 수용액이 형성되고, 이 용액에 N-할로겐화 가능한 화합물이 첨가된다. 상기 절차는, 과열 발생 (그렇지 않을 경우 이는 N-할로겐화 가능한 화합물에 역효과를 줄 수 있음) 을 방지할 뿐 아니라, 공급 조작 및 공급 비율의 조절을 간단하게 만든다. 최선의 결과를 위하여는, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰 범위의 N-할로겐화 가능한 화합물을 갖는 공급물 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 용액의 형성에 있어서, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 5.0 몰의 염기의 범위인 수성 알칼리성 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 실행에서 N-할로겐화 가능한 화합물의 할로겐화는 브롬화제 및/또는 염소화제가 이용되어 성취된다. 따라서, 브롬, 염소, 브롬 클로라이드, 브롬 및 염소, 브로마이드 염 및 염소 및/또는 히포클로라이트 음이온의 공급원, 또는 유기 브롬화제 또는 유기 염소화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 또는 피리디늄 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이중 할로겐화제, 브롬, 염소, 브롬 클로라이드, 브롬 및 염소, 브로마이드 염 및 염소 및/또는 히포클로라이트 음이온의 공급원이 바람직하다. 특히 바람직하게는 브롬, 및 브롬 및 염소의 혼합물 (이는 브롬 클로라이드를 함유하거나, 이로 이루어질 것임) 이다. 이론적 고찰에 반드시 근거하고자 하지 않더라도, 수성 반응 혼합물 내에서 할로겐화를 수행하는 실제적 종 (species) 에는, 예를 들어, 하나 이상의 Br2, Cl2, BrCl, OBr
Figure 112007014647115-PCT00001
, OCl
Figure 112007014647115-PCT00002
, Br3
Figure 112007014647115-PCT00003
, BrCl2
Figure 112007014647115-PCT00004
, Cl3
Figure 112007014647115-PCT00005
, Cl
Figure 112007014647115-PCT00006
및 Br
Figure 112007014647115-PCT00007
가 포함될 수 있다고 여겨진다. 실제적 할로겐화 종이 무엇이 되었든, 중요한 것은, 할로겐화되는 화합물의 아미도 또는 이미도기의 1 개 이상의 질소 원자를 N-할로겐화시키기에 적합한 할로겐화제를 수성 반응 혼합물에 공급하는 것이다.
브롬 및 염소 둘 모두가 사용되는 경우, 이들은 별개의 공급물로서 공급될 수 있다. 대안적으로는, 이들은 임의의 원하는 비율로 예비혼합될 수 있어서, 공급되는 혼합물이 브롬 클로라이드를 함유할 것이고, 1:1 이외의 몰비로 혼합되는 경우, 또한 사용되는 할로겐을 과량으로 함유할 것이다. 염소를 대신하여, 알칼리 또는 알칼리토금속 히포클로라이트가 염소 공급원으로서 사용될 수 있다. 전형적으로는 히포클로라이트 염이 수용액 또는 슬러리의 형태로 공급될 것이다. 그러나, 수성 반응 혼합물에 직접 고체 히포클로라이트 염, 예컨대 칼슘 히포클로라이트를 공급하는 것 또한 가능하다. 브롬화가 원해지는 경우, 공급물은, 브롬을 제자리 생성하기에 충분한 양의 알칼리금속 브로마이드 또는 알칼리토금속 브로마이드, 및 염소의 공급원, 예컨대 염소 또는 알칼리 또는 알칼리토금속 히포클로라이트의 수용액 또는 슬러리, 예컨대 나트륨 히포클로라이트 용액일 수 있다. 또한, 제자리에 브롬을 생성하기 위해 수성 반응 혼합물에 고체 히포클로라이트 염, 예컨대 칼슘 히포클로라이트를 공급하는 것이 가능하다. 통상 이러한 유형의 공급은 분자 내에 브롬 및 염소 둘 모두를 함유하는 생성물의 형성을 초래할 것이다. 원칙적으로는 브롬 또는 염소의 다른 공급원, 예컨대 느슨하게 결합된 브롬 또는 염소를 함유하는 유기 화합물이 사용될 수 있지만, 상기 유기 할로겐화제의 이용은 바람직하지 않은데, 이는 이들을 이용하는 것이 생성물 마무리 조작 및 회수 조작을 복잡하게 할 수 있기 때문이다. 또한, 상기 유기 할로겐화제는 브롬 또는 염소, 또는 나트륨 브로마이드 및 염소와 같은 공급원 보다 더욱 비싼 경향이 있다.
브롬 또는 염소는 반응 구역 내 수성상의 표면 아래에 공급되어, 사용되는 N-할로겐화 가능한 화합물과 긴밀한 (intimate) 접촉이 보장되어야 한다. 제자리에 브롬을 생성하기 위해 알칼리금속 브로마이드 또는 알칼리토금속 브로마이드 및 염소를 사용하는 경우, 브로마이드 염이 별개의 공급물로서, 전형적으로는 수용액으로서 공급되거나, 또는 수용성 염기 및 N-할로겐화 가능한 화합물로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리와 함께 공급될 수 있다. 상기 임의의 경우에서, 함께 사용되는 염소는 반응 구역 내 수성상의 표면 아래로 공급되어야 한다.
염소는 전형적으로 액체로서 반응 혼합물에 공급될 것이나, 원하는 경우, 증기상으로 공급될 수 있다. 브롬은 가스 또는 액체로서 반응 혼합물에 공급될 수 있다. 바람직하게는 브롬이 증기상으로 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래에 공급되고, 가스상의 브롬을 비활성 가스, 예컨대 질소 또는 아르곤과의 혼합물로 공급하는 것이 바람직하다.
이원자성 할로겐 (Cl2, Br2, BrCl 또는 이의 혼합물, 여기서 Cl2 는 그 자체가 염소화제로서 사용되거나, 또는 브롬 공급원, 예컨대 알칼리금속 브로마이드 및/또는 알칼리토 브로마이드와의 배합물로 사용됨) 을 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래에 공급하는 것이 원해지고, 바람직하지만, 공급을 달성하는 다른 방법도 사용될 수 있다. 다른 한 방법은 증기상의 이원자성 할로겐을 반응기의 헤드공간으로 공급하면서, 수성 반응 혼합물을 분무하고/하거나, 물을 분무하거나 미스팅 (misting) 시켜 반응기 내에서 상기 증기와 긴밀히 접촉하게 한다. 수성 반응 혼합물이 형성되는 성분의 잔여물과 이원자성 할로겐의 긴밀한 접촉을 확립시키는 다른 방법에는, 액체 및/또는 용액으로서의 할로겐을 수성 반응 혼합물에 공급하는 것이 포함되며, 그러한 경우, 할로겐을, 원한다면, 수성 반응 혼합물의 표면 상부로 공급될 수 있다. 간단히 하면, 본 발명은 성분들을 서로 친밀히 접촉시켜 의도한 N-할로겐화 반응이 일어나게 할 목적을 성취하게 하는 임의의 생각할 수 있는 방법으로 할로겐을 공급하는 것을 고려한다. 모든 경우, 수성 반응 혼합물을 휘젓는 것이 유리하다.
"표면 아래" 라는 용어가 청구항을 포함하는 본 문서의 임의의 장소에서 사용되는 경우, 이 용어는 반응 구역에 헤드 공간이 반드시 존재함을 의미하지는 않는다는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, 반응 구역이 수성 반응 혼합물로 완전히 채워진다면 (동일한 속도의 유입 및 유출 흐름으로), 용어 "표면 아래" 는 이 경우 표면 아래로 공급되는 물질이 수성 반응 혼합물의 바디로 직접 공급되고, 이의 표면은 반응 구역에 접한 벽에 의해 정의됨을 의미한다.
이와 관련하여, 본 발명의 한 구현예에서, N-할로겐화 가능한 화합물, 무기 염기, 브롬화제 및/또는 염소화제 및 물이 개별적으로 및/또는 임의의 배합물(들) (상기 모든 성분의 배합물을 포함) 로 공급될 수 있다. 상기 모든 성분들이 서로 배합물로서 공급되는 경우, 이는 이들 성분들이 함께 전형적 반응기 또는 반응 용기의 외부로 나오도록 할 수 있다. 그러한 공급의 실행에서, 상기 반응기 또는 반응 용기에 근접해 있으나, 떨어져 있는 혼합 장치에서 성분들이 서로에 대해 최초로 접촉되어질 수 있다. 적합한 혼합 장치에는 정적 혼합기, 도관 (바람직하게는 난류가 존재하는 도관), 또는 고속 유출 스트림을 생성하는 제트 혼합기가 포함된다. 상기 모든 경우에서, 모든 상기 성분들이 서로에 대해 처음으로 접촉하게 되는 혼합 장치는 그 자체가 반응 구역의 일부이다.
본 발명의 방법은 임의의 다양한 모드의 조작으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 회분식 모드, 일정한 범람 (overflow) 이 있는 반-회분식 모드, 범람이 없는 반-회분식 모드 또는 연속식 모드로 수행될 수 있다. 상기 모드의 공정 조작에 관련한 엔지니어링적 세부 사항은, 예를 들어, 문헌 [Perry's Chemical Engineer's Handbook, 제 4 판, McGraw-Hill, copyright 1963] 에서 보여지는 바와 같이 당업계에 주지되어 있다.
연속식 조작에서, 통상적으로 및 바람직하게는, 모든 상기 성분들이 처음으로 모이게되는 혼합 장치로부터의 유출이, 수성 반응 혼합물의 바디를 포함하는 더 큰 부피의 반응기 또는 반응 용기로 공급된다. 반응은 본질적으로 상기 성분들이 서로 접촉되자마자 시작될 것이기 때문에, 반응은 통상 상기 혼합 장치 내에서 개시될 것이고, 반응기 또는 반응 용기 (물론 이또한 반응 구역의 일부임) 내 수성 반응 혼합물 내에서 지속될 것이다. 따라서, 혼합 장치를 사용하는 경우,혼합 장치를 더 큰 부피의 반응기 또는 반응 용기 근처에 배치시키고, 성분들을 신속히 혼합 장치로, 혼합 장치를 통해 및 혼합 장치로부터, 더 큰 부피의 반응기 또는 반응 용기 내 더 큰 부피의 수성 반응 혼합물로 이동시키는 것이 바람직하다. 이러한 식으로, 모든 성분 간의 최초 접촉에서부터 수성 반응 혼합물이 더 큰 부피의 수성 반응 혼합물과 접촉하는 시각까지의 시간을 충분히 짧게 유지시켜, 조작의 임의의 단계에서 반응 혼합물의 온도가 약 90 ℃ 를 초과하지 않고, 바람직하게는 약 70 ℃ 를 초과하지 않도록 한다. 원하는 경우, 냉각 또는 냉동 유체를 이용하여 간접적 열교환에 의해 혼합 장치 (사용하는 경우) 를 냉각시킬 수 있다.
내부에 난류가 있는 도관을 혼합 장치로서 사용하는 경우, 상기 도관 자체가 연속식 조작에서 전체 반응기 또는 반응 용기를 구성할 수 있다. 다른 말로, 반응기 또는 반응 용기 자체가, 그 내부에서 반응 및 침전 형성이 일어나기에 충분한 길이 및 부피의 관형 반응기일 수 있다.
바람직하게는, 1 개 이상의 반응기로 이루어진 반응 구역에 반응물이 동시에 공급되는데, 여기서 모든 성분들이 -- 개별적으로 또는 임의의 하위배합물(들) 로 공급되는지의 여부에 관계없이 -- 처음으로 모두 모이도록 유입되고, 여기서, N-할로겐화 반응이 시작되고 수행된다.
바람직하게는 본 발명의 방법에서의 동시 공급이 연속식 공급이다. 공급물들이 동시-공급물 (co-feed) 인 것 -- 즉, 두 공급물이, 다시 말해 (i) 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리, 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제를 이용하는 것이 또한 바람직하다. 그러나, 또한 3 중 공급 (trifeed) 또는 기타 다중-공급 방법을 수행하는 것이 본 발명의 범주 내에 있다. 실제로, 예를 들어, 동시-공급 (co-feeding) 및 3 중 공급 둘 모두를 이용하는 것이, 비록 상기 조작이 특정한 장점을 제공하지 못한다 하더라도 가능하다. 모든 경우에 공급물들은, 분자 내에 1 개 이상의 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자로 치환되도록 비율화된다. 생성물 형성은 반응 성분이 서로 접촉하자마자 거의 바로 일어나고, 선행 반응으로부터의 고체-함유 힐, 또는 고체-비함유 모액이 사용되지 않는 경우, 이후에 침전이 바로 시작된다. 일단 침전이 개시되면, 동시 공급 동안 생성물 형성 및 침전이 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 일어난다. 선행 반응으로부터의 고체-함유 힐, 또는 고체-비함유 모액이 사용되는 경우, 침전이 거의 즉시 시작되고, 동시 공급 동안 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 침전이 지속된다. 공급물들은 수성 반응 혼합물 내 pH 가 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위, 가장 바람직하게는 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위로 유지되거나 또는 실질적으로 연속적으로 유지되도록 비율화된다. 본 방법을 수행함에 있어서, 동시 공급물 내 재료들은 신속히 서로에 대해 긴밀히 접촉되어야 한다. 따라서, 별개의 그러나 동시의 공급을 서로에 대해 근처로 또는 상대적으로 근처로 도입하고, 충분히 휘저어서 그러한 신속하고 긴밀한 접촉, 및 공급된 성분들 간의 결과적 상호 작용을 유발하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 지금까지 관찰한 바로는 반응 및 침전 형성이 극도로 빠름을 알 수 있다. 선행 반응으로부터의 고체-함유 힐, 또는 고체-비함유 모액이 사용되지 않는 경우, 동시 공급의 시작시 침전 형성의 개시에서의 약간의 지연은 단지 수성 반응 혼합물이 생성물로 적절히 포화되는데 요구되는 시간으로 여겨진다. 선행 반응으로부터의 고체-함유 힐, 또는 고체-비함유 모액이 사용되는 경우, 동시 공급의 시작시 침전 형성에서 지연이 없거나 거의 일어나지 않는다. 반응의 신속성 때문에, 동시 공급이 완료되자마자, 오직 매우 짧은 기간 동안만 수성 반응 혼합물에서 침전이 일어나는 것이 지속될 수 있다.
"동시" 라는 용어를 사용하는 것은 공급 동안 사소한 방해가 일어날 가능성을 배제하는 것이 아니다. 또한, 이 용어는 공급들이 정확히 동시에 시작되어야 함을 내포하지 않는다. 동시-공급 방법의 경우에서, 두 공급은 그러한 시작 사이에 시간의 간격을 두고 시작될 수 있는데, 단 그 간격은 전체 공정에 대하여 어떠한 실질적 역효과도 유발시키지 않을 만큼 충분히 짧아야 한다. 마찬가지로, 3 중 공급 또는 다중-공급 조작의 경우에서도, 각각의 공급들 중 또는 사이에 하나 이상의 상이한 시간 간격이 있을 수 있는데, 또한 단, 그 시간 간격은 전체 공정에 대하여 어떠한 실질적 역효과도 유발시키지 않을 만큼 충분히 짧아야 한다.
본 발명의 방법은, 회분식 모드, 반-회분식 모드 또는 연속식 모드로 수행되는지와는 상관없이, 바람직하게는 반응 동안 공급, 반응, 침전 형성, 및 구체화된 pH 의 유지가 "연속적으로" 일어나도록 수행된다. 그러나, 하나 이상의 상기한 것 중 사소한 방해가 일어날 수 없다는 생각을 갖지 말아야한다는 것은 아무리 강하게 강조해도 충분하지 못하다. 본 발명의 수행에 실질적인 영향을 주지 않는 방해는 본 발명의 범주에서 제외되지 않는다. 과도기술적 (hypertechnical) 법률 존중적 단어 해석에 대한 보호로서, 본 발명의 기술에서는, 예컨대 "실질적으로 연속적으로" 와 같은 용어를 사용하는 것을 신중한 것으로 생각했다. 그러나, 어떠한 용어가 사용되든지, 본 방법은 당업자가 상기 전체 개시를 철저히, 선입관 없이 읽은 후에 그러한 읽기로부터 얻은 본 발명의 정신을 지키면서 방법을 수행함으로서 수행되어야 한다.
회분식 모드로 수행되는 경우 또는 반-회분식 또는 연속식 공정으로 시작되는 경우, 형성되어야할 생성물이 형성된 선행 반응으로부터의 반응 혼합물의 고체-함유 힐, 또는 상기 선행 반응으로부터의 고체-비함유 모액을 초기에 빈 반응기에 충전하는 것이, 비록 요구되는 것은 아니지만, 바람직하다. 상기 힐, 또는 모액은 전형적으로 pH 가 약 6 내지 약 7 의 범위이고, 통상 2 중량% 이하의 생성물 및/또는 이의 전구체를 함유한다. 이후, 동시의, 적절히-비율화된 공급들이, 전형적으로는 실온에서, 시작되고, 거의 바로 어느 경우에서나 몇 내에 침전 형성이 개시된다. 회분식 조작에서, 공급은 전형적으로 반응기가 또는 반응기들이 원하는 수준으로 채워질 때까지 지속된다. 통상 이 시점에서 공급이 종료되고, 형성 및 침전된 N-할로겐화 생성물이 전형적으로는 여과, 원심분리 또는 경사분리에 의해 수거된다. 반응이 발열성이고, 빠르기 때문에, 공급의 완료시 긴 라이드 기간이 보통 불필요하다.
연속식 모드로 조작하는 경우, 일단 연속식 공급이 시작되면, 공급물을 미세 조정으로 조정하여, 정상 상태 조작을 위한 원하는 조작 조건을 확립시키고, 유지할 수 있다. 이러한 조작은 전형적으로, 예를 들어, 공장 유지를 위해 셧다운 (shutdown) 시키기 전에 긴 기간 동안 재난 없이 수행될 수 있다.
그러므로, 회분식 모드, 반-회분식 모드 또는 연속식 모드에서의 조작인지 여부에 관계없이, 힐, 또는 모액을 이용한 반응의 시작은, 힐, 또는 모액이 사용되지 않은 경우 보다 효율적인, 정상 상태의 조작의 더욱 빠른 성취를 가능하게 하는 것을 알 수 있다.
브롬화제 및/또는 염소화제가 반응기에 공급되는 경우, 최선의 결과는 상기 할로겐 공급원이 반응기 내 액체의 바디에 직접 도입되는 경우, 즉 반응이 개시할 때는 힐, 또는 모액의 표면 아래에 도입되고, 일단 반응이 개시되었으면 수성 반응 혼합물의 표면 아래에 도입되는 경우에 달성된다. 이는 할로겐의 일부가 반응기 내 헤드공간에 남아서 반응에 참여하지 않을 가능성을 최소화시킬 것이다. 또한, 반응기 내용물의 액상의 표면 아래로 공급하는 것은, 예를 들어 브롬이 수성 혼합물의 표면을 칠 때 일어날 수 있는 튀김 (splattering) 을 방지해준다.
회분식 조작에서는, 수성 반응 혼합물이 공급에 의해 대량으로 생성되고, 부피가 증가한다. 회분식, 반-회분식 또는 연속식 모드로 수행되는 조작에서 반응 혼합물을 격렬하게 휘저어서 반응 성분의 철저한 혼합을 보장하는 것이 매우 바람직하다.
본 발명의 특징인 짧은 반응 및 침전 시간으로 인해, 방법을 반-회분식 모드, 더욱 바람직하게는 연속식 모드로 수행하는 것이 가능하고, 실제로 바람직하다. 이는 그 자체가 희귀한데, 아미드 또는 이미드의 N-할로겐화에 관한 문헌이 오직 회분식 조작과 관련된 교시만을 반복하기 때문이다. 연속식 모드에서는, 생성물 산출의 손실 없이 반응기 크기를 실질적으로 감소시킬 수 있다.
반응이 충분한 크기의 반응기에서 수행되는 경우, 반응기 내용물의 부피는, 미리 설정된 작고 큰 부피 사이에서 순환될 수 있는데, 즉 부피가 반응기 내용물의 큰 부피에 도달되는 경우 급속 배수가 시작되고, 부피가 반응기 내용물의 낮은 부피에 도달되면 배수가 정지된다. 그러나, 반응기 내용물의 부피, 및 반응기로부터 제거되는 반응 혼합물의 일부 및 침전의 부피가 한결같거나 또는 실질적으로 한결같아 반응기 내용물의 부피가 일정하게 또는 실질적으로 일정하게 유지되도록, 방법을 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 식으로, 더 작은 부피를 갖는 반응기가 사용될 수 있다.
따라서, 연속식 반응기에서 일단 정상 상태 조건이 도달되면, 별개의 공급이 적절한 비율로 연속식으로 공급될 수 있고, 반응기 내용물이 사실상 비제한적 기간 동안 적절한 반응 조건 하에서 유지된다. 동시에, 침전을 포함하는 반응 혼합물의 일부 (이 혼합물은 전형적으로 슬러리의 형태임) 는, 통상적으로 및 바람직하게는 연속적으로, 반응 혼합물로부터 제거되어, 반응기 내용물의 부피가 대략 일정하게 유지된다.
본 발명의 또다른 특징은, 공-생성물이 상대적으로 순수 식염수 수용액이기 때문에, 환경 및 폐기 문제를 최소화한다는 것이다. 또한, 본 방법에서 할로겐으로서 브롬을, 그리고, 염기로서 알칼리 또는 알칼리토금속 염 또는 산화물을 사용하는 경우, 생성되는 공-생성물은 알칼리 또는 알칼리토금속 브로마이드의 수용액이고, 여기서, 브로마이드 이온이 원소 브롬으로 산화됨으로써, 예를 들어, 염소를 이용한 용액의 처리에 의해, 이로부터 브롬이 회수될 수 있다.
전형적이고, 적절히 수행되는 회분식 조작에서, 약 80 % 이상의 기간 동안 별개의 공급물이 동시에 공급되고, 바람직하게는 약 90 % 이상의 상기 기간 동안, 전형적으로는 본질적으로 순수 생성물인 침전이 형성된다 (예, 순도가 약 97 % 이상, 흔히 99.9 % 정도의 순도임). 또한, 전형적으로는, 원하는 생성물이, 반응에 사용되는 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물의 양을 기준으로, 약 80 % 이상, 흔히 94 % 이상 정도의 수율로 형성된다. 전형적이고, 적절히 수행되는 연속식 조작에서, 일단 정상 상태 조작이 달성되면, (a) 전형적으로 순도가 약 96 % 이상이고, 흔히 99.9 % 정도이며, (b) 전형적으로 공정에 반응물로서 공급되는 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물의 양을 기준으로 약 85 % 이상의 실질적인 연속식 수율로 형성되는 침전이 연속적으로 형성된다.
적절히 수행될 경우, 본 발명의 방법은, 평균 입자 크기가 약 200 마이크론 이상이고, 흔히 이보다 상당히 큰 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인을 제조할 수 있다.
브롬이 제자리에 생성되는 경우, 이는 적절한 산화제, 바람직하게는 염소, 및 브롬 공급원, 예컨대 수용성 알칼리 또는 알칼리토금속 브로마이드 사이의 반응에 의해 최선으로 달성된다.
본 발명의 방법은 다양한 방식, 예컨대 회분식 모드, 반-회분식 모드 또는 바람직하게는 연속식 모드로 수행될 수 있다. 연속식 조작으로 수행되는 경우, 평균 체류 시간이 약 15 내지 약 100 분의 범위, 바람직하게는 약 30 내지 약 60 분의 범위에 오도록 조작을 설계하는 것이 바람직하다. 본원에 제공되는 모든 수치 범위에 대하여, 이로부터의 이탈은, 필요하거나 바람직하게 보이는 경우에는 언제라도 허용되는데, 단 상기 이탈이 공정의 효율 및 유효성을 실질적으로 떨어뜨리지 않는 경우에만 허용된다.
본 발명의 중요한 특징은, 앞서 언급한 별개의 공급의 동시 공급이다. "동시" 라는 용어는, 공급이 정확히 동시에 개시되어야 하고, 이들이 정확히 동시에 정지되어야 함을 내포하는 것이 아니라는 것이 다시 강조된다. 오히려, 상기 용어는, 실질적인 전체 반응 기간 동안, 지정된 공급들이 유지된다는 의미에서 사용된다. 또한, 이들 동시 공급은 바람직하게는 연속식 동시 공급이지만, 공급에서 잠시의 중단은 허용가능하며, 이때 단, 중단의 지속기간은 반응에 어떠한 실질적 방해도 야기하지 않도록 충분히 짧아야 함이 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "동시" 및 "연속" 은 상기 언급된 바와 같이 약간의 이탈을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 당연히, 당업자는 가능한 한 비동시적인 것 (nonconcurrence) 이 최소화된 동시 공급을 이용하기 위해 노력할 것이다. 마찬가지로, 당업자는 물론 조작이 수행되는 주어진 환경 하에서 가능한한 중단을 최소화하여 연속식 공급을 유지하려 할 것이다. 그러나, 반응 혼합물은 일반적으로 조성물 내에서 실질적 변화 없이 수일 동안 정치될 수 있기 때문에, 필요한 경우 긴 기간 동안 미완결된 조작 (회분식 모드, 반-회분식 모드 또는 연속식 모드로 수행되는 지의 여부에 관계없이) 을 중단시키는 것이 가능하다.
본 발명의 또다른 매우 중요한 특징은, 실질적인 전체 반응 기간을 통해 수성 반응 혼합물 내의 정확한 pH 가 유지되는 것이다. 여기서, 다시, 특히 반응의 착수시에, pH 에 약간의 이탈이 일어남이 가능하다. 이러한 이탈은 본 발명의 범주 내에 있는데, 단, 물론 어떠한 실질적 역효과도 상기 이탈의 결과로서 나타나면 안된다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은 전형적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위의 pH 에서 수행된다. 그러나, 최선의 결과를 위해서는 pH 를 가장 바람직하게는 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위 내에서 유지시킨다.
수성 반응 혼합물 내에서 원하는 pH 를 유지시키는 것에 있어서, 염기 및 할로겐화제의 공급 속도는 중요한 역할을 한다. 특히, 할로겐은 pH 를 원하는 수준 (예, 5.5, 또는 바람직하게는 6.5, 또는 가장 바람직하게는 6.8) 미만으로 저하하기에 불충분한 속도로 공급되거나 또는 제자리에 생성되어야 한다. 다시 말해, 할로겐의 공급 또는 할로겐의 제자리 생성은, 임의의 실질적 기간 동안, 반응 혼합물의 pH 를 약 5.5 보다 상당히 낮게 떨어뜨리도록 (산도의 증가) 되어서는 안된다. 마찬가지로, 염기의 수용액으로서의 염기, 또는 물 및 N-할로겐화 가능한 화합물과의 혼합물로서의 염기 (단독으로 공급되는지의 여부에는 관계없음) 는, pH 를 원하는 수준 (예, 8.5 또는 바람직하게는 7.2) 초과로 증가시키기에 불충분한 속도로 공급되어야 한다. 따라서, 공급을 적절히 조절하여 반응 혼합물의 pH 를 본원에서 구체화한 범위 내로 유지시켜야 한다.
한편 pH 조절에 관하여, 일부 추가적 주안점이 고려의 대상이 된다. 우선, 낮은 pH 에서의 조작 (즉, 약 5.5 내지 약 6.5 의 범위) (기술적으로 가능한 범위 내에서) 에서는, 반응 혼합물 내에 불필요하게 과량의 할로겐이 존재하기 때문에, 경제적 측면에서 덜 바람직하다. 또한, 이러한 더욱 산성의 조건 하에서는 생성물 품질에 얼마간의 가치 하락이 일어날 수 있는 것이 가능하다. 한편, 일반적으로 수성 반응 혼합물 내 원하는 생성물의 가용성은 상기 상승된 pH 조건 하에서 증가하는 경향이 있기 때문에, 임의의 상당한 시간 동안 약 8.5 를 초과하여 웃도는 pH 에서의 조작은 바람직하지 않다. 매우 드물지만, 공장 규모 조작에서 이루어질 수 있는 이상적인 조작 조건 하에 도달하게 되는 경우, 방법은 pH 7.0 에서 정확히 수행될 것이다. 그러나, 실제적 문제로서, 상기 이상적 조건으로부터의 편차는 필연적으로 부딪힐 것이다. 따라서, 본 발명의 방법을 이용한 조작의 미세 조정에서, 적어도 대부분의 반응 시간에 걸쳐, N-할로겐화 가능한 화합물에 비해 매우 약간의 화학양론적 과량의 할로겐 공급원을 제공하여, 원하는 수준으로의 완전한 할로겐화의 성취를 보장하도록 노력해야 한다. 예를 들어, 하나 이상의 할로겐화 가능한 질소 원자를 갖는 N-할로겐화 가능한 화합물의 모노할로겐화가 원해지는 경우, 공급물이 이송되는 실질적인 전체 시간 동안, 반응 혼합물 내에서 할로겐이 N-할로겐화 가능한 화합물에 비하여 1 당량을 약간 초과하도록 유지하는 것이 바람직하다. 유사하게, 하나 이상의 할로겐화 가능한 질소 원자를 갖는 N-할로겐화 가능한 화합물의 다중-할로겐화가 원해지는 경우, 언더할로겐화를 최소화하기 위해, N-할로겐화 가능한 화합물로 도입되는 할로겐 원자의 당량수를 약간 초과하는 수가 적용되어야 하고, 공급물이 이송되는 실질적인 전체 반응 시간 동안 반응 혼합물 내에서 유지되어야 한다.
N-할로겐화 가능한 화합물에 대한 브롬화제 및/또는 염소화제의 비율은, 할로겐화될 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자당 할로겐이 약 1.9 내지 약 2.1 원자의 범위로 존재하도록 해야 한다. 따라서, 5,5-디히드로카르빌히단토인, 예컨대 5,5-디메틸히단토인의 경우, 반응 구역으로 동시에 공급되는 비율은 5,5-디알킬히단토인의 분자당 할로겐이 약 3.8 내지 약 4.2 원자의 범위로 존재하도록록 해야 한다. 앞서 언급한 바와 같이, 이상적인 조건 하에서, 할로겐화될 아미도 또는 이미도 질소 원자 당 할로겐의 원자수는 정확히, 선택된 화학양론으로부터 어떠한 임의의 편차도 없이, 원하는 생성물을 제조하는 데 요구되는 양일 것이다. 상기 범위가 상기 이상적 비율을 아래로 내리거나, 위로 연장시킨다는 사실은, 실제 대규모 공장 조작 조건 하에서는, 상기 조건 하에서 성취될 수 있는 최적의 결과에 대한 실질적 역효과 없이 이상적 비율의 약간 미만에서 또는 이상적 비율의 약간 초과에서 조작할 수 있다는 사실을 단순히 반영한다. 가능한 한, 반응 혼합물 내에서 N-할로겐화 가능한 화합물에 대하여 약간 과량의 할로겐 (즉, 할로겐화될 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자 당 약 2.0 내지 약 2.1 원자 범위의 할로겐) 을 이용하여 조작하는 것이 약 2.0 내지 약 1.9 의 범위로 연속적으로 조작하는 것보다 바람직하다. 이는, 과량의 할로겐 이용 및 그 결과로서의 원료의 손실 없이, 원하는 정도로 완전한 할로겐화를 보장한다.
따라서, 브롬이 이용되거나, 브롬이 제자리에 생성되고, 백색으로 착색된 생성물, 예컨대 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이 형성되는 경우, 브롬 첨가 및 생성 속도를 관찰하는 편리한 방법은, 반응 혼합물의 색상이 밝은 황색에서 불그스름한 황색이 되도록 하는 비율로 브롬을 공급하거나 생성하는 것이다. 불그스름한 색상을 갖는 반응 혼합물의 외관은 과량의 브롬이 존재함을 나타낼 것이다. 원하는 경우, 존재하는 할로겐을 관찰할 다른 방법이 이용될 수 있는데, 예컨대 pH 미터, 화학적 pH 지시계 및/또는 유사 기기가 이용된다. 또한, 할로겐 공급 또는 생성은, pH 를 결정하는 임의의 둘 이상의 적합한 방법의 조합, 예컨대 하나 이상의 pH 미터의 이용 및 이 단락에서 먼저 언급한 색상 관찰의 조합에 의해 동시에 또는 순차적으로, 또는 임의의 기타 적합한 방식으로 관찰할 수 있다. pH 를 측정하는 둘 이상의 방식의 조합이 이용되는 경우, 및 우연히도 pH 측정 결과에 공통점이 없는 경우, 실제 실행에서 가장 정확하고 재현가능한 결과를 제공하는, 사전에 결정된 방법에 의존해야 한다. 현재는, 신중히 검정된 통상 이용가능한 pH 미터를 이용하는 것이 pH 를 측정하는 가장 신뢰성 있는 방법 중 하나라고 여겨지고 있지만, 이는 본 발명의 범주를 pH 미터를 이용하는 것에 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 또다른 특징은 성분들의 동시 공급이, 수성 반응 혼합물의 반응기 내에서 충분히 낮은 농도의 유지를 가능하게 하여, 대부분의 N-할로겐화 가능한 화합물 또는 이의 N-할로겐화 생성물의 실질적 분해 없이 (이는 물론 사용되는 특정 화합물의 열분해 온도에 의존함) 상승된 온도 (예, 40 내지 약 90 ℃) 에서 반응이 수행될 수 있도록 한다는 것이다. 이와는 뚜렷이 대조적으로, 지금까지 반응기를 약 5 ℃ 정도의 낮은 온도로 냉각시켜서, 할로겐이 첨가되는 시스템에서 과량의 염기의 존재에 기인한 분해의 문제를 개선하는 것은 진부해졌다. 본 발명에 따르면, 연속식 모드로 조작되는 경우, 수성 반응 혼합물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물에 공급되는 N-할로겐화 가능한 화합물의 몰에 대한 (i) 수성 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위, 바람직하게는 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위에 있도록 하는 양으로 이루어지도록 성분을 공급하는 것이 바람직하다. 이와 유사하게, 회분식 모드로 조작되는 경우 (1 개 이상의 반응기로 공급됨), 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 에 도달할 때까지, 반응 혼합물로의 공급물은 (ii) 1 분당 반응 혼합물에 공급되는 N-할로겐화 가능한 화합물의 몰에 대한 (i) 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위, 바람직하게는 1 분당 1 몰당 약 20 내지 약 80 리터의 범위에 있도록 유지된다. 이후, 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 이상일 때, 반응 혼합물로의 공급물은 (ii) 1 분당 반응 혼합물에 공급되는 N-할로겐화 가능한 화합물의 몰에 대한 (i) 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위에 있도록 한다. 상기 비율을 이용하여 연속식, 반-회분식 또는 회분식 공정을 조작함으로써, N-할로겐화 가능한 화합물 및 이의 N-할로겐화 유도체가 본질적으로 중성인 pH 조건 (예, 6.8 ~ 7.2) 에서 반응열로부터의 열분해에 덜 취약하게 된다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 반응 온도는 합당한 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 0 내지 약 90 ℃ 의 범위 내에 있을 것이지만, 일부 조건 하에서 상기 온도 범위로부터의 이탈이 특정 환경 하에서 허용가능한 것으로 판명될 수 있다. 종종 약 20 내지 약 80 ℃ 또는 90 ℃ 범위의 온도가 더욱 효율적으로 나타날 것이다. 그러나, 약 30 내지 약 70 ℃ 범위 내의 온도에서 수행된 반응이 생성물을 최고 수율로 제조하려는 경향이 있으므로, 이들 온도 범위가 일반적으로 바람직하다. 반응을 약 40 내지 약 6O ℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이, 특히 5,5-디메틸히단토인과 같은 히단토인, 및 할로겐 공급원로서의 브롬을 이용하는 경우, 가장 바람직하다. 약 40 내지 약 60 ℃ 범위의 온도가 가장 바람직한데, 이는 이 범위 내에서 수행된 조작이 큰 입자 크기의 생성물을 높은 수율로 빠른 반응 속도에서 가장 비용 효율적인 방식으로 제조하기 때문이다. 공급되는 할로겐의 비등점을 초과하는 온도에서 N-할로겐화 반응을 수행하는 경우, 할로겐을 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 비활성 가스로 희석된 할로겐을 공급하는 것이 특히 바람직하다.
전형적으로 본 발명의 수성 반응 혼합물은 본질적으로 4 가지 유형의 성분, 즉 N-할로겐화 가능한 화합물, 브롬화제 및/또는 염소화제, 무기 염기 및 물로부터 형성될 것이다. 수성 반응 혼합물 내에서 성분의 수를 최소화하는 것이 바람직하지만, 상기 혼합물 내에 하나 이상의 추가적 성분을 포함시키는 것이 가능한데, 단 물론 상기 기타 성분(들) 은 반응 또는 침전 형성에 대해 실질적 유해 효과를 야기해서는 안된다. 예를 들어, 일반적으로 권장되지는 않지만, 특정 유기 용매, 특히 수-혼화성 유기 용매를 수성 반응 혼합물 내에 포함시키는 것이 가능하다. 이러한 유기 용매(들) 은, 불균형하게 다량의 원하는 N-할로겐화 최종 생성물이 용액에 잔존하도록 만들지 않는 비율로 존재해야 하며, 그렇지 않은 경우, 물론 용매를, 예를 들어, 증류에 의해 이후 제거한다. 유기 용매의 하나 이상의 잠재적으로 유용한 용도는, 반응 구역에 축적될 수 있는 침전물의 외피 (encrustation) 를 용해 또는 제거시키기 위해, 연속식 모드로 조작되는 공정의 반응 구역으로의 공급물에 하나 이상의 유기 용매를 주기적으로 포함시키는 것을 포함한다. 유기 용매가 수성 반응 혼합물에 포함될 경우, 의도한 N-할로겐화 반응에 지나친 역효과를 주지않아야 할 뿐 아니라, 통상의 상황에서 용매가 브롬 또는 염소를 소모시켜서는 안된다. 또한, 용매는 의도한 N-할로겐화 생성물과 반응해서는 안되고, 브롬의 제자리 생성을 방해해서는 안되고 (상기 것이 이용되는 경우), 가공할 수 없거나, 과도하게 반죽같거나 끈적끈적한 침전의 형성을 야기해서는 안되는데, 그렇지 않으면, 일반적으로 본 발명의 수행 또는 추가적 수행에서 임의의 기타 실질적 역효과를 갖는다. 이용을 고려할 수 있는 유기 용매의 몇몇 예로서 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 하나 이상의 C1 -4 알칸올, 테트라히드로푸란 또는 기타 포화 에테르 등이 있다. 그러므로, 달리 특별히 언급하지 않는 한, 청구항을 포함하는, 본 문헌의 임의의 장소에서 사용되는 용어 "수성 반응 혼합물" 은 하나 이상의 유기 용매의 존재를 배제하지 않으며, 단 반응 또는 침전 형성 또는 생성물 특징에 어떠한 실질적 역효과도 상기 용매(들) 의 존재 (전체 반응 혼합물의 총량에 대하여 존재하는 양에서) 에 의해 야기되어서는 안된다.
반응 혼합물의 성분은 할로겐 또는 염기의 농도가 편재화되는 것을 방지하기 위해 충분한 정도로 휘저어져야 한다. 따라서, 예를 들어, 실험실 규모의 조작에서는, 약 300 ~ 600 rpm 범위의 교반 속도가, 반응 용기 내에서의 양호한 혼합을 성취하기 위해, 바람직한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 공장 규모 조작에서는, 연속 교반 반응기를 사용하는 것이 권장된다.
본 발명의 또다른 특징은 본 방법이 반응기 처리량의 실질적 감소 없이 단열적으로 수행될 수 있다는 사실이다. 따라서, 반응 혼합물로의 열 에너지 첨가 없이, 그리고 냉각, 또는 흐르는 액체 열전달제의 이용 또는 냉각의 다른 방식 (반응기 벽을 통한 주위 대기로의 통상적, 비보조적 열전달은 되도록 제외) 에 대한 의존 없이 공정이 수행되는 경우에서조차, 공급 속도를 실질적으로 감소시키지 않고서도 발열성 반응으로부터의 열축적을 용이하게 조절될 할 수 있다. 상기 조절은, 희석한 수성 반응 혼합물을 유지시킴으로써, 예를 들어, 상기된 바와 같이 1 분당 공급되는 N-할로겐화 가능한 화합물의 몰에 대한 반응 혼합물의 부피비를 이용하여 연속식, 반-회분식 또는 회분식 공정을 조작함으로써 성취될 수 있다. 이러한 희석에도 불구하고, 반응 및 침전 형성은 그래도 상기 단열 조건 하에서 빠르게 진행될 수 있다.
단열 작동이 가능할지라도, 본 발명의 방법을, 특히 연속식 모드로, 수행할 경우, 반응 혼합물 내에 정상 상태 온도 조건의 유지를 보장하기 위해 반응기 내용물과의 간접적 열교환을 위한 냉각수 또는 기타 열교환 액체의 흐름을 이용하는 것이 바람직하다. 그러나, 원하는 경우, 본 발명의 방법은 냉각을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명은, 고품질의 생성물을 빠른 반응에서 고수율로 제조하게 하는, 조절가능한 반응 변수 간의 상관관계를 포함함을 상기로부터 알 수 있다. 따라서, 본 발명은, 그 중에서도 특히 공급 속도를 통해 pH 가 구체적으로 조절되는, 반응 성분의 동시 공급을 특징으로 한다. 바람직한 구현예에서, 온도의 조절 및 조정은 고수율 및 큰 입자 크기의 생성물의 빠른 형성을 가능하게 한다. 또한, 매우 희석된 조건에서 반응 혼합물을 이용하는 것은, 바람직한 구현예에서, 고수율에 실질적으로 기여하고, 작동 온도에서 더 큰 융통성을 허용한다. 또한, 정상 상태 조건 하에서의 빠른 침전 형성은 연속식 조작에서 짧은 체류 시간의 이용을 가능하게 하며, 따라서 공장 처리량을 개선시키는데 실질적으로 기여한다.
하기 실시예로부터 용이하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 평균 입자 크기가 큰 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 제공을 가능하게 한다. 예를 들어, 이제는 본 발명을 이용하여, 평균 입자 크기가 약 175 마이크론 이상인 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 미립자 고체를 제공하는 것이 가능하다. 사실상, 평균 입자 크기가 200, 300 을 초과하는, 심지어 500 마이크론을 초과하는 정도의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 미립자 고체가 본 방법의 기술을 이용함으로써 수득되었다. 지금까지 알려진 바로는, 큰 입자로 이루어진 일부 히단토인 화합물은 제조될 수 있었지만, 평균 입자 크기가 175 마이크론 이상인 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인은 아직 제조되지 못했다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인은 미량의 유기할라이드 용매 잔류물을 갖지 않는데, 이는 이들 생성물이 임의의 할로겐화 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드의 부재 하에서 형성되기 때문이다. 본 발명은 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 반응 생성물의 직접적 제조를 가능하게 하고, 여기서, 회수되는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 미립자 고체는 평균 입자 크기가 175 마이크론 이상이기 때문에, 당업계에서 다수의 매우 실질적 진보가 이루어지는 것이 가능하다. 예를 들어, 평균 입자 크기가 175 마이크론을 초과하는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 미립자 고체는 하기와 같음을 알아내었다:.
a) 이들은 이들의 매우 낮은 먼지날림 (dusting) 경향으로 인해 취급이 더욱 용이함;
b) 이들은 파이프 및 도관을 통한 흐름 특성 그리고 호퍼로부터의 흐름 특성이 매우 우수함;
c) 이들은 결합제의 이용 없이 및 파손의 발생 없이 형상-기억 (shape-retentive) 정제로 압력 압축될 수 있으나, 반면 다수의 상이한 공급원으로부터 통상적으로 이용가능한 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 미립자 고체는 동일한 방식에서 파손의 발생 없이 정제로 전환되지 못했다.
상기 및 관련 발견이, 앞서 언급된 공유 동시 계속 출원 제 09/484,687 호에 상세히 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명의 실행 및 본 발명에 의해 가능하게 되는 장점을 예시하기 위해 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 거기에 기술한 특정 조작 또는 조건에 한정하고자 하는 것이 아니고, 이에 한정하는 것으로 해석되어서도 안된다. 실시예 1 ~ 10 및 실시예 13 의 각각의 실행에서, pH 미터를 이용하여 pH 를 관찰하였고, Cole-Parmer Masterflex 컴퓨터화 드라이브 및 Easy-Load 펌프 헤드를 이용해 브롬을 공급했다. 실시예 9 및 10 의 연속식 작동을 수행했을 때, 생성된 반응 슬러리를 반응기의 바닥으로부터 수동으로 및 간헐적으로 수거했다. 각각의 분획을 500 mL 플라스크에 수거했다.
실시예 1
235 그램의 NaOH (5.85 몰) 를 180O g 의 물에 용해시키고, 375 g 의 5,5-디메틸히단토인 (2.93 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 935 g 의 Br2 (5.85 몰) 를 브롬 저장기에 두었다. Br2 및 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액이 공급된 1-리터 자켓 플라스크를 냉각조를 이용해 25 ℃ 에서 유지시켰다. 5,5-디메틸히단토인 /NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. Br2 공급의 시작 바로 전에 (예, 3 ~ 4 분) 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액의 공급을 시작하였다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액의 공급 속도는 10 mL/분이었고, Br2 의 공급 속도는 1.60 ~ 1.70 mL/분이었다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 350 ~ 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 동안, pH 는 7.4 내지 7.9 의 범위였다. 반응이 진행됨에 따라 형성된 슬러리를, 반응 플라스크 내에서 용액의 수준이 일정하게 남도록 하는 속도로 수거했다. 500 mL 분획의 생성물을, 분획 당 30 분의 평균 시간으로, 반응 플라스크의 바닥을 통해 수거했다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액 공급이 끝났을 때, 86 g 의 Br2 (0.54 몰) 가 브롬 저장기에 남았다.
각각의 생성물 분획을 여과하고, 500 mL 분취의 물로 3 회 세정한 후, 고체를 질소의 스트림 하에서 건조시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수득량은 673 g 으로서, 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 한 수율이 80 % 이거나, Br2 를 기준으로 한 수율이 89 % 였다. 요오드 적정법에 의해 측정된 활성 브롬 함량은 99 % 이상이었다.
실시예 2
44 그램의 NaOH (1.1 몰) 를 338 g 의 물에 용해시키고, 70.4 g 의 5,5-디메 틸히단토인 (0.55 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 브롬 저장기에 175.1 g 의 Br2 (1.1 몰) 를 두었다. Br2 및 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액이 공급된 반응 플라스키를 가열조를 이용해 35 ℃ 에서 유지시켰다. 반응 플라스크를 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 여액 (모액) 의 ~200 mL 힐 (238 g) 로 충전했다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 동안, pH 는 6.9 내지 8.2 의 범위였다. 0.5 시간의 첨가 시간 동안 반응 온도가 37 ℃ 에서 안정화되었다. 반응물의 첨가가 완료되었을 때, 오렌지색 슬러리를 35 ℃ 에서 여과했고, 650 mL 의 물로 세정했다. 생성된 백색 고체를 하룻밤동안 질소의 스트림 하에서 건조시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수득량은 147.6 g 으로서, 수율은 94 % 였고, 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 55.1 중량% 였다 (이론값의 98.6 %).
실시예 3
44 그램의 NaOH (1.1 몰) 를 338 g 의 물에 용해시키고, 70.4 g 의 5,5-디메틸히단토인 (0.55 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 브롬 저장기에 172.O g 의 Br2 (1.07 몰) 를 두었다. Br2 및 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액이 공급된 반응 플 라스크를 가열조를 이용해 67 ℃ 에서 유지시켰다. 반응 플라스크를 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 여액 (모액) 의 ~200 mL 힐 (238 g) 로 충전시켰다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 브롬을 질소로 희석시키고, 반응 플라스크 내 용액의 표면 아래로 공급했다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 400 rpm 의 속도로 교반했고; 반응 동안 pH 는 6.7 내지 7.1 의 범위였다. 0.5 시간의 첨가 시간 동안, 반응 온도가 67 ℃ 에서 안정화되었다. 반응물의 첨가가 완료되었을 때 오렌지색 슬러리를 반응 플라스크로부터 비커로 배출시키고, 서서히 냉각시켰다. 슬러리를 ~45 ℃ 에서 여과하고, 500 mL 분취의 물로 2 회 세정했다. 생성된 백색 고체를 하룻밤동안 질소의 스트림 하에서 건조시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수득량은 130.5 g 으로서, 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 한 수율이 ~83 % 이거나, Br2 를 기준으로 한 수율이 ~85 % 였다. 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 55.9 중량% (이론값의 100 %) 였다. 생성물의 대표적 건조 시료를 근거로, 상기 조작에서 형성된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 생성물에 대한 입자 크기 데이터를 표 1 에 요약했다.
입자 크기 분류 생성물의 입자 크기
평균 237.5 μ
10 % 가 우측값을 초과함 371.6 μ
25 % 가 우측값을 초과함 309.8 μ
50 % 가 우측값을 초과함 239.1 μ
75 % 가 우측값을 초과함 165.6 μ
90 % 가 우측값을 초과함 99.81 μ
범위 0.040 ~ 541.9 μ
실시예 4
354 그램의 NaOH (8.85 몰) 를 270O g 의 물에 용해시켰다. 562 g 의 5,5-디메틸히단토인 (4.386 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 반응 플라스크를1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 여액 (모액) 의 500 mL 힐로 충전시켰다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을, 가열 또는 냉각이 적용되지 않는 자켓 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액의 공급 속도는 10 mL/분이었고, Br2 의 공급 속도는 처음에는 1.70 mL/분이었으나, 나중에는 1.68 mL/분으로 조정하여, 반응 혼합물의 pH 를 ~7.0 로 유지시켰다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 온도가 약 42 ℃ 에서 안정화되었다. 반응이 진행됨에 따라 형성된 슬러리를, 반응 플라스크 내에서 용액의 수준이 일정하게 남도록 하는 속도로 수거했다. 500 mL 분획의 생성물을, 분획 당 30 분의 평균 시간으로, 반응 플라스크의 바닥을 통해 8 회 수거했다. 반응 동안 총 1374.5 g 의 Br2 (8.59 몰) 을 첨가했다.
각각의 생성물 분획을 여과하고, 500 mL 분획의 물로 세정한 후; 고체를 하룻밤동안 진공 오븐 내 50 ℃ 에서 건조시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 총 단리된 수득량은 1152 g 으로서, 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 한 수율이 92 % 이거나, 또는 Br2 를 기준으로 한 수율이 94 % 였다. 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 55.4 중량% 내지 55.7 중량% (이론값의 99.1 % 내지 99.7 %) 의 범위였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 평균 입자 크기는 150 μ 를 초과했다.
실시예 5
89 그램의 NaOH (2.2 몰) 를 676 g 의 물에 용해시키고, 141 g 의 5,5-디메틸히단토인 (1.1 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 브롬 저장기 내에 35O g 의 Br2 (2.2 몰) 를 두었다. Br2 및 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액이 공급된 반응 플라스크를 가열조를 이용해 67 ℃ 에서 유지시켰다. 반응 플라스크를 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 여액 (모액) 의 ~400 mL 힐 (483 g) 로 충전시켰다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 동안, pH 는 6.8 내지 7.1 의 범위였다. 66 분의 첨가 시간 동안 반응 온도가 67 ℃ 로 유지되었다. 반응물의 첨가가 완료되었을 때 오렌지색 슬러리를 43 ℃ 에서 여과했고, 1000 mL (2 × 500 mL) 의 물로 세정했다. 생성된 백색 고체를 하룻밤동안 질소의 스트림 하에서 건조시켰다. 307.3 그램의 Br2 (1.92 몰) 를 반응 플라스크로 공급했다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수득량은 212.5 g 으로서, Br2 를 기준으로 한 수율은 77 % 이고, 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 한 수율은 68 % 였고; 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 55.9 중량% (이론값의 100 %) 였다.
실시예 6
88 그램의 NaOH (2.2 몰) 를 338 g 의 물에 용해시키고, 140.8 g 의 5,5-디메틸히단토인 (1.1 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 브롬 저장기 내에 352 g 의 Br2 (2.2 몰) 를 두었다. Br2 및 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액이 공급된 반응 플라스크를 가열조를 이용해 69 ℃ 에서 유지시켰다. 반응 플라스크를 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 여액 (모액) 의 ~200 mL 힐 (24O g) 로 충전시켰다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 동안, pH 는 6.8 내지 7.0 의 범위였다. 39 분의 첨가 시간 동안 반응 온도가 68 ~ 69 ℃ 에서 안정화되었다. 반응물의 첨가가 완료되었을 때 오렌지색 슬러리를 40 ℃ 에서 수거하고, 500 mL 의 물로 세정했다. 생성된 백색 고체를 하룻밤동안 질소의 스트림 하에서 건조시켰다. 285.5 그램의 Br2 (1.78 몰) 를 반응 플라스크에 공급했다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수득량은 186.8 g 으로서, Br2 를 기준으로 한 수율은 73 % 였고, 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 한 수율은 60 % 였고; 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 53.4 중량% (이론값의 96 %) 였다.
표 2 에 실시예 5 및 6 의 생성물에 대한 입자 크기 데이터를 요약했다.
입자 크기 분류 생성물의 입자 크기 -실시예 5 생성물의 입자 크기 -실시예 6
평균 210.4 μ 293.6 μ
10 % 가 우측값을 초과함 381.7 μ 451.2 μ
25 % 가 우측값을 초과함 298.3 μ 349.6 μ
50 % 가 우측값을 초과함 196.8 μ 256.3 μ
75 % 가 우측값을 초과함 115.3 μ 174.9 μ
90 % 가 우측값을 초과함 56.86 μ 110.6 μ
범위 0.040 ~ 594.9 μ 0.040 ~ 2000 μ
실시예 7
44.2 그램의 NaOH (1.1 몰) 를 338 g 의 물에 용해시키고, 70.4 g 의 5,5-디메틸히단토인 (0.55 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 브롬 저장기에 173 g 의 Br2 (1.08 몰) 를 두었다. Br2 및 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액이 공급된 반응 플라스크를 가열조를 이용해 57 ℃ 에서 유지시켰다. 반응 플라스크를 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 여액 (모액) 의 ~200 mL 힐 (244 g) 로 충전시켰다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 동안, pH 는 6.8 내지 7.2 의 범위였다. 브롬 공급 속도를 조정함으로써 원하는 pH 를 유지시켰다. 33 분의 첨가 시간 동안 반응 온도는 57 ℃ 에서 안정화되었다. 반응물의 첨가가 완료되었을 때 오렌지색 슬러리를 38 ℃ 에서 여과하고, 500 mL 의 물로 세정했다. 생성된 백색 고체를 하룻밤동안 질소의 스트림 하에서 건조시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수득량은 l39.8 g 으로서, Br2 를 기준으로 한 수율은 91 % 였고, 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 한 수율은 89 % 였고; 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 55.7 중량% (이론값의 99.7 %) 였다.
실시예 8
44.2 그램의 NaOH (1.1 몰) 를 338 g 의 물에 용해시키고, 70.3 g 의 5,5-디메틸히단토인 (0.55 몰) 을 NaOH 용액에 첨가했다. 브롬 저장기에 172.5 g 의 Br2 (1.08 몰) 를 두었다. Br2 및 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액이 공급된 반응 플라스크를 가열조를 이용해 48 ℃ 에서 유지시켰다. 반응 플라스크를 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 여액 (모액) 의 ~200 mL 힐로 충전시켰다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 동안, pH 는 6.8 내지 7.2 의 범위였다. 브롬 공급 속도를 조정함으로써 원하는 pH 를 유지시켰다. 34 분의 첨가 시간 동안 반응 온도가 48 ℃ 에서 안정화되었다. 반응물의 첨가가 완료되었을 때 오렌지색 슬러리를 38 ℃ 에서 여과했고, 500 mL 의 물로 세정했다. 생성된 백색 고체를 하룻밤동안 질소의 스트림 하에서 건조시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수득량은 144.8 g 으로서, Br2 를 기준으로 한 수율은 94.8 % 였고, 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 한 수율은 92 % 였고; 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 55.0 중량% (이론값의 98.4 %) 였다.
실시예 7 및 8 의 생성물에 대한 입자 크기 데이터를 표 3 에 요약하였다.
입자 크기 분류 생성물의 입자 크기 -실시예 7 생성물의 입자 크기 -실시예 8
평균 231.2 μ 178.4 μ
10 % 가 우측값을 초과함 338.3 μ 281.1 μ
25 % 가 우측값을 초과함 285.0 μ 230.9 μ
50 % 가 우측값을 초과함 228.8 μ 175.7 μ
75 % 가 우측값을 초과함 177.8 μ 125.0 μ
90 % 가 우측값을 초과함 133.0 μ 79.14 μ
범위 0.040 ~ 493.6 μ 0.040 ~ 409.6 μ
실시예 9
본 실시예의 방법은 연속식으로 수행하였다. 5,5-디메틸히단토인을 9 중량% NaOH 용액에 첨가하여 5,5-디메틸히단토인 농도가 약 1.1 M 이 되도록함으로써 5,5-디메틸히단토인/NaOH 의 공급물 용액을 형성했다. 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액을 반응 플라스크에 Br2 와 동시에, 그러나 별개로, 동시-공급하였다. 플라스크를 가열조에 걸었다. 반응 혼합물을 기계적 교반기를 이용해 500 rpm 의 속도로 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 약 7.0±0.2 에서 유지시켰고, 반응 온도는 55 ℃ 에서 유지되었다. 생성물의 분획 10 개를, 분획 당 30 분의 평균 시간으로 수거했다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 수율은 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 90 % 였고, 첨가된 Br2 를 기준으로 92 % 였다. 백색 결정성 생성물인 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 순도는 이론적 브롬 함량을 기준으로 99.8 % 였다. 분획 5 ~ 10 은 정상 상태 조작 조건 동안 형성된 생성물의 입자 크기를 나타낸다. 표 4 는, 연속식 공정의 정상 상태 조작 동안 취해진 각각의 분획의 시료를 기준으로 분획 5-10 에 대한 평균 입자 크기 데이터 및 입자 크기 분포 데이터를 요약한 것이다. 측정 결과, 생성물이 쌍봉 (bimodal) 분포로 제조되었음을 알 수 있었다. 생성물의 전체 평균 입자 크기는 512.3 마이크론이었다.
Figure 112007014647115-PCT00008
실시예 10
또다른 연속식 조작을 실시예 9 의 조작과 유사한 방식으로 수행하였다. 355 g (8.87 몰) 을 355O g 의 물에 용해시켜 공급물 용액을 형성했다. 여기에56O g (4.37 몰) 의 5,5-디메틸히단토인을 첨가했다. 수성 반응 혼합물의 pH 가 7.0±0.2 로 유지되도록 동시에 공급물을 조정하였다. 온도는 55 ℃ 에서 유지되었다. 공급된 브롬 (Br2) 의 총량은 1359.4 g (8.50 몰) 였다. 실시예 9 에서와 같이, 반응 혼합물의 분획 10 개를 수거했다. 그러나, 이 조작에서는 1 분획당 평균 체류 시간이 대략 1 시간이 되도록 첨가 속도를 조정했다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 단리된 총 수율은 사용된 5,5-디메틸히단토인을 기준으로 88 % 였고, 첨가된 브롬을 기준으로 90 % 였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 생성물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. 표 5 는 이 반응에서 형성된 생성물에 대한 평균 입자 크기 데이터 및 생성물 분포 데이터를 요약하고 있다. 분획 5 ~ 10 은 정상 상태 조작 조건 동안 형성된 생성물의 입자 크기를 나타낸다. 실시예 9 에서와 같이, 형성된 생성물은 쌍봉이었다. 표 5 에서 "n.d." 란, 더 큰 입자 크기의 분획에 대하여는 입자 크기 측정이 이루어지지 않았음을 나타내는데; 사용한 기기로는 2000 마이크론을 초과하는 입자 크기를 갖는 입자를 측정할 수 없었다. 생성물의 전체 평균 입자 크기는 455.5 마이크론 이상이었다.
Figure 112007014647115-PCT00009
실시예 11
통상 이용가능한 N,N'-디할로-5,5-디메틸히단토인의 시료를 얻고, Coulter
Figure 112007014647115-PCT00010
LS Particle Size Analyzer 를 이용하여 표준 시험 절차에 적용하여 이들의 평균 입자 크기를 측정했다. 표 6 은 이들의 평균 입자 크기 측정의 결과를 요약하고 있고, 또한, 실시예 4 에서 제조한 본 발명의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 생성물의 대표적 시료에 대하여 동일한 방식으로 얻어진 데이터를 개시한다. 표 7 은 통상 이용가능한 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인에 대한 입자 크기 분포 데이터를 요약하고 있다. 표 7 에 하기의 약어를 사용하였다: DCDMH 는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인이고; BCDMH 는 N,N'-브로모클로로-5,5-디메틸히단토인이고; DBDMH 는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다.
Figure 112007014647115-PCT00011
Figure 112007014647115-PCT00012
실시예 12
실시예 6 에 언급된 브롬-함유 N,N'-디할로-5,5-디메틸히단토인의 시료의 색상 특징을 Hunter Lab Color Quest Model 450 장비를 사용하여 측정했다. 시험은, ASTM 시험 지정 E 313-96 "Standard Practice for Calculating Yellowness and Whiteness Indices from Instrumentally Measured Color Coordinates" 에 따라 이용이 승인된 상기의 장비를 사용하여 분말의 황변 지수를 측정했다. 상기 장비는, 색상 특징을 측정할 분말로 채워진 도가니 (crucible) 를 받기 위한 스테이션 및 상기 도가니 상부에 배치되는 한쌍의 광원을 포함한다. 상기 광원중 첫번째 것은 도가니의 표면 상부에 바로 공간을 두고 위치되어, 이의 내용물이, 도가니의 내용물의 수평인 상부 표면에 대하여 90°각도에서 광빔을 향하도록 하였다. 상기 광원중 두번째 것은, 도가니의 내용물의 수평인 상부 표면에 대하여 45°각도에서 광빔을 향하도록 공간을 두고 위치되었다. 하나의 광전자증배관 검출기가 상기 첫번째 광원 상부에 바로 위치되어, 첫번째 광원으로부터의 광빔을 받는 표면으로부터의 반사광을 받아들였다. 또다른 광전자증배관 검출기가 두번째 광원으로부터 방출되는 광빔에 대하여 90°각도에 위치되어, 두번째 광원으로부터의 광빔을 받는 표면으로부터의 반사광을 받아들였다. 상기 각각의 광전자증배관은 반사빔의 양 및 파장을 측정하고, 상기 데이터를, 상기 데이터값으로부터 분말의 황변 지수를 계산하기 위해 프로그램된 극소연산처리장치에 입력시켰다. 상기 황변 지수 (YI) 에 관한 이들 측정의 결과를 표 8 에 요약하였다. 황변 지수의 수치값이 높을수록, 생성물이 더욱 황색을 띤다.
Figure 112007014647115-PCT00013
실시예 13
5,5-디메틸히단토인 및 NaOH 로부터 형성된 수용액, 및 브롬의 별개의 공급물이 연속적으로 동시 공급되는 유리 반응기를 이용하여 또다른 연속식 조작을 수행했다. 5,5-디메틸히단토인을 9 중량% NaOH 수용액에 첨가하여 수용액을 제조했다. 이 용액은 약 22.4 중량% 의 5,5-디메틸히단토인 및 7 중량% NaOH 를 함유했다. 외부 직경은 72 밀리미터이고, 닻꼴 휘젓개가 장착된 내부 직경이 82 밀리미터인 1 리터의 자켓 반응기를 사용하였고, 자켓을 통해 실리콘 유체 (Rhodersil 4720 V20 유체; Rhone-Poulenc) 를 순환시켰다. 반응의 온도를 38 ℃ 에서 조절했다. 두 공급을 펌프에 의해 조절했는데; Prominent Gamma G/4A 용적 이송식 펌프를 통한 5,5-디메틸히단토인/NaOH 용액의 평균 공급 속도는 15.84 그램/분이었고, Masterflex Easy-Load 연동식 펌프를 통한 브롬의 평균 공급 속도는 4.67 그램/분이었다. 반응 혼합물을 400 rpm 에서 교반했다. pH 미터를 사용하여 유출물의 pH 를 측정함으로써 반응 동안 pH 를 관찰하였고, 반응 중 pH 는 6.06 내지 6.36 의 범위였다. 반응기로부터의 생성물 제거 또한 펌프에 의해 조절했다. 체류 시간은 평균적으로 1 분획당 30 분이었고; 각각의 분획은 약 500 mL 였다. 반응기로 공급된 5,5-디메틸히단토인의 양을 기준으로, 90.5 % 의 수율로 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 수득했다. 표준 요오드 적정법에 의해 측정된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 활성 브롬 함량은 55.3 % 초과였다. 이와 같이, 상기 생성물의 순도는 99.0 % 를 초과했다.
표 9 는 실시예 13 의 연속식 조작에서 형성된 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 생성물에 대한 입자 크기 데이터를 요약하고 있다. 이들 데이터는, 일단 정상 상태 조건, 또는 본질적으로 정상 상태 조건에 도달된 연속식 조작 동안 상이한 시간에 취해진 두 시료를 근거로 평균화된 데이터이다.
입자 크기 분류 생성물의 입자 크기
평균 188.9 μ
10 % 가 우측값을 초과함 295.2 μ
25 % 가 우측값을 초과함 255.6 μ
50 % 가 우측값을 초과함 203.1 μ
75 % 가 우측값을 초과함 122.5 μ
90 % 가 우측값을 초과함 55.9 μ
범위 0.872 ~ 356.5 μ
실시예 14 ~ 18 에서 액체 브롬 (Aldrich) 을 반응 혼합물의 표면 아래로 공급했다. Cole-Parmer Masterflex 컴퓨터화 드라이브 (2 펌프 헤드, 1 내지 60 rpm) 및 Easy-Load 펌프 헤드를 사용하여 액체 브롬 및 DMH/NaOH 용액의 둘 다를 반응기로 펌핑했다. 브롬에 대해서는, 테플론으로 연결된 Viton 배관을 사용했다. DMH/NaOH 용액에 대해서는, C-Flex 배관을 사용했다. 염소 가스를 반응 슬러리의 또한 표면 아래로 버블링시켰다. 일반의 수돗물을 이용하여NaOH 용액을 제조한 후, DMH 를 첨가하여 맑은 용액을 만들기 전에, 실온으로 냉각시켰다.
연속식 실행에 대해서는 (실시예 18), 반응기 수준이 일정하게 유지되도록 분획 (체류 시간) 을 수동으로 수거했다. 각각의 분획 (전형적으로 500 mL) 을 여과하고, 몇일 내에 최초의 여액을 분석했다. 고체를 수돗물로 세정했다. 질소 하의 여과 깔때기 내에서 또는 ~55 ℃ 에서의 진공 오븐 내에서 건조를 수행했다. 동시-공급 반응물을 pH 미터를 이용하여 관찰했다. 개시 DMH (97 %) 를 Aldrich 사로부터 구매했다. 모든 반응을 4-목 1-L 자켓 유리 플라스크 내에서 수행했다. 반응기에 기계적 교반기, 온도 센서 및 pH 미터를 장착했다. 생성된 반응 슬러리를 반응기의 바닥으로부터 수동으로 간헐적으로 수거했다. 각각의 분획을 500 mL 플라스크에 수거했다.
실시예 14 ~ 18 과 관련하여 하기의 분석 절차를 이용했다: DBDMH 또는 BCDMH 입자 크기를, Coulter LS 입자 크기 분석기를 이용하여 시료당 1 분의 전형적 실행 시간으로 측정했다. 고체 DBDMH 및 이의 여액 둘 무두의 브롬 함량의 순도를 요오드 적정법에 의해 측정했다. 양성자 NMR 스펙트라를 Bruker/GE Omega 400WB 상에서 건조한 CD2Cl2 내에서 수득했다. 스펙트라는, 13C 세틀라이트 (satellite) 를 제거하기 위해 디커플링된 (decoupled) 브로드밴드 C-13 이었다. 중수소화 용매의 잔류 양성자 공명은 5.32 ppm 으로 어싸인되었다. 브롬화 및 염소화 종의 정규화 중량% 를 계산했다. 건조한 중수소화 메틸렌 클로라이드 내에서 1H-NMR 에 의해 BCDMH 를 분석하여 이성질체 비율을 측정했다. 각각의 화학적 변위는 히단토인 분자 내 젬 디메틸기 (6 H, s) 를 나타냈다.
실시예 14
53 ℃, pH ~6 내지 8 에서의 회분식 3 중 공급 조작
기계적 교반기 (400 rpm), 온도 센서 및 pH 미터가 장착되고, 순환조를 통해 가열되는 4-목 1-L 자켓 유리 플라스크에 5 % NaCl 용액의 200 mL 힐을 충전했다. 44.5 g (1.11 몰) 의 NaOH 를 339 g 의 물에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, DMH (70.4 g, 0.549 몰) 를 첨가함으로써 5,5-디메틸히단토인 (DMH) 의 용액을 제조하였다. DMH 용액을 10.0 mL/분 의 속도로 공급하는 동안 브롬을 ~0.80 mL/분으로 표면 아래에 공급했다. 또한, 혼합물의 pH 가 6 내지 8 의 범위가 되도록 하는 속도로 염소를 표면 아래에 동시-공급했다. 반응 온도는 약 53 ℃ 였다. DMH 공급이 끝났을 때, 약 86.4 g 의 브롬이 소비되었다 (0.540 몰, 총 DMH 브롬화에 요구되는 브롬의 ~98 %). 소비된 염소의 총량은 약 0.8 몰의 근처였다. 44 분의 3 중 공급 동안 반응 슬러리의 상부에서 황색 내지 오렌지 색상이 지속되었다. 여과하고, 생성물을 물로 세정한 후, 백색을 띠는 고체 (149.4 g, ~96 % 의 수율) 를 수득했다. 여액 분석은 ~0.2 중량% 의 활성 브롬, ~0.3 중량% 의 브로마이드 및 ~7.2 % 의 클로라이드의 존재를 나타냈다. 분석 데이터를 표 10 에 요약하였다. 디클로로 종을 갖지 않고, 오직 ~1 중량% 의 BCDMH 를 갖는 98 % 초과의 순도로 DBDMH 를 수득했다.
실시예 15
52 ℃, pH ~5 내지 7 에서의 회분식 3 중 공급 조작
반응물을 실시예 14 에서와 같이 준비했고, 염소의 고속 버블링에 의해 슬러리의 pH 가 5 ~ 7 (주로 5 ~ 6) 로 유지시키는 것을 제외하고는 유사하게 수행하였다. 38 분의 3 중 공급 동안 약 87.7 g 의 브롬이 소비되었다 (0.548 몰, 이는 총 DMH 브롬화에 요구되는 브롬의 ~99 % 임). 3 중 공급 동안 첨가된 염소는 ~40.5 g (0.571 몰) 이었다. 반응 슬러리는 주로 황색이었으나, 첨가의 마지막에 반응 표면 상에서 불그스름한 색상이 나타났고, 이것이 실온에 도달했을 때, 슬러리가 황색으로 변했다. 마무리 조작 및 건조 후, 백색을 띠는 고체 (149.2 g, ~95 %) 를 수득했다. 분석 데이터를 표 10 에 요약했다. DBDMH 순도는, 7 중량% 의 BCDMH 및 미량의 1,3-디클로로 종의 형성으로 인해, ~92 % 였다.
실시예 번호 온도 pH 첨가된 Br2, g 단리된 g (수율 %) APS* 이성질체 분포 DB:BC:DC**
14 53 ℃ 6 ~ 8 86.4 149.4 (>96) 251.7 98.6:01.2:0.0
15 53 ℃ 5 ~ 7 87.7 149.2 (>95) 124.0 92.2:07.4:0.1
*APS 는 마이크론 단위의 평균 입자 크기를 나타낸다. ** DB:BC:DC 는 DBDMH:BCDMH:DCDMH 를 나타낸다.
실시예 16
53 ℃, pH ~6 내지 7 에서의 회분식 3 중 공급 조작
기계적 교반기 (400 ~ 475 rpm), 온도 센서 및 pH 미터가 장착된, 가열된 4-목 1-L 자켓 유리 플라스크로 5 % NaCl 용액의 200 mL 힐을 충전했다. 44.5 g (1.11 몰) 의 NaOH 를 339 g 의 물에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, DMH (70.4 g, 0.549 몰) 를 첨가하여 ~400 mL 균질 용액, ~1.37 M (~200 mL 의 힐을 이용했기 때문에 여기서 최종 할로겐화 DMH 농도가 ~0.9 M 임이 주목됨. 이로써, 하기 연속식의 실시예 18 에서 초기 체류 시간 중의 색상은 현저히 더 백색인 반면 후반 체류 시간 동안에서의 색상은 더 짙어짐이 부분적으로 설명될 수 있음) 을 제조함으로써 DMH 용액을 제조했다. DMH 용액을 10.0 mL/분 의 속도로 공급하는 동안 브롬을 ~0.40 mL/분으로 표면 아래에 공급했다. 혼합물의 pH 가 6 내지 7 의 범위가 되도록 하는 속도로 염소를 표면 아래로 버블링시켰고, 반응 온도는 약 53 ℃ 에서 안정화되었다. DMH 공급이 끝났을 때, 약 43.7 g 의 브롬 (0.273 몰) 과 함께 66.6 g 의 염소 (~0.939 몰, 즉, 첨가된 염소 대 브롬이 3.4:1 이거나, 또는 ~13 % 과량의 염소가 사용됨) 가 소비되었다. 37 분의 3 중 공급 동안, 슬러리 꼭대기에서 레몬 황색의 색상이 지속되었고, 실시예 14 ~ 17 에서 관찰된 바와 같은, 슬러리의 상부에 축적되는 불그스름한 색상은 없었다. 슬러리 여과 (36 ℃), 물 (500 mL) 을 이용한 세정, 및 하룻밤동안 질소 하에서의 건조 후, 매우 백색의 고체 (YI 6.75) 를 수득하였다 (118.3 g, ~90 % 의 수율). 하룻밤동안 정치시킨 후, 무색 여액 내에 부유하는 결정이 함유되어 있음을 발견하였고, 이는 실온 이하에서 여과를 수행해야함을 의미하였다. 단리된 BCDMH 의 이성질체 분포 및 기타 분석 데이터를 표 11 및 12 에 요약하였다. 이성질체 분포는 통상의 시료와 유사했다.
실시예 17
53 ℃, pH ~7 에서의 회분식 3 중 공급 조작
반응물을 실시예 16 에서와 같이 준비했다. 이성질체 분포에 영향을 주고자 하는 시도로서 브롬 공급 속도를 0.35 mL/분의 속도로 ~12 % 감소시키고, 염소 버블링 속도를 변경하여 반응을 약 pH 7.0 에서 수행한 것을 제외하고는 유사하게 반응을 수행했다. 약 42.5 g 의 브롬이 소비되었고 (0.266 몰), 53.5 g 의 염소 (~0.75 몰, 즉, 첨가된 염소 대 브롬이 2.8:1 이거나, 또는 요구된 염소의 ~93 % 임) 가 첨가되었다. 41 분의 3 중 공급 동안, 반응 슬러리는 거의 무색이었고, 분명한 할로겐 착색이 없었다. 슬러리 여과 (30 ℃), 물 (700 mL) 을 이용한 세정, 및 하룻밤동안 질소 하에서의 건조 후, 백색 고체 (YI 7.60) 를 수득했다 (105.1 g, ~80 의 수율). 단리된 BCDMH 의 이성질체 분포 및 기타 분석 데이터를 표 11 및 12 에 요약한다. 기대했던 DBDMH 비율보다 높은 값이 얻어졌는데, 이는 pH 6.0 초과에서의 조작 및 요구된 화학양론적 염소 미만의 첨가의 명백한 결과였다.
표 11 에서, 하기의 약어를 사용했다:
BC 는 N,N'-브로모클로로-5,5-디메틸히단토인을 나타내고;
DB 는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 나타내고;
DC 는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 나타내고;
MB 는 N- 및/또는 N'-모노브로모-5,5-디메틸히단토인을 나타내고;
MC 는 N- 및/또는 N'-모노클로로-5,5-디메틸히단토인을 나타내고;
YI 는 황변 지수를 나타내고;
APS 는 마이크론 단위의 평균 입자 크기를 나타낸다.
이성질체 분포* 및 특성
실시예 번호 BC DB DC MB MC YI pH APS 수율%
16 50.0 33.8 16.0 0.1 nd 6.7 6 ~ 7 101 ~90
17 47.9 38.5 13.4 0.2 0.1 7.6 7 91 ~80
* 모든 비율은 건조한 CD2Cl2 중에 고체를 용해시킨 직후 1H-NMR 에 의해 측정했다.
반응물과 관련하여 실시예 16 및 17 의 3 중 공급 실행의 습식 분석
검사 실시예 16 실시예 17
활성 브롬 중량% 65.1 64.5
브롬 36 38.7
염소 13 11.3
질소 10.9 8.2
5 분에서의 pH 5.63 5.64
10 분에서의 pH 4.93 5.25
15 분에서의 pH 4.55 4.78
반응된 브롬, g 43.7 (0.273 몰) 42.5 (0.266 몰)
사용된 염소, g 66.6 (0.94 몰) 53.5 (0.75 몰)
수거된 생성물, g 118.3 105.1
3 중 공급 방법을 시작하기 전과 후의 중량 차이를 계산함으로써 실시예 16 및 17 에서 첨가된 염소의 중량을 측정했다. 표 12 에 나타난 결과로부터, 개선된 염소 조절 및 염소 중량의 연속적 관찰이, 반응에서 형성된 혼합물 내 의도된 생성물의 미리선택된 비율의 더욱 정확한 성취를 가능하게한다는 결론을 내렸다. 일반적으로, 대략 ~0.55 몰 의 DMH 에 대해 요구되는 총 염소 = 0.55 몰 Cl2 또는 39.0 g 더하기 0.266 몰의 브로마이드를 산화시키는 데 충분한 염소 또는 18.9 g, 즉, 총 57.9 g 이상의 염소이다.
상기 실시예 14 ~ 17 은 회분식 조작으로서 수행했다. 이하 실시예 18 은 연속식 공정으로 수행했다. 연속식 공정 조작에서의 주요 장점 중 일부는, 상기 발열성 브롬화/ 제자리 산화/ 염소화 반응에서 생성물과 함께 발생열을 연속적으로 제거한다는 것이다. DMH/NaOH 의 동시-공급과 할로겐의 별개 공급의 장점은 어느 때라도 임의의 반응물의 농도 축적이 최소화된다는 것이다. 이는 상승된 온도에서 더 빠른 반응 속도를 허용하였고, 생성된 생성물 (예, BCDMH 및 DBDMH) 이 용액으로부터 거의 바로, 그리고 계속적으로 결정성 형태로 침전되었다. 반응기 내에서 반응 혼합물은 주로 생성물 슬러리이고, 오직 매우 제한적 농도의 할로겐, DMH 또는 NaOH 가 존재한다는 것이 명백하게 되었다. 전형적으로, 오직 최소량의 브로마이드가 존재하고, 본질적으로 브롬이 없다. 대략 화학양론적 양 (즉, BCDMH 제조를 위한 이론량) 이 존재하고 (NaOH: DMH: Br2 : Cl2 = 2.0: 1.0: 0.5: 1.5), 모두가 낮은 농도로 존재하도록 공급 속도를 조정할 수 있었다. 보여질 바와 같이, BCDMH 제조를 위한 이론량은 사실상 BCDMH 및 DBDMH 둘 모두가 풍부한 생성물의 제조를 야기했다.
실시예 18
53 ℃, pH ~ 5.8 내지 6.8 에서의 연속식 3 중 공급 조작
상기 연속식 3 중 공급 방법에서, 반응기 수준이 일정하도록 하는 속도로 여섯 분획 (즉, 여섯 회분의 체류 시간에 상당하는 연속식 조작) 을 수동으로 수거했다. 분획 1 및 2 를 배합했다. 분획 4 및 5 를 또한 배합했다. 최종 반응기 내용물을 분획 #6 으로 라벨링했다. 각각의 분획 (500 mL) 을 여과하고, 최초 여액을 독립적으로 분석했다. 고체를 수돗물로 세정했다. 질소 하의 여과 깔때기 또는 ~60 ℃ 에서의 진공 오븐 내에서 건조를 수행했다. 수득된 고체 분획을 또한 요오드 적정법, 양성자-NMR 및 입자 크기 측정에 의해 독립적으로 분석했다. 기계적 교반기 (400 rpm 혼합 속도), 온도 센서 및 pH 미터가 장착된 4-목 1-L 자켓 유리 플라스크로, 선행 회분식 실행 (실시예 18 또는 19 로부터의) 의 여액 200 mL 및 물 300 mL 로 이루어진 500 mL 의 힐을 충전했다. 반응기 온도는 순환 가열조를 이용해 일정하게 유지시켰다. 222.5 g 의 NaOH (5.56 몰) 를 1690 g 의 물에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, DMH (352 g, 2.74 몰) 를 첨가하여 약 2 리터의 균질 용액, 즉, 1.37 M 용액을 제조함으로써 DMH 공급물 용액을 제조했다. (이 실행의 농도는 실시예 16 및 17 에서와 유사했음에 주목됨. 이는 실시예 14 및 15 에서 사용된 DMH 공급물과 비교하여 ~25 % 더 농축되었고, 여기서 ~1.1 M DMH 용액이 브롬과 동시-공급되어, 백색 DBDMH 고체를 제조했음).
상기 실시예 16 및 17 에서와 유사하게, 액체 브롬을 표면 아래로 ~0.39 mL/분으로 공급하면서, DMH 용액을 10.0 mL/분의 속도로 공급했다. 또한, 반응 혼합물의 pH 가 5.8 내지 6.8 의 범위가 되도록 하는 속도로 염소를 표면 아래에 버블링시켰고, 반응 온도는 약 53 ℃ 에서 안정화되었다. DMH 공급이 끝났을 때, 약 238.1 g 의 브롬 (1.489 몰) 이 소비되었고 (또는 2.97 몰의 브로모늄 이온, 모든 브로마이드가 브롬으로 산화되었다고 가정한 경우), 276.5 g 의 염소가 사용되었다 (~3.89 몰, 즉, 전체적으로 첨가된 염소 대 브롬은 2.6:1 이었는데, 이는 조작 규모에서 정밀한 가스 조절의 유지가 어렵기 때문에 염소를 약 15 % 덜 사용하였음을 의미함). 이는 또한 더 큰 DBDMH 이성질체 분포 비율이 달성되었음을 설명해주었다. 각각의 분획의 평균 체류 시간 ~30 분이었다. 각각의 분획을 별개의 반응 혼합물로서 처리하였고, 대략 동일한 부피의 물로 세정하였다. 진공 오븐 내에서 하룻밤동안 건조시킨 후, 총 610 g 의 고체 (DMH 및 첨가된 브롬을 기준으로 한 수율 ~91 %) 를 수거했다. 모든 분획 (1 ~ 6) 의 분석을 표 13 및 14 에 요약하였다. 또한 분획 3 ~ 6 의 여액을 요오드 적정법에 의해 검사하였다. 여액 내에서 활성 할로겐 손실이 최소였는데, 이는 표 15 에서 알 수 있는 바와 같이, 대부분의 브로마이드가 염소에 의해 산화되었음을 나타내었다.
연속식 3 중 공급 방법 (분획 1 ~ 6 에 대하여)
체류 시간* 이성질체 분포 DB:BC:DC 색상 (YI) APS, 마이크론
1 + 2 40.9:44.7:14.2 7.05 72
3 44.1:44.4:11.4 8.55 120
4 +5 39.6:46.3:13.8 8.86 174
6 34.8:47.1:17.8 7.93 73
* 각각의 체류 시간 -또는 분획의 배합물- 을 독립적 반응으로서 취급하여, 별개로 분석하였다.
고체 분획 1 ~ 6 의 분석
검사 1 + 2 3 4 + 5 6
활성 브롬 중량% 64.7 63.9 64.7 65.6
브롬 38.5 40.6 38.7 36.4
염소 11.3 10.1 11.3 12.7
질소 10.8 10.7 10.7 11.1
5 분에서의 pH 5.78 5.75 5.63 5.62
10 분에서의 pH 5.40 5.43 5.28 5.18
15 분에서의 pH 4.99 5.10 4.90 4.75
연속식 3 중 공급 여액의 분석 (체류 시간 3 ~ 6)
검사 3 4 + 5 6
활성 브롬 중량% 0.29 0.28 0.42
브롬 0.2 0.2 0.2
염소 8.7 8.6 7.0
본 문헌에서 사용되는 용어 "수용성" 이란, 기술되는 물질이 그의 용해된 물질 (추측상 이온화 형태임) 을 충분량 이상으로 함유하는 수용액을 형성하여, 상기 용액이 사용되는 조작이 상기 용액이 적용되는 특정 조건 하에서 수행되는 것을 가능하게 하도록 물에 대하여 충분함 이상의 가용성을 갖는 것을 의미한다. 당연히 상기 물질은 상기 조건 하에서 물에서 이보다 더 큰 가용성을 갖는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 용어는 상기 조건 하에서 상기 물질의 모든 비율이 물에 용해되어야한다는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 문헌의 임의의 장소에서 화학명 또는 화학식으로 언급되는 화합물은, 단수로 언급되든지, 또는 복수로 언급되는지의 여부에 상관없이, 화학명 또는 화학적 유형으로 언급되는 또다른 물질 (예, 또다른 성분, 용매 또는 기타) 과 접촉되기 전에 이들이 존재했던 바대로 인식된다. 생성된 혼합물 또는 용액에 어떤 예비적 화학 변화가 (존재하는 경우) 발생하는 지는 중요치 않은데, 이는 상기 변화가 본 개시에 따라 요구되는 조건 하에 구체화된 물질들을 함께 가져온 것에 대한 자연스런 결과이기 때문이다. 또한, 청구항이 물질을 현재 시제로 언급할지라도 (예, "포함하다", "이다" 등), 그 언급은 상기 물질이 본 개시에 따른 하나 이상의 다른 물질과 처음으로 접촉되거나, 블렌드되거나 또는 혼합되기 바로 전 시각에 존재하는 바와 같은 물질을 의미한다.
특별히 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용하는 단수 표현은 그 단수 표현이 가리키는 단일 성분으로 청구항을 제한하려는 의도로 사용한 것이 아니므로, 제한적으로 해석해서는 안된다. 오히려, 본원에서 사용하는 단수의 표현은, 달리 특별히 지시되지 않는 한, 상기 성분의 하나 이상을 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 용어 "실질적인" 및 "실질적으로" 는 화학적 방법이 대개 절대적인 것을 수반하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 변수를 절대적인 것으로 기술하는 것 대신, 그 변수를, 표현된 변수의 실질적 근처에 있는 것으로 기술하는 것이 훨씬 더 실제적이다. 예를 들어, 화학양론적 양을 기술할 때 그 양을 실질적인 화학양론적 양으로서 언급하는 것이 훨씬 더 실제적인데, 이는 절대 화학양론으로부터의 다소의 변이가 결과상에 감지할 수 있는 변화를 만들어내지 못할것이라는 것을 당업자가 충분히 파악하고 있기 때문이다. 따라서, 임의의 및 모든 면에서, 본 문헌은 상식적 선에서 읽혀져야 한다.
본 명세서의 임의의 부분에서 언급되는 각각의 및 모든 특허 또는 문헌은 본원에 완전히 개시된 바와 같이 그 전체가 본 개시에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 이의 실행에서 상당한 변화의 여지가 있다. 그러므로, 상기 명세서는 본 발명을 앞서 나타낸 특정 예시에 한정하고자 하지 않고, 이를 한정하는 것으로 해석해서도 안된다. 오히려, 포함하고자 하는 바가 하기의 청구항 및 법적 문제로서 허용되는 이의 동등물에서 개시된다.

Claims (72)

  1. 분자 내에 1 개 이상의 N-할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물의 N-할로겐화 방법으로서, 상기 방법은 (a) 분자 내에 1 개 이상의 N-할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, (b) 무기 염기, (c) 브롬화제 및/또는 염소화제 및 (d) 물을 동시에, 또는 실질적으로 동시에 반응 구역에 공급하는 것을 포함하고, 적어도 (a) 및 (c) 의 동시 또는 실질적인 동시 공급물은 서로 별개로 우선 적어도 (a) 및 (c) 가 함께 상기 반응 구역에 들어가도록 하고, 상기 (a), (b), (c) 및 (d) 는, 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자로 치환됨으로써 수성 반응 혼합물의 액상에서 침전되는 생성물이 형성되도록 하고, 상기 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 상기 액상의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 공급되는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, (a), (b) 및 (d) 가, 예비형성된 단일 수용액 또는 슬러리의 형태로 공급되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 방법이 시작될 때, 상기 공급이 (i) 형성되어야할 생성물이 형성된 선행 반응로부터의 반응 혼합물의 고체-함유 힐 (heel), 또는 (ii) 형성되어야할 생성물이 형성된 선행 반응로부터의 반응 혼합물의 고체-비함유 모액을 포함하는 반응기로 개시되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 구역으로의 동시 또는 실질적인 동시 공급물이 (a) 및 (b); 또는 (a) 및 (d); 또는 (b) 및 (d); 또는 (c) 및 (d); 또는 (a), (b) 및 (d) 로부터 형성된 예비혼합된 공급물을 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 예비혼합된 공급물은, (a) 및 (b); 또는 (a) 및 (d); 또는 (b) 및 (d); 또는 (c) 및 (d); 또는 (a), (b) 및 (d) 로부터 형성되는 유출 스트림을 생성하는 혼합 장치에 (a) 및 (b); 또는 (a) 및 (d); 또는 (b) 및 (d); 또는 (c) 및 (d); 또는 (a), (b) 및 (d) 를 공급함으로써 형성되고; 상기 유출 스트림은 더 큰 부피의 수성 반응 혼합물을 포함하는 상기 반응 용기로 공급되고; 상기 스트림은 상기 유출 스트림의 온도가 약 90 ℃ 를 초과하기 전에 수성 반응 혼합물 내에서 희석되고; 수성 반응 혼합물의 온도는 상기 혼합 장치로의 공급 및 반응 용기로의 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 약 0 내지 약 90 ℃ 의 범위로 유지되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 혼합 장치가 정적 혼합기이고, 혼합기로부터의 유출 스트림이 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 혼합 장치가 고속 스트림을 생성하는 제트 혼합기이고, 스트림이 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 수성 반응 혼합물이 약 0 내지 약 90 ℃ 의 범위 내의 하나 이상의 온도에 있는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, (a) 가 5,5-디알킬히단토인이고, 상기 각각의 알킬기는 독립적으로 약 3 개 이하의 탄소 원자를 갖고; (b) 는 수용성 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 산화물 또는 염기성 염이고; 상기 염기의 양은 상기 히단토인의 1 개 이상의 질소 원자를 탈양성자화시키는데 이론적으로 요구되는 화학양론적 양이거나, 또는 실질적으로 화학양론적 양이고; (c) 는 (i) 브롬, (ii) 염소, (iii) 브롬 클로라이드, (iv) 브롬을 제자리 (in situ) 생성하기에 충분한 양의 알칼리금속 브로마이드 또는 이의 수용액, 또는 알칼리토금속 브로마이드 또는 이의 수용액, 및 염소, 또는 히포클로라이트 염 또는 히포클로라이트 수용액이거나, 또는 (v) (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 임의의 둘 이상의 배합물이고; 증기상인 (c) 의 적어도 모두 또는 상기 일부는, 존재하는 경우, 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되고; 수성 반응 혼합물의 온도는 상기 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 30 내지 약 90 ℃ 의 범위이고; 공급물의 비율은, 공급된 5,5-디알킬히단토인을 N-할로겐화시키기 위해 공급되는 (c) 의 총량이 5,5-디알킬히단토인의 분자 당 약 3.8 내지 약 4.2 개의 할로겐 원자 범위에 있도록 하는 방법.
  11. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 연속식 모드로 수행되고, 정상 상태 조건 하에서, 상기 공급물(들) 은 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 화합물 (a) 의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  12. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 1 개 이상의 반응기 내에서 회분식 모드로 수행되고, 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 에 도달할 때까지, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 화합물 (a) 의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되고; 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 이상일 때, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 화합물 (a) 의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  13. 하기를 반응 구역에 동시에 공급하는 것을 포함하는, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 관능기를 갖는 화합물의 N-할로겐화 방법으로서, 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자로 치환됨으로서, 상기 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안, 수성 반응 혼합물의 액상에서 침전되는 생성물이 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 형성되도록 하고, 상기 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 상기 액상의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 하기를 공급하는 방법:
    A) (i) 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리, 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제의 별개의 공급물; 또는
    B) 셋 이상의 별개의 공급물: 이중 하나는 브롬화제 및/또는 염소화제이고, 둘 이상의 다른 공급물 중 하나 이상은 하기 (a) 및 (b) 로부터 선택되고; 이중 하나 이상은 하기 (c) 및 (d) 로부터 선택되고, 여기서,
    (a) 는 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리이고,
    (b) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리이고,
    (c) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물이고,
    (d) 는 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리임.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 상기 화합물이 시클릭 아미드 또는 시클릭 이미드이고; 상기 브롬화제 및/또는 염소화제는 브롬, 염소, 브롬 클로라이드이거나, 또는 이들 중 임의의 둘 또는 셋 모두의 배합물이고, 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 상기 화합물이 시클릭 아미드 또는 시클릭 이미드이고; 상기 브롬화제 및/또는 염소화제가 (i) 알칼리금속 브로마이드 또는 알칼리토금속 브로마이드 및 (ii) 브롬을 제자리 생성하기에 충분한 양의 염소, 히포클로라이트 염, 또는 히포클로라이트 수용액이고, 상기 (ii) 가 염소인 경우, 적어도 염소가 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 무기 염기가 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수용성 염기성 염 또는 산화물이고, 상기 염기의 양은 상기 화합물의 1 개 이상의 이미도기를 탈양성자화시키고, 상기 화합물의 1 개 이상의 아미도기를 완전히 또는 부분적으로 탈양성자화시키는데 이론적으로 요구되는 화학양론적 양이거나, 또는 실질적 으로 화학양론적 양인 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 상기 수성 반응 혼합물이 약 0 내지 약 90 ℃ 의 범위 중 하나 이상의 온도에 있고, 상기 브롬화제 및/또는 염소화제가 증기의 형태인 경우, 상기 증기가 반응 혼합물의 액상 표면 아래로 공급되는 방법.
  19. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 연속식 모드로 수행되고, 정상 상태 조건 하에서, 상기 공급물(들) 은 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 상기 화합물의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  20. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 1 개 이상의 반응기 내에서 회분식 모드로 수행되고, 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 에 도달할 때까지, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 N-할로겐화 가능한 화합물 (a) 의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되고; 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 이상일 때, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 N-할로겐화 가능한 화합물의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰 당 약 30 내지 약 60 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 상기 화합물이 5-알킬 히단토인 또는 5,5-디알킬히단토인이고; 상기 반응 혼합물의 온도가 약 20 내지 약 80 ℃ 의 범위이고, 상기 브롬화제 및/또는 염소화제의 모두 또는 일부가 증기의 형태인 경우, 상기 증기가 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  23. 제 13 항에 있어서, 공급되는 물, 무기 염기 및 상기 화합물의 비율이 하기와 같이 되도록 하는 방법:
    A) 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 염기가 존재함; 및
    B) 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.25 내지 약 1.25 몰의 염기가 존재함.
  24. 제 13 항에 있어서, 공급되는 물, 무기 염기 및 상기 화합물의 비율이 하기 와 같이 되도록 하는 방법:
    A) 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 염기가 존재함; 및
    B) 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.5 내지 약 0.75 몰의 염기가 존재함.
  25. 제 13 항에 있어서, 상기 방법이 회분식 모드로 수행되는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 동시에 별개의 공급이 수행되는 기간의 약 80 % 이상의 기간 동안, 약 97 % 이상의 순도를 갖는 침전이 형성되는 방법.
  27. 제 13 항에 있어서, 상기 방법이 연속식 모드로 수행되고, 수성 반응 혼합물의 온도가 약 20 내지 약 90 ℃ 의 범위이고; 상기 무기 염기 및 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 상기 화합물이 별개의 수중 슬러리 또는 용액, 또는 단일한 수중 슬러리 또는 용액으로서 공급되는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 정상 상태 조작 동안, (a) 약 97 % 이상의 순도를 갖고, (b) 반응기로 공급되는 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물의 양을 기준으로, 약 85 % 이상의 연속적 또는 실질적으로 연속적인 수율로 형성되도록, 침전이 연속적으로 형성되는 방법.
  29. 제 13 항에 있어서, 분자 내에 1 개 이상의 아미도 또는 이미도 관능기를 갖는 상기 화합물이 히단토인이고, 5-위치에서의 각각의 두 치환기가 독립적으로 수소 원자 또는 히드로카르빌기인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 히단토인이 5-알킬 히단토인 또는 5,5-디알킬히단토인인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 방법이 연속식 모드로 수행되고, 정상 상태 조건 하에서, 상기 공급물(들) 은 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 히단토인의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 비율이 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 방법이, 1 개 이상의 반응기 내에서 회분식 모드로 수행되고, 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 에 도달할 때까지, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 화합물 (a) 의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되고; 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 이상일 때, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 히단토인의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 에 도달할 때까지, 상기 비율이 1 분당 1 몰당 약 20 내지 약 80 리터의 범위에 있도록 상기 반응 혼합물로의 공급물이 유지되는 방법.
  35. 제 13 항에 있어서, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 상기 화합물이 5,5-디알킬히단토인이고, 각각의 알킬기는 독립적으로 약 6 개 이하의 탄소 원자를 갖고; 상기 무기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염기성 염 또는 산화물이고; 상기 염기의 양은 상기 히단토인의 1 개 이상의 질소 원자를 탈양성화시키는데 이론적으로 요구되는 화학양론적 양이거나, 또는 실질적으로 화학양론적 양이고; 상기 브롬화제 및/또는 염소화제는 (i) 브롬, (ii) 염소, (iii) 브롬 클로라이드, (iv) 브롬을 제자리 생성하기에 충분한 양의 알칼리금속 브로마이드 또는 이의 수용액, 또는 알칼리토금속 브로마이드 또 는 이의 수용액, 및 염소, 또는 히포클로라이트 염 또는 히포클로라이트 수용액이거나, 또는 (v) (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 임의의 둘 이상의 배합물이고; 증기상인 브롬화제 및/또는 염소화제의 적어도 모두 또는 상기 일부는, 존재하는 경우, 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되고; 수성 반응 혼합물의 온도는 상기 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 20 내지 약 80 ℃ 의 범위로 유지되고; 상기 방법은 연속식 모드로 수행되고, 정상 상태 조건 하에서, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 5,5-디알킬히단토인의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  36. 제 13 항에 있어서, 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 상기 화합물이 5,5-디알킬히단토인이고, 각각의 알킬기는 독립적으로 6 개 이하의 탄소 원자를 갖고; 상기 무기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염기성 염 또는 산화물이고; 상기 염기의 양은 상기 히단토인의 1 개 이상의 질소 원자를 탈양성자화시키는데 이론적으로 요구되는 화학양론적 양이거나, 또는 실질적으로 화학양론적 양이고; 상기 브롬화제 및/또는 염소화제는 (i) 브롬, (ii) 염소, (iii) 브롬 클로라이드, (iv) 브롬을 제자리 생성하기에 충분한 양의 알칼리금속 브로마이드 또는 알칼리토금속 브로마이드, 및 염소, 또는 히포클로라이트 염 또는 히포클로라이트 수용액이거나, 또는 (v) (i), (ii), (iii) 및 (iv) 중 임의의 둘 이상의 배합물이고; 증기상인 상기 브롬화제 및/또는 염소화제의 적어도 모두 또는 상기 일부는, 존재하는 경우, 수성 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되고; 수성 반응 혼합물의 온도는 상기 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 20 내지 약 80 ℃ 의 범위로 유지되고; 상기 방법은 1 개 이상의 반응기 내에서 회분식 모드로 수행되고; 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 에 도달할 때까지, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 5,5-디알킬히단토인의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 20 내지 약 80 리터의 범위가 되도록 유지되고; 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 이상일 때, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 5,5-디알킬히단토인의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위인 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위인 방법.
  39. 제 35 항에 있어서, 상기 5,5-디알킬히단토인이 5,5-디메틸히단토인인 방법.
  40. 제 36 항에 있어서, 5,5-디알킬히단토인이 5,5-디메틸히단토인인 방법.
  41. 제 39 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위이고; 상기 온도가 약 30 내지 약 70 ℃ 의 범위이고; 상기 브롬화제 및/또는 염소화제가 브롬인 방법.
  42. 제 30 항에 있어서, 상기 pH 가 상기 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위로 유지되고; 상기 수성 반응 혼합물의 온도가 상기 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 약 30 내지 약 70 ℃ 의 범위로 유지되고; 브롬화제 및/또는 염소화제가 브롬인 방법.
  43. 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 관능기를 갖는 화합물의 N-할로겐화 방법에 있어서, (i) 분자 내에 1 개 이상의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자를 갖는 화합물, 및 무기 염기로부터 형성되는 수용액 또는 슬러리, 및 (ii) 브롬화제 및/또는 염소화제의 별개의 공급물을 반응 구역에 동시에 공급하는 것을 포함하고, 상기 공급물을, 상기 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 1 개 이상의 상기 아미도 또는 이미도 질소 원자가 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환되고, 생성된 생성물이 반응 혼합물의 액상에서 침전되도록 하고, 상기 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시 간 동안 상기 혼합물의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 동시에 공급하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, (ii) 가 브롬, 염소, 브롬 클로라이드, 또는 이들중 임의의 둘 또는 셋 모두의 배합물이고, 반응 혼합물의 액상 표면 아래로 공급되는 방법.
  45. 제 43 항에 있어서, (ii) 가 브롬을 제자리 생성하기에 충분한 향의 알칼리금속 브로마이드 또는 알칼리토금속 브로마이드, 및 염소, 히포클로라이트 염, 또는 히포클로라이트 수용액이고, (ii) 가 염소인 경우, 상기 염소는 반응 혼합물의 액상 표면 아래로 공급되는 방법.
  46. 제 43 항에 있어서, 무기 염기가 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수용성 염기성 염 또는 산화물이고, 상기 염기의 양은 상기 화합물의 1 개 이상의 이미도기를 탈양성자화시키거나, 상기 화합물의 1 개 이상의 아미도기를 완전히 또는 부분적으로 탈양성자화시키는데 이론적으로 요구되는 화학양론적 양, 또는 실질적으로 화학양론적 양인 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 염기성 염 또는 산화물이 산화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 산화칼륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 산 화칼슘, 수산화칼슘, 또는 이들중 임의의 둘 이상의 혼합물로 본질적으로 이루어지는 방법.
  48. 제 43 항에 있어서, pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위인 방법.
  49. 제 43 항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 온도가 약 0 내지 약 90 ℃ 의 범위이고, 상기 (ii) 가 증기의 형태인 경우, 상기 (ii) 가 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  50. 제 43 항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 온도가 약 30 내지 약 70 ℃ 의 범위이고, (ii) 가 증기의 형태인 경우, (ii) 가 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  51. 제 43 항에 있어서, 공급되는 물, 무기 염기 및 상기 화합물의 비율이 하기와 같이 되도록 하는 방법:
    A) 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 염기가 존재함; 및
    B) 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.25 내지 약 1.25 몰의 염 기가 존재함.
  52. 제 43 항에 있어서, 공급되는 물, 무기 염기 및 상기 화합물의 비율이 하기와 같이 되도록 하는 방법:
    A) 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 염기가 존재함; 및
    B) 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 할로겐화 가능한 아미도 또는 이미도 질소 원자, 및 약 0.5 내지 약 0.75 몰의 염기가 존재함.
  53. 제 43 항에 있어서, 상기 방법이 1 개 이상의 반응기 내에서 회분식 모드로 수행되고, 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 에 도달될 때까지, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 상기 N-할로겐화 가능한 화합물 (a) 의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되고; 반응 혼합물의 부피가 반응기(들) 의 총부피의 50 % 이상일 때, 상기 반응 혼합물로의 공급물이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 N-할로겐화 가능한 화합물의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 30 내지 약 60 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  54. 제 43 항에 있어서, 상기 방법이 연속식 모드로 수행되고, 정상 상태 조건 하에서, 상기 공급물(들) 이 (ii) 1 분당 반응 혼합물로 공급되는 N-할로겐화 가능한 화합물의 몰에 대한 (i) 상기 반응 혼합물의 리터 부피의 비율이 1 분당 1 몰당 약 10 내지 약 100 리터의 범위가 되도록 유지되는 방법.
  55. 제 43 항에 있어서, 분자 내에 1 개 이상의 아미도 또는 이미도 관능기를 갖는 화합물이 히단토인이고, 5-위치에서의 각각의 두 치환기가 독립적으로 수소 원자 또는 히드로카르빌기인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 상기 히단토인이 5-알킬 히단토인 또는 5,5-디알킬히단토인인 방법.
  57. 제 43 항에 있어서, 상기 방법이 개시될 때, 상기 공급이, (i) 형성되어야할 생성물이 형성된 선행 반응로부터의 반응 혼합물의 고체-함유 힐, 또는 (ii) 형성되어야할 생성물이 형성된 선행 반응로부터의 반응 혼합물의 고체-비함유 모액을 포함하는 반응기로 시작되는 방법.
  58. 주로 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 N,N'-브로모클로로-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 혼합물의 제조 방법에 있어서, (i) 별개로 및/또는 임의의 배 합물(들) 로 공급되는 물, 무기 염기 및 5,5-디메틸히단토인, (ii) 브롬화제의 별개의 공급물 및 (iii) 염소화제의 별개의 공급물을 반응 구역에 동시에 공급하는 것을 포함하고, 상기 공급물을, 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 5,5-디메틸히단토인의 할로겐화가 일어나고 생성된 할로겐화 생성물이 수성 반응 혼합물의 액상에서 침전되도록 하고, 동시 공급이 일어나는 모든 또는 실질적으로 모든 시간 동안 상기 액상의 pH 가 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 약 5.5 내지 약 8.5 의 범위로 유지되도록 하는 비율로 동시에 공급하는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위인 방법.
  60. 제 58 항에 있어서, 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위인 방법.
  61. 제 58 항에 있어서, (ii) 가 브롬이고, 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되고, (iii) 이 염소이고, 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  62. 제 58 항에 있어서, 상기 수성 반응 혼합물의 온도가 약 30 내지 약 70 ℃ 의 범위인 방법.
  63. 제 58 항에 있어서, 상기 수성 반응 혼합물의 온도가 약 40 내지 약 60 ℃ 의 범위인 방법.
  64. 제 58 항에 있어서, 공급되는 물, 무기 염기 및 5,5-디메틸히단토인의 비율이 하기와 같이 되도록 하는 방법:
    A) 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 5,5-디메틸히단토인, 및 약 1.0 내지 약 5.0 몰의 염기가 존재함; 및
    B) 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 5,5-디메틸히단토인, 및 약 0.5 내지 약 2.5 몰의 염기가 존재함.
  65. 제 58 항에 있어서, 공급되는 물, 무기 염기 및 5,5-디메틸히단토인의 비율이 하기와 같이 되도록 하는 방법:
    A) 무기 염기가 1가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 5,5-디메틸히단토인, 및 약 2.0 내지 약 3.0 몰의 염기가 존재함; 및
    B) 염기가 2가 양이온을 갖는 경우, 물의 1 리터당 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 5,5-디메틸히단토인, 및 약 1.0 내지 약 1.5 몰의 염기가 존재함.
  66. 제 65 항에 있어서, (ii) 가 브롬이고; 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위이고; 상기 수성 반응 혼합물의 온도가 약 30 내지 약 70 ℃ 의 범위이고; 상기 온도가 브롬의 비등점을 초과하는 경우, 브롬이 상기 반응 혼합물의 액상의 표 면 아래로 공급되는 방법.
  67. 제 65 항에 있어서, (ii) 가 브롬이고; 상기 염기가 수산화나트륨이고, 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위이고; 상기 수성 반응 혼합물의 온도가 약 40 내지 약 60 ℃ 의 범위이고; 상기 온도가 브롬의 비등점을 초과하는 경우, 브롬이 상기 반응 혼합물의 액상의 표면 아래로 공급되는 방법.
  68. 제 58 항에 있어서, (i) 의 물, 무기 염기 및 5,5-디메틸히단토인은, 무기 염기의 수용액과 5,5-디메틸히단토인을 혼합함으로써 이들 셋 모두로부터 형성되는 공급물 용액으로서 도입되는 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 상기 공급물 용액의 형성에 사용되는 무기 염기가 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수용성 염기성 염 또는 산화물이고; 상기 pH 가 약 6.8 내지 약 7.2 의 범위인 방법.
  70. 제 58 항에 있어서, 상기 공급물 용액의 형성에 사용되는 무기 염기가 산화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 산화칼륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 산화칼슘, 수산화칼슘, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로 본질적으로 이루어지고; 상기 염기의 양이 상기 공급물 용액의 형성에 사용되는 5,5-디메틸히단토인을 완전히 탈양성자화시키는데 이론적으로 요구되는 화학양론적 양, 또는 실질적으로 화학양론적 양인 방법.
  71. 제 58 항에 있어서, 상기 방법이, (a) 형성되어야할 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인이 형성된 선행 반응으로부터의 반응 혼합물의 고체-함유 힐, 또는 (b) 형성되어야할 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 N,N'-브로모클로로-5,5-디메틸히단토인으로 주로 이루어진 혼합물이 형성된 선행 반응으로부터의 반응 혼합물의 고체-비함유 모액을 포함하는 반응기로의 (i) 및 (ii) 의 동시 공급을 시작하고, 반응기가 원하는 수준으로 채워졌을 때 (i) 및 (ii) 의 동시 공급을 중지하는 것에 의해 회분식 모드로 수행되는 방법.
  72. 제 68 항에 있어서, 상기 방법이, (a) 형성되어야할 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인이 형성된 선행 반응으로부터의 반응 혼합물의 고체-함유 힐, 또는 (b) 형성되어야할 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인이 형성된 선행 반응으로부터의 반응 혼합물의 고체-비함유 모액을 포함하는 반응기로의 (i) 및 (ii) 의 동시 공급을 시작하고, 반응기가 원하는 수준으로 채워졌을 때 (i) 및 (ii) 의 동시 공급을 중지하는 것에 의해 회분식 모드로 수행되는 방법.
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