CN101050247A - 苯乙烯马来酸酐酯化物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯乙烯马来酸酐酯化物及其制备方法和用途，是将苯乙烯马来酸酐共聚物溶于溶剂中，再加入醇，然后加入碱性催化剂，反应完毕后纯化精制，得到酯化产品。该产品主要用作pH值敏感型药物的缓控释制剂辅料，也可以用于颜料的分散剂，高效减水剂，高分子电介质等，同时可根据环境pH值和温度的变化而制备相分离材料等。

Description

苯乙烯马来酸酐酯化物及其制备方法和用途
                 技术领域
本发明涉及苯乙烯马来酸酐酯化物及其制备方法和生物医药领域的应用，主要用作缓控释药物的辅料，颜料的分散剂，高效减水剂，高分子电介质，并根据环境pH值和温度的变化而制备相分离材料等。
                 背景技术
苯乙烯马来酸酐酯化物是一种用途广泛而且价廉的材料，而且含有酸酐这种活性较高的官能团，可以改变其官能团从而改变其理化性质，得到理想的材料。在这方面，国内外许多学者已经进行了大量的研究，得到了许多新型的材料。例如，“一种控制释放药物载体的合成技术(专利号02101964.9)”，“由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂(专利号200410092795.X)”都是关于药物载体方面的材料。本发明在此基础上对聚苯乙烯马来酸酐进行衍生化，得到了性能更为优良的对pH和温度双重敏感的高分子材料。在马来酸酐这个官能团上接枝丁醇，淀粉，聚乙二醇，聚乙二醇单甲醚，高级醇，一般方法是用甲苯为溶剂，用浓硫酸，对甲苯磺酸等酸性催化剂，得到部分酯化产物。这种方法弊端也比较大，用酸性催化剂使得酯化率不高，反应时间长，副产物较多。因此，本发明在马来酸酐共聚物酯化中筛选出了高效的催化剂，使反应条件变的温和，为产业化奠定了基础。更重要的是经过酯化的苯乙烯马来酸酐共聚物既具有pH敏感性能，也具有接枝的小分子的性能，可以用作药物载体广泛应用于生物医药材料中。
                  发明内容
本发明的目的在于，提供苯乙烯马来酸酐酯化物及合成方法，并应用于pH敏感型的药物载体中作为缓控释制剂。本发明是在中国专利02101964.9和200410092795.X基础上的进一步研究，首先将苯乙烯马来酸酐共聚物溶于溶剂中，再加入醇，然后加入碱性催化剂，反应完毕后纯化精制，得到酯化产品。该产品主要用作缓控释pH敏感型药物的辅料，及颜料的分散剂，高效减水剂，高分子电介质，并根据环境pH值和温度的变化而制备相分离材料等。
本发明所述的由苯乙烯马来酸酐共聚物和单醇类合成苯乙烯马来酸酐酯化物，按下列步骤进行：
a、首先选择两种反应物，一种是具有 的结构反应物，其中R1为苯基或羧酸甲酯或氰基或氢或甲基或羧基，R2为氢或甲基；另一种单醇类反应物为甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇或正定醇或异定醇或正戊醇或乙辛醇或聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇单乙醚或聚乙二醇单丁醚；
b、将这两种反应物置于溶剂丙酮或丁酮或四氢呋喃或二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯或苯中反应，再加入反应物的质量比0.001％-30％的催化剂吡啶或三甲胺或三乙胺或苯胺或N，N二甲基苯胺或乙二胺或4-二甲基氨基吡啶或乙醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，在室温25℃或溶剂回流状态下进行反应；
c、将所得的产物在pH小于7的酸性溶液中析出，然后用去离子水洗涤至中性，干燥即可得到苯乙烯马来酸酐酯化物。
一种苯乙烯马来酸酐酯化物的制备方法，按下列步骤进行：
a、首先选择两种反应物，一种是具有
Figure A20071010274900071
的结构反应物，另一种单醇类反应物；
b、将这两种反应物置于溶剂中反应，再加入反应物的质量比0.001％-30％的催化剂，在室温25℃或溶剂回流状态下进行反应，反应时间随反应温度的变化而变化，在室温下反应的时间是1min～48h，在溶剂回流的情况下时间是1min～6h。
c、将所得的产物在pH小于7的酸性溶液中析出，然后用去离子水洗涤至中性，干燥即可得到苯乙烯马来酸酐酯化物。
步骤a中R1为苯基或羧酸甲酯或氰基或氢或甲基或羧基，R2为氢或甲基任意一种。
步骤a中单醇类反应物为甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇或正定醇或异定醇或正戊醇或乙辛醇或聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇单乙醚或聚乙二醇单丁醚任意一种。
步骤b中溶剂为丙酮或丁酮或四氢呋喃或二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯或苯任意一种。
步骤b中催化剂为吡啶或三甲胺或三乙胺或苯胺或N，N二甲基苯胺或乙二胺或4-二甲基氨基吡啶或乙醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾任意一种。
一种苯乙烯马来酸酐酯化物作为制备pH敏感型药物的缓控释制剂的用途，pH溶解范围为3-9。
                  具体实施方式
实施例(用列表的方式)
a、首先选择两种反应物，一种是具有
Figure A20071010274900081
的结构反应物，其中R1为苯基或羧酸甲酯或氰基或氢或甲基或羧基，R2为氢或甲基；另一种单醇类反应物为甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇或正定醇或异定醇或正戊醇或乙辛醇或聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇单乙醚或聚乙二醇单丁醚；
b、将这两种反应物置于溶剂丙酮或丁酮或四氢呋喃或二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯或苯中反应，再加入反应物的质量比0.001％-30％的催化剂吡啶或三甲胺或三乙胺或苯胺或N，N二甲基苯胺或乙二胺或4-二甲基氨基吡啶或乙醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，在室温25℃或溶剂回流状态下进行反应；
c、将所得的产物在pH小于7的酸性溶液中析出，然后用去离子水洗涤至中性，干燥即可得到苯乙烯马来酸酐酯化物。
苯乙烯马来酸酐酯化物的制备：母体结构为
Figure A20071010274900091
Figure A20071010274900092
苯乙烯马来酸酐酯化物作为制备pH敏感型药物的缓控释制剂的用途的应用实例。
用本发明所述的产品应用在pH敏感型药物制剂中做为的缓控释制剂，具体按常规制药步骤进行，并按照中国药典做性能测试：
  产品序号   抗生素原料药   辅料   剂型   药物辅料的应用   溶出度
  1   红霉素   1份硬脂酸镁，48份微晶纤维素，15份乳糖，36份红霉素   压制成片剂，片重0.13g   配制成包衣液，在素片上包上肠溶衣。包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二丁酯0.5％，溶剂无水乙醇溶液加至100％，平均每片上包5.2mg   95％
  2   红霉素   1份硬脂酸镁，48份微晶纤维素，15份乳糖，36份红霉素   制成微丸，直径为2mm   配制成包衣液，包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二乙酯0.5％，溶剂95％乙醇溶液加至100％   93％
  3   红霉素   1份硬脂酸镁，48份微晶纤维素，15份乳糖，36份红霉素   压制成片剂，片重0.13g   配制成包衣液，在素片上包上肠溶衣。包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二丁酯0.5％，溶剂丙酮溶液加至100％，平均每片上包5.2mg   97％
  4   地红霉素   1份硬脂酸镁，55份微晶纤维素，24份乳糖，20份地红霉素   制成丸芯   将此材料压制成胶囊壳，每个胶囊中装入药物0.5g   95％
  5   地红霉素   1份硬脂酸镁，55份微晶纤维素，24份乳糖，20份地红霉素   压制成片剂，片重0.25g   配制成包衣液，在素片上包上肠溶衣。包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二乙酯0.5％，溶剂丙酮溶液加至100％，平均每片上包8mg   90％
6   地红霉素   1份硬脂酸镁，55份微晶纤维素，24份乳糖，20份地红霉素   制成微丸，直径2mm   配制成包衣液，包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二乙酯0.5％，溶剂95％乙醇溶液加至100％   92％
7   地红霉素   1份硬脂酸镁，55份微晶纤维素，24份乳糖，20份地红霉素   制成丸芯   将此材料压制成胶囊壳每个胶囊装0.5g 93％
8   麦迪霉素   1份硬脂酸镁，60份微晶纤维素，14份乳糖，25份麦迪霉素片   制成片剂，片重0.13g   配制成包衣液，在素片上包上肠溶衣。包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二丁酯0.5％，溶剂四氢呋喃溶液加至100％，平均每片上包5.2mg 92％
9   麦迪霉素   1份硬脂酸镁，60份微晶纤维素，14份乳糖，25份麦迪霉素片   制成微丸，直径2mm   配制成包衣液，包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二乙酯0.5％，溶剂95％乙醇溶液加至100％ 95％
10   麦迪霉素   1份硬脂酸镁，60份微晶纤维素，14份乳糖，25份麦迪霉素片   制成微丸直径1.5mm   配制成包衣液，包衣液的组成：接枝聚合物5％，邻苯二甲酸二乙酯0.5％，溶剂95％乙醇溶液加至100％ 96％
11   麦迪霉素   1份硬脂酸镁，60份微晶纤维素，14份乳糖，25份麦迪霉素片   制成丸芯   将此材料压制成胶囊壳每个胶囊装0.5g 93％
注：该方法制备的包衣片剂检测方法是按照中国药典2005版附录XC中浆法进行溶出，按照附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量。在pH＝1的盐酸的缓冲液中溶出120分钟，片剂没有发生变化，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中45分钟内释放量可达90-97％。

Claims (7)

1、一种由苯乙烯马来酸酐共聚物和单醇类合成苯乙烯马来酸酐酯化物，其特征在于按下列步骤进行：
a、首先选择两种反应物，一种是具有
Figure A2007101027490002C1
的结构反应物，其中R1为苯基或羧酸甲酯或氰基或氢或甲基或羧基，R2为氢或甲基；另一种单醇类反应物为甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇或正定醇或异定醇或正戊醇或乙辛醇或聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇单乙醚或聚乙二醇单丁醚；
b、将这两种反应物置于溶剂丙酮或丁酮或四氢呋喃或二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯或苯中反应，再加入反应物的质量比0.001％-30％的催化剂吡啶或三甲胺或三乙胺或苯胺或N，N二甲基苯胺或乙二胺或4-二甲基氨基吡啶或乙醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，在室温25℃或溶剂回流状态下进行反应；
c、将所得的产物在pH小于7的酸性溶液中析出，然后用去离子水洗涤至中性，干燥即可得到苯乙烯马来酸酐酯化物。
2、一种苯乙烯马来酸酐酯化物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、首先选择两种反应物，一种是具有
Figure A2007101027490003C1
的结构反应物，另一种单醇类反应物；
b、将这两种反应物置于溶剂中反应，再加入反应物的质量比0.001％-30％的催化剂，在室温25℃或溶剂回流状态下进行反应，反应时间随反应温度的变化而变化，在室温下反应的时间是1min～48h，在溶剂回流的情况下时间是1min～6h。
c、将所得的产物在pH小于7的酸性溶液中析出，然后用去离子水洗涤至中性，干燥即可得到苯乙烯马来酸酐酯化物。
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤a中R1为苯基或羧酸甲酯或氰基或氢或甲基或羧基，R2为氢或甲基任意一种。
4、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤a中单醇类反应物为甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇或正定醇或异定醇或正戊醇或乙辛醇或聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇单乙醚或聚乙二醇单丁醚任意一种。
5、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤b中溶剂为丙酮或丁酮或四氢呋喃或二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或甲苯或苯任意一种。
6、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤b中催化剂为吡啶或三甲胺或三乙胺或苯胺或N，N二甲基苯胺或乙二胺或4-二甲基氨基吡啶或乙醇钠或氢氧化钠或氢氧化钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾任意一种。
7、一种苯乙烯马来酸酐酯化物作为制备pH敏感型药物的缓控释制剂的用途。
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