CN101045734A - 钠盐沉淀法制备头孢吡肟盐酸盐 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备头孢吡肟盐酸盐的方法。该方法用水溶性的碱性钠盐(醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或其任意混合物)把硫酸头孢吡肟溶液调节至弱酸性至中性，加入有机溶剂沉淀出生成的硫酸钠、硫酸氢钠或其水合物。然后加入盐酸成盐得到头孢吡肟盐酸盐。该方法有效避免了头孢吡肟的降解，提高了产品的收率和纯度；大大降低了酸性料液对设备的腐蚀；明显减少了有机溶剂的用量，提高了生产效率。

Description

钠盐沉淀法制备头孢吡肟盐酸盐

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素类化合物的制备方法，尤其是以硫酸头孢吡肟为原料制备头孢吡肟盐酸盐的方法。

背景技术

头孢吡肟(cefepime，式I)是第四代头孢类注射用抗生素，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性，同时对β-内酰胺酶表现出较高的稳定性，较第三代头孢抗生素具有更为广泛的抗菌谱和抗菌活性。临床上用于治疗严重感染。最早的头孢吡肟文献是美国专利US 4,406,899。

头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐，其结构如下图所示。由于纯净的头孢吡肟存在羧基负离子，在水溶液中易与质子结合，促使水的电离平衡产生更多的氢氧根离子，使溶液呈弱碱性。头孢吡肟在弱碱条件下容易发生降解和开环等反应，导致含量下降，杂质增多。而固体的头孢吡肟呈无定形状态，难以完全除水，因此头孢吡肟的化学稳定性较差，难以长期储存。

头孢吡肟(I)

美国专利US 4,994,451和US 5,244,891公开了将头孢吡肟制成相应的盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐等形式能够提高其纯度和稳定性。结晶状态的盐酸头孢吡肟有两种形式，一种是一水合物(US 5,244,891)，另一种是二水合物(US 5,391,729)。目前医药行业生产和使用的头孢吡肟是盐酸头孢吡肟一水合物。一水合盐酸头孢吡肟的结构如(II)式所示：

盐酸头孢吡肟酸性较强，注射盐酸头孢到人体内会造成疼痛。在实际应用中，盐酸头孢吡肟常与碱性粉末(例如精氨酸)按一定比例混合，制成水溶液的pH值在3.5～7.0之间的混粉，使用前再加水、生理盐水或者葡萄糖溶液溶解。

美国专利US 4,994,451(1991-2-19)中指出，硫酸头孢吡肟在水中的溶解度小，容易从水溶液中分离，而且产物纯度高。该信息提示了通过形成硫酸头孢吡肟，去除杂质，然后转成盐酸盐，是制备高纯度的盐酸头孢吡肟是一种有效的方法。

美国专利US 4,910,301，US 4,994,451，US 5,244,891公开了制备盐酸头孢吡肟的方法，采用离子交换树脂或弱碱性树脂吸收硫酸头孢吡肟中的硫酸分子，制得游离的头孢吡肟，然后向游离的头孢吡肟溶液中加入盐酸，制备头孢吡肟盐酸盐。在US 5,244,891的ExampleXI中，使用液体离子交换树脂Amberlite LA-2吸收硫酸分子，但同时需要使用对环境有害氟利昂；在Example XII中，介绍了在水中利用过量的固体弱碱性树脂吸收硫酸分子的方法，但未提供收率数据。研究发现，使用固体树脂会吸收大量头孢吡肟料液，不容易洗涤回收，导致收率偏低。而固体树脂的回收再用容易影响产品质量，因为树脂内部的头孢料液难以彻底清除，而头孢吡肟料液在常温下容易分解(1、Antimicrobial Agents andChemotherapy，June 2003，p.1991-1994。2、Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2003)，651-658。3、Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Aug.2002，p.2327-2332。)，下次使用时分解产物会进入料液，为产品带来不必要的杂质。

最近有欧洲专利EP 1762570A1公开了一种用氢氧化钠去除硫酸分子的方法。该方法把硫酸头孢吡肟溶液用氢氧化钠调至弱碱性，生成硫酸钠和游离的头孢吡肟，再加入大量丙酮沉淀硫酸钠。在实际生产中，该方法令头孢吡肟较长时间暴露在弱碱性环境中，容易导致料液颜色加深和杂质增多，最终影响产品的纯度。

发明内容

本发明意外发现硫酸钠和硫酸氢钠及其水合物的溶解度在含水有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈)中均很小，从而提供一种更有效的转盐方法把硫酸头孢吡肟转化为头孢吡肟盐酸盐。本发明的特征之一是在弱酸性条件下沉淀钠盐，有效避免了头孢吡肟碱性条件下分解和颜色加深的问题，提高了产品质量。此外，结晶料液对设备的腐蚀性小，使用的有机溶剂量明显减少，节省了生产成本，以及大大提高生产效率。

本发明制备头孢吡肟氢盐酸盐的方法为：

1)含水的溶剂体系中，将硫酸头孢吡肟与水溶性的碱性钠盐反应，调节pH6.5以下。

2)加入水溶性有机溶剂析出硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸钠水合物或硫酸氢钠水合物。

3)将操作2)中产生的钠盐固体通过固液分离去除。

4)将操作3)中获得的头孢吡肟滤液用盐酸调节pH1.0～1.5，加入水溶性有机溶剂析出头孢吡盐酸盐结晶。

本发明中操作1)所述的“含水的溶剂体系”是指(1)只有水一种溶剂或(2)含水的能够与水混溶的有机溶剂，所述的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂。所述的“上述任意溶剂的混合溶剂”是指上述两种或两种以上溶剂的混合溶剂，如：甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氢呋喃等。

本发明所指的水溶性的碱性钠盐可以是醋酸钠(乙酸钠)、乳酸钠、异辛酸钠(2-乙基己酸钠)、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠及上述物质的任意组合物，如：醋酸钠+乳酸钠、异辛酸钠+碳酸钠、碳酸钠+醋酸钠+氢氧化钠等。例如，2摩尔的醋酸钠与1摩尔硫酸头孢吡肟反应，生成1摩尔头孢吡肟、1摩尔硫酸钠水合物和2摩尔醋酸。醋酸的弱酸性中和了头孢吡肟的弱碱性，有效地保护的头孢吡肟不被分解。碳酸钠或者碳酸氢钠与硫酸头孢吡肟反应，产生的二氧化碳也能够起到同样的调节作用。从经济角度，无机盐比有机酸盐更有成本优势。实验还发现，即使单纯使用氢氧化钠调节pH至5.5～6.5，也能够有效去除硫酸分子(可以从产品的灼烧残渣值上判断)，但头孢吡肟的稳定性比pH7.7(EP 1762570A1实施例1)时高得多。上述反应均可以在常温下进行，不需要低温条件，简化了操作。

上述操作1)中，溶液pH在5.5～6.5之间，头孢吡肟偏离弱碱性的等电点，溶解度增大。因此溶解头孢吡肟所需的良溶剂可以减少，而且可以明显减少最终结晶析出盐酸头孢吡肟所需的不良溶剂(例如丙酮)用量。既节约了生产成本，又提高了生产能力。

上述方法中可以在操作1)反应的后期加入活性炭脱色，沉淀的钠盐与炭渣一并过滤。必要时也可以在操作3)所得的滤液中加入活性炭脱色和吸附热原。

上述操作2)中，所述的“水溶性有机溶剂”可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或者它们任意比例的混合物，如：甲醇+丙酮、乙醇+甲醇、乙醇+丙酮+四氢呋喃等。优选丙酮。

上述操作3)中，所述的“固液分离”的方法指过滤或离心等本领域技术人员熟知的方法。必要时还可以包括对滤饼进行洗涤。

上述操作3)所得到的滤液是头孢吡肟的醋酸盐、乳酸盐、异辛酸盐、碳酸氢盐或者游离的头孢吡肟溶液。如果再加入盐酸、硝酸、磷酸、硫酸等强酸，可以分别生成相应的盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐。这些盐的溶解度较低，可以通过冷却或者加入与水混溶的有机溶剂的方法结晶析出。美国专利US 5,244,891记载了有关的成盐方法。

上述操作4)中，所述的“水溶性有机溶剂”可以是乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或者它们任意比例的混合物。优选丙酮。

本发明还提供了一种比US 5,244,891和EP 1762570A1更有优势的头孢吡肟盐酸盐结晶条件，具有料液对设备的腐蚀性更小，使用的有机溶剂量明显减少的特点。试验中发现，在pH 1.6～1.8的水和丙酮体系中析出的头孢吡肟盐酸盐晶体中，HCl与头孢吡肟的摩尔比小于2，溶解后pH值偏高，而丙酮的残留量往往大于1％(中国、美国的药典均要求商品头孢吡肟盐酸盐的丙酮残留小于0.5％)。在pH大于1.8的水和丙酮体系中析出的头孢吡肟盐酸盐晶体中，丙酮的残留量更大，且无法通过升温至50℃的干燥方法去除。我们怀疑少量丙酮进入了晶格，并取代了原HCl的位置。当溶液中添加微量过量的HCl并达到pH1.5以下时，丙酮残留的现象才没再出现。当pH在1.0～1.5之间时，使用较少量的有机溶剂(如体积比9～10倍于用水量的丙酮)就能够得到收率高达91％的合格产品，且结晶效果重复性良好。试验发现，进一步增加丙酮用量不但没有增加收率，而且产品颜色加深，杂质增加，纯度下降。在酸度更大的条件下结晶不但无收率和质量上的改善，而且增加了设备腐蚀的机会，以及废液处理的压力。

酸性条件造成的设备腐蚀会对无菌注射用药品带来严重的质量问题。料液酸度大时，连续的生产会令管道、过滤器、结晶釜等不锈钢设备表面造成腐蚀剥落，可能导致注射用药品的重金属、澄明度、澄清度等关键指标恶化。本发明的方法与专利US 5,244,891和EP1762570A1公开的方法相比，盐酸用量减少，料液对设备的腐蚀性更小，结晶效果重复性良好。

本发明制备头孢吡肟盐酸盐的方法减少了头孢吡肟在弱碱性条件下分解，提高了头孢吡肟盐酸盐的产率；减少了有机溶剂的用量，降低了生产成本的同时减少了对环境的污染；同时还降低了酸性料液对设备的腐蚀，延长了生产设备的使用寿命，节约了生产成本，还提高了产品的质量。因此具有良好的工业应用价值，保证了长期持续稳定的优质生产。

具体实施例

下面以制备二盐酸头孢吡肟一水合物的实施例进一步说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

常温下(15～25℃)把171g异辛酸钠(1.03mol)溶于900mL水和200mL丙酮中，有效搅拌下分批加入300g硫酸头孢吡肟(0.52mol，重量按无水物计)，形成流动性良好的浆状体系。10分钟后加入1600mL丙酮和适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液500mL洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入18％HCl至pH1.0～1.5。然后1小时内加入8L丙酮。体系再降温至5～10℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约270g白色结晶性粉末。纯度99.7％，含水量为3.8％(K-F法)，丙酮残留0.25％。产品是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。所有质量指标符合美国药典要求。

实施例2

常温下(15～25℃)把300g硫酸头孢吡肟(0.52mol，重量按无水物计)加到900mL水中，剧烈搅拌下滴加约20％的氢氧化钠水溶液至体系pH5.5～6.5之间。然后加入2100mL丙酮和适量活性炭，搅拌30分钟。离心或抽滤分离出固体。用丙酮-水2∶1(v/v)混合溶液500mL洗涤滤饼，合并滤液。搅拌下往滤液中加入30％HCl至pH1.0～1.5。然后1小时内加入8L丙酮。体系再降温至5～10℃，继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约270g白色结晶性粉末。纯度99.7％以上，含水量为3～4％，丙酮残留小于0.4％。产品同样是头孢吡肟二氯化氢盐一水合物。所有质量指标符合美国药典要求。

Claims (10)

1、一种制备头孢吡肟盐酸盐的方法，其特征是包括以下步骤：

1)在水溶液中，1摩尔硫酸头孢吡肟与含2摩尔钠离子的弱碱性钠盐反应；

2)加入水溶性有机溶剂，沉淀出硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸钠水合物或硫酸氢钠水合物；

3)固液分离除去上述钠盐沉淀；

4)滤液用盐酸调节pH1.0～1.5，加入水溶性有机溶剂，析出头孢吡肟盐酸盐晶体。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的弱碱性钠盐是醋酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或上述弱碱性钠盐的任意混合物。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的弱碱性钠盐是异辛酸钠或碳酸氢钠。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤2)所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂；步骤4)所述的有机溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤2)和步骤4)的有机溶剂是丙酮。

6、一种制备头孢吡肟盐酸盐的方法，其特征是包括以下步骤：

1)在硫酸头孢吡肟的水溶液中，用氢氧化钠水溶液调节pH5.5～6.5；

2)在加入水溶性有机溶剂，沉淀出硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸钠水合物或硫酸氢钠水合物；

3)固液分离除去上述钠盐沉淀；

4)滤液中用盐酸调节pH1.0～1.5，加入水溶性有机溶剂，析出头孢吡肟盐酸盐晶体。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征是：步骤2)所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂；步骤4)所述的有机溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或上述任意溶剂的混合溶剂。

8、根据权利要求6所述的方法，其特征是：步骤2)和步骤4)所述的有机溶剂是丙酮。

9、一种盐酸头孢吡肟水合物的结晶方法，其特征是在pH1.0～1.5的含水的溶液中析出盐酸头孢吡肟水合物。

10、根据权利要求9所述的方法，其特征是：溶液中同时含有至少总量相当于头孢吡肟摩尔量的醋酸、乳酸、异辛酸或上述三种酸的任意混合物。