CN101041650A - 3,5－二羟基－3－甲基戊酸内酯的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于3，5－二羟基－3－甲基戊酸内酯的合成。以4－氯－2－丁酮为起始原料，与醋酸钠发生酯化反应，生成醋酸－2－丁酮基酯；醋酸－2－丁酮基酯与溴代乙酸乙酯发生瑞佛马斯基反应，生成β－羟基－β－甲基双酯；β－羟基－β－甲基双酯经水解反应，生成3，5－二羟基－3－甲基戊酸；最后3，5－二羟基－3－甲基戊酸经环酯化反应，生成3，5－二羟基－3－甲基戊酸内酯。
Description
本发明是关于3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的合成。以4-氯-2-丁酮为起始原料，与醋酸钠发生酯化反应，生成醋酸-2-丁酮基酯；醋酸-2-丁酮基酯与溴代乙酸乙酯发生瑞佛马斯基反应，生成β-羟基-β-甲基双酯；β-羟基-β-甲基双酯经水解，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸；最后3，5-二羟基-3-甲基戊酸经环酯化，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
关于3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的合成方法，国内外已见报道。
美国专利3119842介绍，以3，5-二羟基-3-甲基戊酸为起始原料，经环酯化反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
Beil.18(3)，19介绍，以3-羟基-3-甲基戊二酸二甲酯为起始原料，经半水解，生成3-羟基-3-甲基戊酸单甲酯；使用液氨钠和硼氢化锂还原，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸；环酯化，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
美国专利US2915532介绍，以羟基苄醚为起始原料，经氧化反应，生成酰基苄基醚；经瑞佛马斯基(Reformatsky)反应，生成β-羟基酯；经水解反应，生成β-羟基酸；环酯化反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
美国专利US2915533介绍，以4-羟基-2-丁酮为起始原料，经醚化反应，生成4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁酮；羟醛缩合，生成羟基羧酸盐；水解反应，生成3，5-二羟-3-甲基戊酸；环酯化反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
广州化学(1998，4，21-23)报道，以异氯丙烷等为起始原料，经过醛酮缩合、酸酐酰化、格氏反应等方法，合成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
湖北化工(2000，4，15-16)报道，丙酮和甲醛溶液，在氢氧化钠催化作用下，发生羟醛缩合反应，生成2-羟基-2-丁酮；后者与活性锌和溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应，所生成产物经水解和环酯化反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
本发明是以4-氯-2-丁酮为起始原料，与醋酸钠发生酯化反应，生成醋酸-2-丁酮基酯；醋酸-2-丁酮基酯与溴代乙酸乙酯发生瑞佛马斯基反应，生成β-羟基-β-甲基双酯；β-羟基-β-甲基双酯经水解反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸；最后3，5-二羟基-3-甲基戊酸经环酯化反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
酯化反应是在常压和温度60～105℃下进行的，最适宜的温度为70～100℃。使用水作为溶剂，氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂。4-氯-2-丁酮与醋酸钠发生酯化反应，生成醋酸-2-丁酮基酯。酯化反应最好在回流状态下进行，保持8～20小时。物料的重量比为：水∶4-氯-2-丁酮∶醋酸钠∶催化剂＝10～30∶1∶0.6～1.0∶0.005～0.10.
酯化反应所生成的酯为比水重的液体。分水后，可以使用饱和食盐水洗涤2～3次，再用水洗涤1次。用无水硫酸钠，或无水硫酸镁干燥后，即可以作为下一步反应的原料。
瑞佛马斯基反应是在无水条件下进行的，所使用的乙酸乙酯要先进行干燥处理，才能使用。干燥的方法是加入无水硫酸钠，或无水硫酸镁，过夜后过滤即可使用。活性锌也要进行活化处理，其处理方法是用稀盐酸浸泡。先向反应釜中加入无水乙酸乙酯和活性锌粉，然后，滴加由乙酸乙酯与乙酸-2-丁酮基酯所配成的溶液。滴加过程中保持常温，滴加完毕后，缓慢升温至45～50℃，并保温10小时以上。降温后，向反应体系中加冰水和0.5M硫酸。过滤，除去悬浮的锌粉。经分水，产物在有机层中，经减压蒸馏除去溶剂，得到无色液体即为β-羟基-β-甲基双酯。
在瑞佛马斯基反应中，反应的最适宜工艺条件为：反应为无水条件，乙酸乙酯为溶剂，活性锌粉为还原剂。乙酸-2-丁酮基酯与溴乙酸乙酯发生瑞佛马斯基(Reformatsky)反应。反应温度为45-55℃，反应时间为12-18小时。物料的重量比例为：乙酸乙酯∶活性锌∶醋酸-2-丁酮基酯∶溴乙酸乙酯＝8.0～15.0∶0.8～1.5∶1∶0.5～0.8。产品得率不少于89％，其含量不少于97％。
β-羟基-β-甲基双酯的水解是以甲醇为溶剂，也可以使用乙醇，但以甲醇更合适。甲醇的用量为β-羟基-β-甲基双酯重量的10倍以上。催化剂为氢氧化钾，或氢氧化钠，但氢氧化钠的作用效果要差得多。氢氧化钾的使用量为β-羟基-β-甲基双酯的0.1～0.50，最适宜的用量为0.2～0.3。水解物料的重量比为：甲醇∶β-羟基-β-甲基双酯∶碱＝10.0～20.0∶1.0∶0.1～0.50。所进行的为双水解，即分子中的两个酯基团同时被水解，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸。
-羟基-β-甲基双酯的水解温度为50～90℃，最适宜的温度为65～75℃。水解反应时间控制在4～10小时。较长的水解时间，可以使反应更彻底。
3，5-二羟基-3-甲基戊酸的环酯化反应是在水解后的体系中进行的，不需要分离，但要将碱性体系变成为酸性体系。所使用的酸为浓硫酸，使用浓盐酸会得到很差的环酯化效果。将水解后的反应混合物降温至20～25℃，于搅拌下慢慢加入浓硫酸，继续保温反应0.5～1.5小时。过滤，除去沉淀的硫酸钾，蒸去甲醇和水，剩余物就是目的产物3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
3，5-二羟基-3-甲基戊酸的环酯化的反应，加入浓硫酸，而不是稀硫酸，其使用量比水解加碱的等当量超出10％～20％。蒸馏后的产物3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的质量一般都比较高，可以达到97％以上，收率可达到95％以上。如需要更高的产品质量可以使用甲醇作溶剂，采取重结晶法来达到目的。
实例1
乙酸-2-丁酮基酯的合成：在500ml三口烧瓶中，加入280ml的水和20.2g醋酸钠。加热搅拌，控制温度不超过70℃。待醋酸钠全溶后，加入21.0g 4-氯-2-丁酮和催化剂0.3g，加热回流15小时后，仃止搅拌，净置分层。分去上层水，并将下层油洗涤干燥后，作为下一步反应的原料。油层重25.5g，产率98.5％。
β-羟基-β-甲基双酯酯的制备：在500ml三口烧瓶中，加入50ml无水乙酸乙酯和16g活性锌粉。从滴液漏斗中加入由14.5g乙酸-2-丁酮基酯、9.6g溴乙酸乙酯和100ml无水乙酸乙酯所配成的混合液。常温搅拌下缓缓滴入烧瓶中，约50分钟加完。缓慢加热至45～55℃，反应5小时，补加20ml无水乙酸乙酯和2.0g活性锌粉，继续于45～55℃下反应6小时。冷却，向反应体先加入130ml冰水，再加入20ml 0.5M H2SO4，充分搅拌，过滤除去悬浮的锌粉。分离有机层，水层用乙醚(30ml×3)萃取。合并有机层，MgSO4干燥，减压除去溶剂，得无色液体20.4g，产率84.0％，测含量96.5％。
3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的制备：在500ml三口烧瓶中，加入300ml甲醇和2.60gKOH。在70～75℃下搅拌直到KOH全部溶解，加入10.9g β-羟基双酯，继续加热搅拌5小时，冰水降温至20～25℃，于搅拌下，慢慢加入1.8ml浓H2SO4，继续反应30分钟，过滤除去K2SO4沉淀，蒸去甲醇，在1.35kPa、70℃下蒸出残留的水分，得到余物5.2g，产率80.0％，熔点26.6～28.0℃。
实例2
乙酸-2-丁酮基酯的合成：在500ml三口烧瓶中，加入300ml的水和18.1g醋酸钠。加热搅拌，控制温度不超过70℃。待醋酸钠全溶后，加入21.2g 4-氯-2-丁酮和催化剂0.2g，加热回流10～12小时后，仃止搅拌，净置分层。分去上层水，用饱和食盐水洗2次，水洗1次，并将下层油干燥后，作为下一步反应的原料。油层重25.1g，产率96.1％。
β-羟基-β-甲基双酯的制备：在500ml三口烧瓶中，加入20ml无水乙酸乙酯和15g活性锌粉。从滴液漏斗中加入由13.2g乙酸-2-丁酮基酯、8.7g溴乙酸乙酯和100ml无水乙酸乙酯所配成的混合液，常温搅拌下缓缓滴入烧瓶中，约30分钟加完。缓慢加热至45～50℃，反应10小时，补加20ml无水乙酸乙酯和2.0g活性锌粉，继续于45～50℃下反应3小时。冷却，向反应体系先加入130ml冰水，再加入20ml 0.5M H2SO4，充分搅拌，过滤除去悬浮的锌粉。分离有机层，水层用乙醚(50ml×3)萃取。合并有机层，MgSO4干燥，减压除去溶剂，得无色液体19.3g，产率87.3％，测含量97.6％。
3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的制备：在500ml三口烧瓶中，加入250ml甲醇和2.30gKOH。在65～75℃下搅拌直到KOH全部溶解，加入10.9g β-羟基双酯，继续加热搅拌5小时，冰水降温至20～25℃，于搅拌下，慢慢加入1.3ml浓H2SO4，继续反应30分钟，过滤除去K2SO4沉淀，蒸去甲醇，在1.35kPa、70℃下蒸出残留的水分，得到余物6.22g，产率95.7％，熔点26.3～28.0℃。
实例3
乙酸-2-丁酮基酯的合成：在500ml三口烧瓶中，加入400ml的水和32.2g醋酸钠。加热搅拌，控制温度不超过60℃。待醋酸钠全溶后，加入30.0g 4-氯-2-丁酮和催化剂0.2g，加热回流20小时后，仃止搅拌，净置分层。分去上层水，并将下层油水洗干燥后，作为下一步反应的原料。油层重36.3g，产率98.2％。
β-羟基-β-甲基双酯的制备：在500ml三口烧瓶中，加入200ml无水乙酸乙酯和20g活性锌粉。从滴液漏斗中加入由17.4g乙酸-2-丁酮基酯、11.5g溴乙酸乙酯和120ml无水乙酸乙酯所配成的混合液，常温搅拌下缓缓滴入烧瓶中，约40分钟加完。缓慢加热至50～60℃，反应3小时，补加30ml无水乙酸乙酯和3.0g活性锌粉，继续于50～60℃下反应10小时。冰水冷却，向反应体系中先加入200ml冰水，再加入25ml0.5M H2SO4，充分搅拌，过滤除去悬浮的锌粉。分离有机层，水层用乙醚(50ml×3)萃取。合并有机层，MgSO4干燥，减压除去溶剂，得无色液体24.9g，产率85.3％，测含量96.8％。
3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的制备：在500ml三口烧瓶中，加入200ml甲醇和3.0gKOH。在60～70℃下搅拌直到KOH全部溶解，加入13.1gβ-羟基双酯，继续加热搅拌6小时，冰水降温至20～25℃，于搅拌下，慢慢加入3.5ml浓H2SO4，继续反应50分钟，过滤除去K2SO4沉淀，蒸去甲醇，在1.35kPa、70℃下蒸出残留的水分，得到余物6.7g，产率85.8％，熔点27.2～28.0℃。
Claims (6)
1、一种合成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的方法，其特征在于以4-氯-2-丁酮为起始原料，经酯化反应，生成醋酸-2-丁酮基酯；经瑞佛马斯基反应，生成β-羟基-β-甲基双酯；经水解反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸；最后经环酯化反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
2、按照权利要求1所述3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的合成方法，其特征在于制备醋酸-2-丁酮基酯，所使用的物料为醋酸钠和4-氯-2-丁酮，溶剂为水，催化剂为氢氧化钠，或氢氧化钾。酯化反应在回流状态下，保持8～20小时。物料的重量比为水∶4-氯-2-丁酮∶醋酸钠∶催化剂＝10～30∶1∶0.6～1.0∶0.005～0.10.
3、按照权利要求1所述3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的合成方法，其特征在于制备β-羟基-β-甲基双酯，所使用的溶剂是无水乙酸乙酯，活性锌为还原剂，醋酸-2-丁酮基酯与溴代乙酸乙酯发生瑞佛马斯基反应，生成β-羟基-β-甲基双酯。物料的重量比例为：乙酸乙酯∶活性锌∶醋酸-2-丁酮基酯∶溴乙酸乙酯＝8.0～15.0∶0.8～1.5∶1∶0.5～0.8。
4、按照权利要求1所述3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的合成方法，其特征在于制备β-羟基-β-甲基双酯，所发生的瑞佛马斯基反应是在无水的体系中进行。反应温度为45～50℃，反应时间为10～20小时。反应混合物先降到常温后，加入冰水，再经分离除去悬浮物，减压蒸去溶剂得β-羟基-β-甲基双酯。
5、按照权利要求1所述3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的合成方法，其特征在于β-羟基-β-甲基双酯经水解反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸。水解是将氢氧化钾，或氢氧化钠溶于甲醇，或乙醇中，在50～90℃下，搅拌反应4～10小时。水解物料的重量比为：甲醇∶β-羟基-β-甲基双酯∶碱＝10.0～20.0∶1.0∶0.1～0.50。
6、按照权利要求1所述3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯的合成方法，其特征在于3，5-二羟基-3-甲基戊酸经环酯化反应，生成3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。内酯化是将水解体系降温至20～40℃，加入浓硫酸作催化剂，保温反应0.5～2.0小时。内酯化的物料重量比为：甲醇∶3，5-二羟基-3-甲基戊酸∶硫酸＝10.0～20.0∶1.0∶0.1～0.30。反应完成后，先蒸出大部分的溶剂，然后冷却结晶，析出产品为3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯。
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