CN101039911A - N,n－二乙基－4－(3－氟苯基－哌啶－4－亚基－甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物 - Google Patents

N,n－二乙基－4－(3－氟苯基－哌啶－4－亚基－甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物 Download PDF

Info

Publication number
CN101039911A
CN101039911A CNA2005800350606A CN200580035060A CN101039911A CN 101039911 A CN101039911 A CN 101039911A CN A2005800350606 A CNA2005800350606 A CN A2005800350606A CN 200580035060 A CN200580035060 A CN 200580035060A CN 101039911 A CN101039911 A CN 101039911A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluorophenyl
polymorphic form
diethyl
methyl
piperidines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800350606A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101039911B (zh
Inventor
西蒙·N·布莱克
史蒂夫·库克
路易斯·J·迪奥雷齐奥
詹姆斯·赫尔西泽
加里·穆尔
凯瑟琳·奎格利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101039911A publication Critical patent/CN101039911A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101039911B publication Critical patent/CN101039911B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

N，N－二乙基－4－(3－氟苯基－哌啶－4－亚基－甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，制备方法和用途的描述。

Description

N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物
技术领域
本发明涉及N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物(polymorph)，及其制备和其用途。
背景技术
δ受体已经被确定为在许多躯体功能例如中枢神经和疼痛系统中发挥作用。δ受体激动剂在针对疼痛、焦虑、抑郁以及其他与中枢神经和疼痛相关症状的许多治疗中显示了疗效。
Delorme等人的美国专利6,187,792描述了一些对治疗疼痛和中枢神经相关的疾病有效的δ激动剂。然而，这些化合物及这些化合物的新晶型的制备方法仍然需要改进。
附图说明
图1显示多晶型物A和B的X-射线衍射图。
图2显示多晶型物A和B的固态13C NMR。
图3说明了多晶型物A和B的1H和19F的弛豫时间(relaxation times)。
图4说明了多晶型物A和B的1H驰豫时间的温度依赖性(分别标记为A和B)。
图5说明了多晶型物A和B的溶解度曲线图(分别标记为“PolyA”和“PolyB”)。
图6A显示多晶型物A的DSC扫描图。
图6B显示多晶型物B的DSC扫描图。
具体实施方式
“环境温度”通常是指0℃至100℃的温度。具体地，“环境温度”是指20℃至40℃的温度。更具体地，“环境温度”是指25℃至30℃的温度。
通常，N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐可以根据Delorme等人的美国专利6,187,792(下文简称为“Delorme等人”)中所描述的方法制备，此处引入该专利关于N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的制备和使用方法的描述，作为参考。
我们发现，N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第一多晶型物(在实施例中示例为“多晶型物A”)可以通过以下方法制备。
因此，本发明的一个方面提供了制备N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第一多晶型物的方法。
在一个实施方式中，制备N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第一多晶型物的方法包括：
在第一预定温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐溶解于选自异丙醇，丁醇和丙酮中的溶剂中，形成溶液；以及
将所述溶液冷却至第二预定温度，由此至少一部分所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐结晶，
其中所述第一预定温度比所述第二预定温度高至少10℃。
在另一实施方式中，制备第一多晶型物的工艺中使用的溶剂为异丙醇。
在又一个实施方式中，制备第一多晶型物的工艺中使用的第一预定温度为60℃至80℃之间。
在再一个实施方式中，制备第一多晶型物的工艺中使用的第二预定温度为0℃至40℃之间。
在又一个实施方式中，制备第一多晶型物的方法进一步包括：
在冷却步骤后过滤所述溶液，以分离固体部分。
在再一个实施方式中，制备第一多晶型物的方法进一步包括：
干燥所述的固体部分
在另一方面，本发明的一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物(crystalline polymorph)，其中所述多晶型物具有低于6秒的质子驰豫时间，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
本发明的另一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13C NMR谱在化学位移43ppm至45ppm之间具有峰，所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
本发明的再一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13C NMR谱在化学位移168ppm至170ppm之间具有峰，所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
本发明的又一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有低于30秒的氟-19驰豫时间，所述驰豫时间是通过固态NMR探针在环境温度测量的。
在一个实施方式中，以上确定的结晶多晶型物可以采用上述的一种或多种方法制备。
我们进一步发现，采用合适的方法，能够将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第一多晶型物能够转变为第二多晶型物(在实施例中示例为“多晶型物B”)。
因此，本发明的另一个方面提供了制备N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐第二多晶型物的方法。
在一个实施方式中，制备N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第二多晶型物的方法包括：
在20℃至80℃之间的温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和选自异丙醇、丁醇和丙酮中的溶剂组合至少1小时，其中所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和所述溶剂以预定的比例组合，由此一部分N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐于所述温度在所述组合物中保持为固体。
在另一个实施方式中，制备第二多晶型物的方法包括以下步骤：在约50℃的温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和选自异丙醇和丙酮中的溶剂组合至少1小时。
在又一个实施方式中，制备第二多晶型物的方法包括以下步骤：
在20℃至80℃之间的温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和选自异丙醇、丁醇和丙酮中的溶剂组合；
将所述组合物冷却至低于35℃或维持在低于35℃，以及
过滤所述组合物。
在又一个实施方式中，制备第二多晶型物的方法包括以下步骤：
在20℃至80℃之间的温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和选自异丙醇、丁醇和丙酮中的溶剂组合；以及
用质子驰豫时间在6至10秒之间的N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物对所述组合物进行种晶(seeding)，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
在另一个实施方式中，制备第二多晶型物方法的步骤包括在20℃至80℃之间的温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和异丙醇组合。
在再一个实施方式中，制备第二多晶型物方法的步骤包括将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐加热到215℃至235℃之间的温度。
因此，在另一方面，本发明的一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第二多晶型物，其中所述多晶型物具有6至10秒之间的质子驰豫时间，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
本发明的另一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第二多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13C NMR谱在化学位移41ppm至43ppm之间具有至少一个峰，所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
本发明的又一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第二多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13C NMR谱在化学位移170ppm至175ppm之间具有至少一个峰，所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
本发明的再一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第二多晶型物，所述多晶型物具有30秒至50秒之间的氟-19驰豫时间，所述驰豫时间是通过固态NMR探针在环境温度测量的。
本发明上述一个或多个实施方式所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的第二多晶型物可以采用上述制备第二多晶型物的一种或多种方法制备。
本发明的再一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，所述多晶型物的熔点为至少210℃。
本发明的又一个实施方式提供了N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，所述多晶型物的熔点为至少230℃。
本发明的再一个方面提供了一种第一多晶型物和第二多晶型物的组合。
在一个实施方式中，第一多晶型物和第二多晶型物的组合以这两种多晶型物的混合物的形式存在。
所述多晶型物(例如，实施例中显示的多晶型物A或B)在治疗上是有效的，特别是用于治疗各种疼痛症状，例如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛、内脏痛等等。然而，此处的列表不应解释为穷尽性的。
所述多晶型物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。
所述多晶型物可用于以下疾病状态，其中在范例中存在或牵涉阿片受体的退化或功能障碍。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用所述多晶型物的同位素标记变体。
所述多晶型物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-related disorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强制性障碍(obsessive compulsive disorder)、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(例如便秘、功能性胃肠道疾病例如肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。
所述多晶型物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesia care)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如：遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers)和阿片样物质。
所述多晶形物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的多晶型物给药至需要这种治疗的患者。
因此，本发明提供了用于治疗的上述多晶型物。
另一方面，本发明提供上述多晶形物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
所述多晶型物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
在治疗温血动物例如人时，所述多晶型物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、透皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。
在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。
当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了从所述多晶型物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。
合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。
口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。
基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的所述多晶型物，所有百分比都是基于组合物总重。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。
本发明的范围还包括上述定义的多晶型物在制备药物中的用途。
本发明的范围还包括上述定义的多晶型物在制备用于治疗疼痛和/或焦虑的药物中的用途。
此外，提供所述多晶型物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的所述多晶型物给药至需要这种治疗的患者。
此外，提供一种药物组合物，包括至少一种所述多晶型物，以及药学可接受的载体。
特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括至少一种所述多晶型物，以及药学可接受的载体。
此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括至少一种所述多晶型物，以及药学可接受的载体。
实施例
本发明将通过以下实施例进一步更详细描述，这些实施例描述了本发明所述的化合物是如何制备，纯化，分析并进行生物学检测的，但这些实施例不应解释为限制本发明的范围。
实施例1  N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐多晶型物A的制备
将24.62克N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐(采用Delorme等人的美国专利6,187,792的方法，或者基本上与其类似的方法制备的)装入容器1中。
容器1为150ml圆底烧瓶，其配备有置顶的搅拌器，冷凝器和温度计。
在环境温度，将异丙醇(78ml)装入容器1中。
开始搅拌。
将容器1内的物质加热到70℃。
使容器1内的物质保持在70℃，直到明显完全溶解。
通过在线滤器(in line filter)将批料过滤到容器2内。
容器2为150ml圆底烧瓶，其配备有置顶的搅拌器，冷凝器和温度计。
将异丙醇(5ml)加入容器1中。
通过在线滤器，将连续洗液(line wash)过滤到容器2中。
在容器2内开始搅拌。
历经至少1小时将溶液冷却到0℃。
稠密的白色浆体形成。
使混合物在0℃保持至少1小时。
将容器2内物质转移到滤器上，完全脱水。
在容器2中加入预冷的异丙醇(12ml)。
将容器2内物质转移到滤器上，完全脱水。
取出固体产物，在真空(60℃，250mbar)下干燥固体至少18小时。
产率20.81g(88.4％)。X射线衍射(XRD)证实该分离获得的固体为多晶型物A，如图1所示。
实施例2  N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐多晶型物B的制备
将64.5克实施例1制备的多晶型物A装入容器1中。
容器1是500ml的夹套容器，其配备有置顶的搅拌器，温度计，Lasentec探针和惰性气体入口。
将2-丙醇(203ml)加至容器1中。
将容器1内物质加热到80℃。
使容器1内物质保温1小时。
在这段时间内，所有的固体溶解。
通过在线滤器，将容器1内物质转移到容器2内。
容器2与容器1的配备相同。
采用9cm的分流布氏漏斗(split Buchner funnel)作为滤器，也可以采用其他的过滤工具。
将2-丙醇(13ml)加至容器1中。
通过在线滤器，将容器1内物质转移到容器2内。
使容器2内物质冷却到35℃。
使容器2内物质保温1小时。
在这段时间内，样品开始结晶，否则应当延长保温，直到开始结晶。
将容器2内物质加热到50℃
使容器2内物质保温8小时。
这段保温期间，浆体发生转晶作用(Polymorphic transformation)。
使容器2内物质冷却到40℃。
使容器2内物质保温30分钟。
使容器2内物质冷却到30℃。
使容器2内物质保温30分钟。
使容器2内物质冷却到20℃.
使容器2内物质保温30分钟。
使容器2内物质冷却到0℃。
使容器2内物质保温2小时。
将容器2内物质转移到滤器上。
采用9cm的分流布氏漏斗
使湿滤饼脱水。
在容器2中加入2-丙醇(32ml)
使容器2内物质冷却到0℃。
将容器2内物质转移到滤器上。
使滤饼脱水。
真空干燥箱内干燥湿滤饼。
真空干燥箱温度为50℃，压力为200mbar真空。
X射线衍射(XRD)证实分离的固体为纯净的多晶型物B，如图1所示。
实施例3  通过种晶方法(seeding protocal)进行的N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐多晶型物B的制备
将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐多晶型物A(45.0g)装入容器1中。
容器1是500ml的夹套反应器，装有回退曲线搅拌器(retreat curvestirrer)，惰性气体入口，温度计和Lasentec探针。
在容器1中加入2-丙醇(320ml)。
加热容器1内物质到49℃，以溶解所有固体。
在较低的温度下，仍然有大量固体悬浮。
使容器1内物质冷却到40℃。
在容器1中加入10mg实施例2中制备的多晶型物B
40℃保温4小时。
这段时间内开始结晶。
将容器1内物质升温到45℃。
保温过夜。
在1小时内将容器1内物质从45℃冷却到40℃。
使容器1内物质在40℃保温1小时。
在1小时内将容器1内物质冷却到30℃。
使容器1内物质在30℃保温1小时。
在1小时内将容器1内物质冷却到20℃。
使容器1内物质在20℃保温1小时。
通过过滤收集固体并空气干燥。
分离所得固体的重量为18.22g。X射线衍射(XRD)证实分离的固体为纯净的多晶型物B(如图1所示)。
实施例4多晶型物A和B的固态NMR表征
在环境温度(27℃)，固态NMR(NMR)采用4mm HX探针在BrukerWB400核磁共振仪上进行。数据采集中使用交叉极化脉冲序列(接触时间1ms)。13C全氢去偶(频率399.87MHz)，探针转速10KHz。实验中采用以下参数(如表1所示)：
表1：
 参数   值
 采集时间(sec)   0.1327
 频率(MHz)   100.55
 核   13C
 瞬时次数   8000
 驰豫延迟(sec)   8
 谱图偏移(Hz)   10149.3164
 扫描宽度(Hz)   30856.56
多晶型物A和B的13C固态NMR谱均已获得，并且如图2所示。
表2列出了这些谱图中的峰。
表2：
  多晶型物A   多晶型物B
  No.   (ppm)   (Hz)   高度   No.   (ppm)   (Hz)   高度
  1   12.4   1246.5   0.7517   1   12.66   1273   0.9087
  2   12.85   1291.7   0.7465   2   14.28   1435.8   0.8525
  3   28.43   2859   0.8219   3   28.44   2859.9   0.7134
  4   n/a   n/a   n/a   4   29.17   2933.2   0.7011
  5   37.35   3755.7   0.4483   5   37.18   3738.8   0.5325
  6   39.97   4019.4   0.5123   6   41.39   4162   0.5136
  7   44.1   4433.9   1   7   42.28   4251.5   0.8939
  8   115.37   11599.8   0.3784   8   115.29   11592   0.392
  9   116.49   11712.9   0.263   9   116.26   11689.7   0.4535
  10   122.48   12315.7   0.2735   10   125.32   12601.1   0.7512
  11   125.48   12617.1   0.3164   11   127.51   12820.8   0.5156
  12   129.08   12978.8   0.3797   12   129.05   12975.5   0.6215
  13   132.53   13325.4   0.4176   13   129.78   13048.7   1
  14   135.75   13649.4   0.3817   14   131.23   13195.2   0.5571
  15   136.2   13694.6   0.3875   15   137.63   13838.1   0.8646
  16   142.04   14282.4   0.3424   16   140.38   14114.8   0.4675
  17   142.94   14372.8   0.2648   17   144.99   14578.7   0.4401
  18   160.93   16181.2   0.1016   18   161.1   16198.1   0.1627
  19   163.4   16429.9   0.0131   19   163.69   16458.5   0.0901
  20   169.77   17070.4   0.2515   20   171.3   17223.5   0.2787
对1H和19F的驰豫时间(T1)均进行了测量。图3给出了环境温度下多晶型物A和多晶型物B的1H和19F驰豫时间，这两种晶型的1H驰豫时间和温度的相关性也进行了研究，结果总结于图4。
实施例5多晶型物A和B的溶解度
在组合均匀的多晶型物B和异丙醇浆体中(搅拌器停止搅拌)，采用移液管吸取已知体积的液体，转移到容量瓶中，将其放置在通风橱中让溶剂挥发。记录取样时的温度，在经过1天后，用氮气吹走剩余的溶剂，转移到真空干燥箱中。在40℃干燥该溶解度样品，直至恒重，表明只有固体留下。多晶型物B的溶解性根据测量的样品重量确定。
为了获得多晶型物A在异丙醇中的溶解度曲线和亚稳态区域(澄清和浑浊曲线)，采用浊度探针仪器进行实验。该实验的建立和操作详见A.R.Parsons，S.N.Black和R.Colling.，2003，Automated measurement ofmetastable zones for pharmaceutical compounds，Trans IChemE，Part A，81：700-704，此处整体引入，作为参考。
结果如图5所示。基于这些结果，多晶型物B在低温下溶解度要小于多晶型物A，同时发现多晶型物B在20至80℃之间的温度要比多晶型物A稳定。
实施例6多晶型物A和B的差热扫描(DSC)实验
在氮气气氛中，以2℃/min的温度阶式速率(ramping rate)，对多晶型物A和B进行差示扫描热量法(DSC)。结果分别如图6A和图6B所示。如图6A中所示，由于多晶型物A在约235℃熔化，所以多晶型物A具有吸热事件。图6B中的多晶型物B的DSC表明其在约215℃熔化，随后在约216℃重结晶。多晶型物B的重结晶晶型在约235℃熔化，与多晶型物A的熔化温度相同，这表明这种重结晶的晶型为多晶型物A。

Claims (38)

1.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，其中所述多晶型物具有6至10秒之间的质子驰豫时间，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
2.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13CNMR谱在化学位移41ppm至43ppm之间具有至少一个峰，其中所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
3.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13CNMR谱在化学位移170ppm至175ppm之间具有至少一个峰，所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
4.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，其中所述多晶型物具有30至50秒之间的氟-19驰豫时间，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
5.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，其是通过下述方法制备的，所述方法包括：
在20℃至80℃之间的温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和选自异丙醇、丁醇和丙酮中的溶剂组合。
6.权利要求5中所述的多晶型物，其中所述的组合步骤在约50℃进行至少1小时。
7.权利要求6中所述的多晶型物，其中该方法进一步包括：
将所述组合物冷却至低于35℃的温度；以及
过滤所述组合物。
8.权利要求5中所述的多晶型物，其中该方法进一步包括：
用质子驰豫时间在6至10秒之间的N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物对所述组合物进行种晶，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
9.权利要求5中所述的多晶型物，其中所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和所述溶剂按照预定的比例组合，由此一部分N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐在所述组合物中保持为固体。
10.权利要求5中所述的多晶型物，其中所述溶剂为异丙醇。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其用作药物。
12.权利要求1-10中任一项所述的化合物在制备治疗疼痛、焦虑或抑郁的药物中的用途。
13.药物组合物，其包括权利要求1-10中任一项的化合物和药学可接受的载体。
14.一种治疗温血动物疼痛的方法，其包括对需要该治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
15.一种治疗温血动物焦虑的方法，其包括对需要该治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
16.一种方法，包括：
在20℃至80℃之间的温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和选自异丙醇、丁醇和丙酮中的溶剂组合至少1小时，其中所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和所述溶剂按照预定的比例组合，由此一部分N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐于所述温度在所述组合物中保持为固体。
17.权利要求16中所述的方法，其中所述的组合步骤在约50℃进行至少1小时。
18.权利要求16中所述的方法，其中该方法进一步包括：
将所述组合物冷却至低于35℃的温度；以及
过滤所述组合物。
19.权利要求16中所述的方法，其中该方法进一步包括：
用质子驰豫时间在6至10秒之间的N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物对所述组合物进行种晶，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
20.权利要求16中所述的方法，其中所述溶剂为异丙醇。
21.权利要求16中所述的方法，其中所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐和所述溶剂按照预定的比例组合，由此一部分所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐在所述组合物中保持为固体。
22.一种制备N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐多晶型物的方法，其包括：
在第一预定温度，将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐溶解于选自异丙醇、丁醇和丙酮中的溶剂中，形成溶液；以及
将所述溶液冷却至第二预定温度，由此至少一部分所述N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐结晶，
其中所述第一预定温度比所述第二预定温度高至少10℃。
23.权利要求22所述的方法，其中所述溶剂为异丙醇。
24.权利要求22所述的方法，其中所述的第一预定温度在60℃至80℃之间。
25.权利要求22所述的方法，其中所述的第二预定温度在0℃至40℃之间。
26.权利要求22所述的方法，其中该方法进一步包括冷却步骤后过滤所述溶液，以分离固体部分。
27.权利要求26所述的方法，其中该方法进一步包括：
干燥所述的固体部分。
28.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有低于6秒的质子驰豫时间，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
29.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13C NMR谱在化学位移43ppm至45ppm之间具有峰，所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
30.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物，其中在采用四甲基硅烷作为标准物质时，所述多晶型物的固态13C NMR谱在化学位移168ppm至170ppm之间具有峰，所述谱图是使用转速为10KHz的固态NMR探针在环境温度获得的。
31.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶多晶型物，其中所述多晶型物具有低于30秒的氟-19驰豫时间，该驰豫时间是使用固态NMR探针在环境温度测量的。
32.N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物，所述多晶型物熔点为至少210℃。
33.权利要求28-32中任一项的化合物，其用作药物。
34.权利要求28-32中任一项的化合物在制备治疗疼痛、焦虑或抑郁的药物中的用途。
35.一种药物组合物，其包括权利要求28-32中任一项的化合物和药学可接受的载体。
36.一种治疗温血动物疼痛的方法，其包括对需要该治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求28-32中任一项的化合物。
37.一种治疗温血动物焦虑的方法，其包括对需要该治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求28-32中任一项的化合物。
38.一种方法，其包括：
将N，N-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐加热到215℃至235℃之间的温度。
CN2005800350606A 2004-10-13 2005-10-05 N,n-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物 Expired - Fee Related CN101039911B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0402485A SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
SE0402485-7 2004-10-13
SE04024857 2004-10-13
PCT/SE2005/001469 WO2006041381A1 (en) 2004-10-13 2005-10-05 Polymorph of n,n-diethyl-4-(3-fluorophenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide hydrochloride salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101039911A true CN101039911A (zh) 2007-09-19
CN101039911B CN101039911B (zh) 2010-09-08

Family

ID=33448619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800350606A Expired - Fee Related CN101039911B (zh) 2004-10-13 2005-10-05 N,n-二乙基-4-(3-氟苯基-哌啶-4-亚基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8148406B2 (zh)
EP (1) EP1802575A4 (zh)
JP (1) JP2008515969A (zh)
CN (1) CN101039911B (zh)
SE (1) SE0402485D0 (zh)
WO (1) WO2006041381A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI366460B (en) * 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
US20110237605A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Eric Phillips Molecular Crystal of (4-(1,8-Naphthyridin-2-YL)Piperidin-1-YL)Pyrimidine Derivative

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
DK1049676T3 (da) 1997-12-24 2006-01-16 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-[Aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamider, som binder til delta-opioidreceptoren
SE0001207D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6887876B2 (en) * 2000-12-14 2005-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
JP2007503457A (ja) * 2003-05-16 2007-02-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1802575A1 (en) 2007-07-04
EP1802575A4 (en) 2010-05-12
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13
US8148406B2 (en) 2012-04-03
WO2006041381A1 (en) 2006-04-20
CN101039911B (zh) 2010-09-08
JP2008515969A (ja) 2008-05-15
US20090005414A1 (en) 2009-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1183122C (zh) 二肽腈组织蛋白酶k抑制剂
CN1072664C (zh) 新颖芳基甘氨酰胺衍生物,其制法及含这些化合物的药物组合物
CN1066718C (zh) 取代的芳氧基烷基二胺及其制备方法和用途
CN1143953A (zh) 某些稠合n-吡咯甲酰苯胺；一类新的脑gaba受体配体
CN1909897A (zh) 用于治疗阿尔茨海默病的苯基羧化物β－分泌酶抑制剂
CN1029960C (zh) 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法
CN1109471A (zh) 咪唑-4-基哌啶衍生物及其制备方法和在治疗中的应用
CN1777595A (zh) 二噁烷－2－烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及其在治疗学上的应用
CN1234023A (zh) 作为多巴胺d2激动剂和5ht1a的配位体的4－氨基乙氧基吲哚
CN1678614A (zh) N－甲基－N(3－{3－[2－噻吩基羰基]－吡唑－[1,5－α]－嘧啶－7－基}苯基)乙酰胺的新型多形体及其相关组合物和方法
CN1674900A (zh) 作为载脂蛋白b分泌抑制剂的n－芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺
CN1104017A (zh) 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
CN1784230A (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体的正向调节剂
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN1107066C (zh) 二氮杂－螺[3,5]壬烷衍生物
CN1048014C (zh) 取代的吡咯类化合物及其制法、药物组合物和用途
CN1414962A (zh) 用于治疗中枢神经系统疾病的[(吲哚－3－基)－环烷基]－3－取代的氮杂环丁烷
CN101039911A (zh) N,n－二乙基－4－(3－氟苯基－哌啶－4－亚基－甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物
CN1069491A (zh) 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用
CN1309718C (zh) R－硫辛酸的氨基丁三醇盐的新的变性体及其制备方法
CN1310912C (zh) 5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮甲磺酸盐
CN1896062A (zh) 新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物
CN1067068C (zh) 用作速激肽受体拮抗剂的杂环取代的哌嗪酮衍生物
CN1159806A (zh) 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮
CN1043700A (zh) 用于治疗尿失禁的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100908

Termination date: 20131005