CN101029065B

CN101029065B - 豆腐果苷类似物及其在抗抑郁症药物中的应用

Info

Publication number: CN101029065B
Application number: CN200710027504A
Authority: CN
Inventors: 闻环; 王子厚; 阙灵; 彭文烈; 宋化灿; 曹日晖; 童九翠; 谢海棠; 江云艳; 孙瑞元; 李云峰; 杨红菊; 赵楠; 罗质朴; 戴晓畅; 胡利昆; 张利生; 王艳华
Original assignee: BEIKENUODUN PHARMACEUTICAL Co Ltd KUNMING
Current assignee: BEIKENUODUN PHARMACEUTICAL Co Ltd KUNMING
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2027-04-11
Also published as: CN101029065A

Abstract

本发明涉及豆腐果苷类似物及其在抗抑郁药物中的应用。所述的豆腐果苷类似物的化学结构式如式I所示，其中：R_a表示为O或NNHCSN(Rn)₂或NNHCON(Rn)₂或NCSN(Rn)₂或NCON(Rn)₂或NORn或氨基酸(NCHR₁₀COORn)，或丙二酰脲取代基，其中Rn为H或C1-C4烷基，R₁₀为烷基或芳烷基或吲哚烷基，X为O或S或NH；R_b表示为为取代或未取代的五碳糖、六碳糖、二糖中的一种，其中五碳糖包括核糖和木糖，六碳糖包括葡萄糖、半乳糖和阿洛糖，二糖包括乳糖；或者为C1-C7的多元醚或C1-C7的多元醇或CH₂CH₂R_d，其中R_d为磷酸酯或C1-C8烷基单酯或C2-C8烷基二酸单酯或含取代基的苯甲酸酯或三氮唑取代基

，其中的R₁₂，R₁₃为H或C1-C5烷基或C1-C5醇或C1-C5酯基或芳烃基；以及它们生理可接受的盐。

Description

豆腐果苷类似物及其在抗抑郁症药物中的应用

技术领域

本发明涉及豆腐果苷类似物及其在抗抑郁药物中的应用。

技术背景

随着多种应急因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升。预计到2020年，抑郁症将是危害人类健康缩短寿命的的第二大病症(仅次于缺血性心脏病)。已上市的抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和易复发等缺陷。因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重传统药，包括中草药和民族药。

豆腐果苷(Helicid)来源于我国云南的景颇族的习用药，属于山龙眼科植物萝卜树(Helicid Hilgirica Beed)果实中的有效成分，化学名为对苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷。经药理和临床研究证明，豆腐果苷对中枢神经系统作用与天麻素相似，但其镇静、安眠、止痛的作用较天麻素强；以其制备成的产品已经上市二十多年，用于神经官能症引起的头痛、头昏、睡眠障碍的治疗。国内外尚未见豆腐果苷行为致畸效应及其他毒副作用的报道。

近期已有专利报道豆腐果苷本身具有新的抗抑郁活性，与金丝桃素相当。豆腐果苷的研究主要集中在80年代，近几年研究较少，深入的研究更少；目前国内外还未检索到针对豆腐果苷类似物抗抑郁的构效关系的报道。

发明内容

本发明的目的是提供具有显著抗抑郁活性的新颖的豆腐果苷类似物。

本发明涉及通式I中所述的豆腐果苷类似物：

其中：

R_a表示为O或NNHCSN(Rn)₂或NNHCON(Rn)₂或NCSN(Rn)₂或NCON(Rn)₂或NORn或氨基酸(NCHR₁₀COORn)，或丙二酰脲取代基

其中Rn为H或C1-C4烷基，R₁₀为烷基或芳烷基或吲哚烷基，X为O或S或NH；

R_b表示为取代或未取代的五碳糖、六碳糖、二糖中的一种，其中五碳糖包括核糖和木糖，六碳糖包括葡萄糖、半乳糖和阿洛糖，二糖包括乳糖；或者为C1-C7的多元醚或C1-C7的多元醇；或为CH2CH2R_d，其中R_d为磷酸酯或C1-C8烷基单酯或C2-C8烷基二酸单酯或含取代基的苯甲酸酯或三氮唑取代基

其中的R₁₂，R₁₃为H或C1-C5烷基或C1-C5醇或C1-C5酯基或芳烃基；以及它们生理可接受的盐。

优选地，所述豆腐果苷类似物，R_b为取代或未取代的阿洛糖基，如式II所示：

其中R₁，R₂，R₃，R₄或均分别选自H、C1-C5烷酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、三苯甲基、磷酸酯基或对甲苯磺酸酯基；或R₁和R₂为异丙叉基，R₃，R₄为H；或R₁，R₂为H，R₃和R₄为苄叉基。

更优选地，R₁，R₂R₃，R₄均为苯甲酰基，R_a为O。

更优选地，R₁，R₂为异丙叉基，R₃，R₄为H；R_a为O。

更优选地，R₁，R₂为异丙叉基，R₃，R₄为H；R_a为NNHCSNH₂。

优选地，所述豆腐果苷类似物，R_b为取代或未取代的葡萄糖基或半乳糖基，如式III所示：

其中R₁，R₂，R₃，R₄均可选自H，或C1-C5烷酰基，或苯甲酰基，或苄基，或烯丙基；但当R₁，R₂，R₃，R₄均为H或均为乙酰基时，Ra不包括O。

优选地，所述豆腐果苷类似物，R_b为取代或未取代的木糖基，如式V所示：

R₁，R₂，R₃均可选自H，或C1-C5烷酰基，或苯甲酰基，或苄基，或烯丙基。

优选地，所述豆腐果苷类似物，R_b为取代或未取代的核糖基，如式VI所示：

更优选地，R_b为吡喃核糖基，R₁，R₂，R₃均为苯甲酰基，R_a为O。

更优选地，R_b为吡喃核糖基，R₁，R₂，R₃均为苯甲酰基，R_a为NNHCOH₂。

优选地，所述豆腐果苷类似物，R_b为乳糖基，为式VII所示：

其中R₁，R₂，R₄，R₆，R₇，R₈，R₉均可选自H，或C1-C5烷酰基，或苯甲酰基，或苄基，或烯丙基。

优选地，所述的豆腐果苷类似物，R_b为C1-C7多元醚或C1-C7多元醇；但当R_b为C1-C7多元醚或C1-C7多元醇时，R_a不包括O和NNHCSNH₂。

更优选地，R_b为CH₂CH₂CH₂CH₂OCH₃，R_a为NCONH₂。

更优选地，R_b为CH₂CH₂OR_c时，其结构式如VIII所示：

R_c为H，或C1-C5烷基；但其中R_a不包括O或NNHCSNH。

更进一步优选地，R_c为H，R_a为NCONH₂。

优选地，所述豆腐果苷类似物，R_b＝CH₂CH₂R_d，结构式为VIIII所示：

R_d为磷酸酯或C1-C8烷基单酯或C2-C8烷基二酸单酯或含取代基的苯甲酸酯或三氮唑取代基

其中的R₁₂，R₁₃为H或C1-C5烷基或C1-C5醇或C1-C5酯基或芳烃基。

更优选地，R_d为丁二酸单酯取代基，R_a为O。

更优选地，R_d为三氮唑取代基，结构式如式X所示：

更进一步优选地，R₁₂为H，R₁₃为CH₂OH，R_a为O。

优选地，所述的豆腐果苷类似物结构在于：R_a为丙二酰脲取代基，结构式为XI所示：

其中Rn为H或C1-C4烷基，X为O或S或NH。

更优选地，化合物结构为，R_b为阿洛糖基，Rn为H，X为O。

优选地，化合物还包括：

2，3，4，6-O-四乙酰基豆腐果苷；

2，3，4-O-三乙酰基豆腐果苷；

6-O-磷酸二甲酯豆腐果苷；

4，6-O-苄叉基豆腐果苷；

N-(4-(β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)-L-色氨酸钠

1-(4-(2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)氨基硫脲；

1-(4-(2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)氨基脲；

1-(4-(2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)羟基胺；

1-(4-(2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)甲氧基胺；

2-((4-甲酰基)苯氧基甲氧基)丙-1，3-二醇；

(4-羟乙氧基甲氧基)苯亚甲基氨基硫脲；

(4-(1，1-二羟甲氧基)甲氧基甲氧基)苯亚甲基氨基硫脲；

(4-(2-丁氧基)乙氧基)苯亚甲基脲；

(4-(1-(4，5-二羧甲基-1H-1，2，3-三氮唑基)乙氧基)苯亚甲基氨基硫脲；

(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基-2-丙基戊酸酯；

(2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基磷酸二甲酯；

(4-(1-(1，4-丁二酸酯基)乙氧基)苯亚甲基)氨基硫脲；

二氢-2-亚胺基-5-(4-羟乙氧基)苯亚甲基-4，6(1H，5H)嘧啶二酮；

5-(4-甲氧丁氧基)苄基硫代巴比妥；

5-(4-O-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基硫代巴比妥。

本发明的另一目的是提供一种用于治疗抑郁症的药物组合物，它含有上述的豆腐果苷类似物作为有效成分，以及药学上可接受的辅助剂，可包括由此产生的临床、市场可接受的各种口服、注射、外用、控释的制剂.

本发明的另一目的是提供上述豆腐果苷类似物在在制备抗抑郁药物中的应用。

制备本发明的豆腐果苷类似物的反应如以下反应式1-6所示：

反应式1：

反应式2：

反应式3：

反应式4：

反应式5：

其中R₅＝NHCSNH₂或NHCONH₂或OH或OCH₃或CONH₂或甘氨酸或苯丙氨酸或色氨酸.

反应式6：

通过小鼠自主活动实验和小鼠悬尾不动时间实验，小鼠强迫游泳不动时间的三种动物体内抗抑郁活性筛选，结果表明，本发明的豆腐果苷类似物具有显著的抗抑郁活性。如用小鼠悬尾不动时间的抗抑郁模型进行筛选，口服剂量和阳性药丙咪嗪均为等摩尔用量(0.167mmol/kg)，12个化合物结果显著缩短了悬尾不动时间，P＜0.05；其中6个化合物2b，3da，5e，10ae，10ee及11a，实验证实其活性与丙米嗪相当；2个化合物13b和15gi，活性明显优于丙米嗪；并且该类化合物对小鼠自主活动表现出减少影响或没有影响。因此本发明的豆腐果苷类似物可用于制备治疗抑郁症的药物。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明

实施例一：O-四乙酰基豆腐果苷(2a)合成

先将1.0g豆腐果苷(1，3.5mmol)无水吡啶2mL加入到圆底烧瓶中，搅拌至完全溶解后，滴加2.5g乙酸酐(25mmol，过量)，室温反应12h，TLC跟踪至反应较为完全。倒入50mL冰水搅拌30min后，分层萃取氯仿层。水洗2次后，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，得到淡黄色糖浆状物质，后用95％乙醇重结晶得白色固体粉末2a，产率56％。mp 135-136℃。Anal.Calcd for C₂₁H₂₄O₁₁：C55.75，H5.35；found：C55.79，H5.26；IR(KBr，cm^-1)υ：1752，1693，1601，1506，1224，1157，1127，1085，914，876；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.91(s，1H，CHO)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，5.75(t，J＝2.9Hz，1H，H-3’)，5.48(d，J＝8.10Hz，1H，H-1’)，5.19(dd，J＝8.1Hz，3.0Hz，1H，H-2’)，5.16(dd，J＝9.9Hz，2.8Hz 1H，H-4’)，4.27-4.32(m，1H，H-5’)，4.24-4.26(m，2H，H-6’)，2.04，2.05，2.08，2.18(4×s，4×3H，4×CH₃CO)；ACPI-MS：m/z 470(M+NH4⁺，100).

实施例二：O-四苯甲酰基豆腐果苷(2b)合成

先将1.0g(3.5mmol)豆腐果苷和20mL氯仿加入到50mL三口瓶中。室温搅拌下，由恒压漏斗依次加入3.5g(25mmol)苯甲酰氯，无水吡啶4mL。后室温反应24h，TLC跟踪至反应较为完全。加入10mL甲醇终止反应，搅拌10min后，旋转蒸干溶剂得油状物。加入60mL氯仿稀释后，依次用稀盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗涤。氯仿层经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸干溶剂，得到淡黄色糖浆状物质。再用硅胶柱层析分离得白色固体粉末2b，产率为48％，mp.183℃。Anal.Calcd for C₄₁H₃₂O₁₁：C 70.28，H 4.60；found：C 70.37，H 4.49；IR(KBr，cm^-1)υ：1752，1690，1601，1508，1451，1266，1157，1108，1025，832，710，619；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.86(s，1H，CHO)，7.29-7.65，7.90-8.04(m，20H，ArH)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，6.32(t，1H，J＝3.0Hz，H-3’)，5.82(d，J＝7.8Hz，1H，H-1’)，5.69(dd，1H，J＝7.8，3.1Hz，H-2’)，5.61(dd，1H，J＝9.7，2.8Hz，H-4’)，4.78-4.71(m，2H，H-6’，H-5’)，4.52-4.48(m，1H，H-6’)；ACPI-MS：m/z 701(M+1，3)，718(M+NH4⁺，100)

实施例三：O-四苄基豆腐果苷(2c)合成

将3.5mmol豆腐果苷，四丁基溴化铵0.43g(1.33mmol)，氢氧化钾7.0g(30mmol)，加入到盛有10mL干燥二氯甲烷的50mL圆底烧瓶中搅拌10min后，缓慢滴加含苄溴(2.4mL，17.5mmol)的5mL二氯甲烷溶液，室温下搅拌反应5h。后将反应物倒入50mL冰水中，萃取分离有机相，水洗2次后，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色糖浆。再用硅胶柱层析分离得无色透明糖浆物，2c，产率56％。IR(KBr，cm^-1)υ：1693，1601，1505，1308，1245，1161，1094，832，737，698；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.90(s，1H，CHO)，8.04-7.92，7.67-7.29，(m，20H，ArH)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，6.23(s，10H，5×CH₂)，5.98(t，1H，H-3’)，5.81(d，J＝7.8Hz，1H，H-1’)，5.71-5.68(m，1H，H-2’)，5.63-5.59(m，1H，H-4’)，4.78-4.71(m，2H，H-6’，H-5’)，4.53-4.47(m，1H，H-6’)；ACPI-MS：m/z 662(M+NH4⁺，100)

实施例四：2，3-O-异丙叉基豆腐果苷(2d)合成

取0.3g I₂溶解于50mL干燥丙酮中，待溶解完全后加入1.0g(3.5mmol)豆腐果苷，室温搅拌反应4h。反应完全后，溶液变为红棕色透明澄清，加入稀硫代硫酸钠溶液除去多余的碘，最后得到无色透明溶液。用二氯甲烷萃取，水洗2次后，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得浅黄色固体。再用硅胶柱层析分离得白色固体粉末2d，产率为70％，mp.153-154℃。Anal.Calcd forC₁₆H₂₀O₇：C59.25，H6.22；found：C59.13，H6.26；IR(KBr，cm^-1)υ：3456，1752，1683，1602，1509，1387，1254，1216，1141，1098，967，836；¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：9.90(s，1H，CHO)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，5.53(d，J＝9.6Hz，1H，H-1’)，4.70(dd，J＝6.8，2.9Hz，1H，H-3’)，4.47(dd，J＝6.7，3.0Hz，1H，H-2’)，4.16(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H，H-4’)，3.88-3.92(m，1H，H-5’)，3.80-3.85(dd，J＝11.8，8.4Hz，1H，H-6’)，3.69-3.75(dd，J＝11.8，7.1Hz，1H，H-6’)，1.45(s，3H，CH₃)，1.58(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ：190.1，161.1，132.0，131.2，116.2，110.8，96.4，75.3，73.6，73.5，65.2，63.0，27.0，24.9；ESI-MS：m/z 323(M-1，100).

实施例五：4，6-O-苄叉基豆腐果苷(2e)合成

取豆腐果苷1.0g(3.3mmol)，苯甲醛二甲缩醛0.5ml(3.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺15mL，对甲基苯磺酸10mg，50℃搅拌反应过夜。后将反应液倒入100ml冰水中得到白色沉淀。过滤，抽干，石油醚洗涤后得白色固体粉末0.9g，产率70％。mp.176℃。Anal.Calcd for C₂₀H₂₀O₇：C64.51，H 5.41；found：C 64.69，H 5.29；IR(KBr，cm^-1)υ：3443，1690，1603，1410，1249，1216，1076，1017，836，617；¹H NMR(d⁶-DMSO，300MHz)δ：9.88(s，1H，CHO)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.45(m，2H，ArH)，7.35-7.38(m，3H，ArH)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，5.62(s，1H，CH)，5.39(d，J＝7.9Hz，1H，H-1’)，5.32-5.33(m，1H，H-2’)，4.24-4.28(m，1H，H-3’)，4.10-4.14(m，2H，H-5’，H-4’)，3.62-3.71(m，2H，H-6’)；FAB-MS：m/z 373(M+1).

实施例六：6-O-磷酸二甲酯豆腐果苷(2f)合成

称取3mmol的2，3-O-异丙叉基豆腐果苷(2d)溶于10ml三氯甲烷中，后加入3mmol三乙胺，冰浴下搅拌30min，逐滴加入3mmol三氯氧磷，冰浴下继续反应2h，后过滤除沉淀，滤液减压浓缩后，加入丙酮10mL，水4ml，碳酸氢钠0.8g，室温搅拌5h，再次减压浓缩，三氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得橙红色固体，经硅胶柱层析得浅黄色固体，产率83％。熔点：180℃-181℃。IR(KBr，cm^-1)υ：3315，1169，1604，1508，1300，1254，1216，1170，1068，1010，860；¹H NMR(d⁶-DMSO，300MHz)δ：9.88(s，1H，CHO)，7.846(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，5.73(s，0.5H，OH)，5.71(s，0.5H，OH)，5.53(s，0.5H，OH)，5.50(s，0.5H，OH)，5.38(d，J＝8.0Hz，1H，H-1’)，4.42-4.46(m，3H，H-3’，H-4’，H-5’)，4.12-4.14(m，2H，H-6’)，3.76(s，3H，OCH₃)，3.72(s，3H，OCH₃)，3.62-3.67(m，1H，H-2’)；¹³C NMR(d⁶-DMSO，100MHz)δ：191.4，161.7，131.6，130.8，116.4，98.0，76.3，69.4，68.9，67.5，63.2，55.2，55.1；³¹P NMR(1∶10H₃PO₄水溶液作外标)δ：2.38ppm；ESI-MS：m/z 393(M+1，25)，415(M+Na，100).

实施例七：2，3，4-O-三乙酰基豆腐果苷(2h)合成

I.称取0.01mol豆腐果苷溶于20ml无水吡啶中，氮气保护下室温搅拌10min后，分批加入0.015mol三苯甲基氯，继续室温反应20h。TLC跟踪至反应完全。后倒入50ml冰水中，用氯仿60ml分三次萃取，分离有机相，依次用1M盐酸、冰水洗涤2次后，无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂，得到棕黄色糖浆状物质，后经硅胶柱层析分离得白色固体粉末(2g)，产率68％。mp 148-149℃。IR(KBr，cm^-1)υ：3405，2914，1691，1590，1424，1241，1066，708；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.78(s，1H，CHO)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.30-7.38(m，5H，ArH)，7.05-7.20(m，12H，ArH)，5.26(d，J＝7.9Hz，1H，H-1’)，4.18(s，1H，CH)，3.85-3.88(m，1H，CH)，3.68(d，1H，CH)，3.55-3.58(d，1H，CH)，3.32-3.37(m，2H，CH×2)，3.08(s，1H，OH)，2.92(s，2H，OH)；FAB-MS：m/z525(M+1)，547(M+Na).

II.取5mmol(2g)溶于5mL乙酸酐中，后加入1mL吡啶，室温搅拌12h，TLC跟踪至反应完全。后倒入50mL冰水中，用氯仿萃取，冰水洗涤2次后，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，得到淡黄色糖浆状物。未经纯化直接下步反应。

III.将II中得到的产物直接溶于20ml无水甲醇中，完全溶解后，加入碘300mg，室温搅拌反应2h，TLC跟踪反应基本完全。加入稀硫代硫酸钠溶液除去多余的碘，得到无色透明溶液。用氯仿萃取，水洗2次后，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黄色糖浆。后经硅胶柱层析分离得浅黄色糖浆(2h)，产率59％。IR(KBr，cm^-1)υ：3471，2947，1757，1590，1391，1232，1066，841，625；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.83(s，1H，CHO)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，5.64(s，1H，CH)，5.37(d，J＝8.1Hz，1H，H-1’)，5.0(dd，1H，J＝5.5Hz，8.3Hz，CH)，4.36-4.32(m，1H，CH)，4.17-4.14(m，1H，CH)，4.02-4.05(m，1H，CH)，3.80(dd，1H，J＝7.0Hz，9.6Hz)，FAB-MS：m/z 411(M+1，5).

实施例八：豆腐果苷氨基酸希夫碱衍生物的合成通法(3e-3f)

取1mmol豆腐果苷溶于10mL甲醇中，另取L-氨基酸1mmol用1M NaOH溶液调至中性，完全溶解后，加入到上述甲醇溶液中。室温搅拌30min后，50℃减压蒸干溶剂得白色固体。用乙醚多次洗涤，甲醇-乙醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得白色固体粉末。

N-(4-(β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)-L-甘氨酸钠(3e)：淡黄色固体，mp：101-103℃，产率：73％。IR(KBr，cm^-1)υ：3396，1646，1596，1396，839，635；¹H NMR(DMSO，300MHz)δ：8.08(s，1H，-CH＝N-)；7.65(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，5.16(d，J＝7.7Hz，H-1’)，3.96(s，2H，CH₂)，3.65(d，J＝11.8Hz，H-3’，H-2’)，3.50-3.45(m，4H，H-4’，H-5’，H-6’，H-6’)；¹³C NMR(DMSO，75MHz)δ：161.4，160.1，131.2，130.1，116.8，99.2，75.7，72.2，71.3，68.0，66.9，61.7，49.5；ESI-MS：m/z 342(M+1，38)，364(M+Na，100).

N-(4-(β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)-L-苯丙氨酸钠(3f)：淡黄色固体，mp：128-129℃，产率：53％。IR(KBr，cm^-1)υ：3379，1636，1596，1408，834，702；¹H NMR(DMSO，300MHz)δ：7.87(s，1H，-CH＝N-)；7.56(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.17-7.10(m，5H，ArH)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，5.15(d，J＝7.7Hz，1H，H-1’)，3.98(t，1H，H-3’)，3.82-3.79(m，1H，CH)，3.70-3.64(m，2H，H-2’，H-4’)，3.50-3.42(m，3H，H-5’，H-6’，H-6’)，3.28-3.23(m，1H，CH₂)，3.00-3.92(m，1H，CH₂)；ESI-MS：m/z 432(M+1，55)，454(M+Na，100).

N-(4-(β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)-L-色氨酸钠(3g)：淡黄色固体，mp：164-166℃，产率：76％。IR(KBr，cm^-1)υ：3403，1636，1592，1411，1235，829，746；¹H NMR(DMSO，300MHz)δ：10.70(s，1H，NH)，7.88(s，1H，-CH＝N-)；7.58-7.55(m，3H，ArH)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.02-6.97(m，5H，ArH)，5.19(d，J＝7.7Hz，H-1’)，4.00(t，1H，H-3’)，3.87-3.85(m，1H，CH)，3.70-3.65(m，2H，H-2’，H-4’)，3.48-3.40(m，3H，H-5’，H-6’，H-6’)，3.36-3.32(m，1H，CH₂)，3.08-3.00(dd，J＝5.5Hz，14.3Hz，1H，CH₂)；ESI-MS：m/z 472(M+1，100)，493(M+Na，95).

实施例九：1-(4-(β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)氨基脲(3ab)合成

称取2mmol豆腐果苷溶于15mL甲醇中，另取2mmol氨基脲盐酸盐用氢氧化钠水溶液中和至pH＝6-7，缓慢滴加到上述甲醇溶液中，控温在45℃左右反应。加入2滴冰醋酸，1.5h后TLC显示完全反应。静置冷却出现白色晶体，抽滤，后用95％乙醇重结晶，真空干燥，得白色晶体3a，产率：59％。熔点：213-214℃。Anal.calcd for C₁₄H₁₉N₃O₇：C 49.27，H 5.61，N 12.31；Found：C 49.10，H 5.629，N 12.25；IR(KBr，cm^-1)υ：3381，2917，1676，1579，1507，1457，1243，1172，1034，926，872，831；¹H-NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ：10.05(s，1H，NH)，7.76(s，1H，-CH＝N-)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.36(s，1H，NH)，5.20-3.58(m，7H，CH)；¹³C NMR(DMSO-d⁶，75MHz)δ：159.2，157.8，140.1，129.3，128.8，117.1，99.2，75.6，72.4，71.1，67.9，61.8；ESI-MS：m/z 342(M+1，31)，364(M+Na，4)

实施例十：1-(4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)氨基硫脲(3ca)合成

称取1mmol四乙酰基豆腐果苷(2a)，1mmol氨基硫脲置于圆底烧瓶中，加入15mL的甲醇为溶剂，回流搅拌。TLC跟踪，反应完全后静置冷却，出现沉淀。抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得白色固体。熔点：177℃。产率：79％。

Anal.calcd for C₂₂H₂₇N₃O₁₀S：C 50.28，H 5.18，N 8.00；Found：C 49.95，H 4.91，N7.75；IR(KBr，cm^-1)υ：3452，3301，1753，1579，1503，1409，1226，1092，1046，714；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：10.04(s，1H，NH)，7.89(s，1H，-CH＝N-)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，7.19(s，1H，NH)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，6.49(s，1H，NH)，5.75(t，J＝3.0Hz，1H，H-3’)，5.42(d，J＝8.1Hz，1H，H-1’)，5.17(dd，J＝8.1Hz，3.1Hz，1H，H-2’)，5.07(dd，J＝9.6Hz，2.7Hz，1H，H-4’)，4.28(d，J＝4.2Hz，1H，H-5’)，4.25(s，2H，H-6’)，2.18，2.09，2.06，2.04(4×s，4×3H，4×CH₃CO)，¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：178.5，171.3，171.2，170.3，158.3，143.2，129.8，129.6，158.3，117.4，96.5，70.8，69.7，68.1，66.7，62.6，26.2，21.3，21.2；ESI-MS：m/z 526(M+1，33.5)，548(M+Na，100).

实施例十一：1-(4-(2，3-O-异丙叉基-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)氨基硫脲(3da)合成

以2，3-O-异丙叉基豆腐果苷(2d)和氨基硫脲为原料，同例十合成方法制备，得白色固体(3da)，熔点：182℃-183℃，产率：79％。IR(KBr，cm^-1)υ：3430，2986，2925，1602，1504，1377，1238，1082，1047，834；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：10.34(s，1H，NH)，8.10(s，1H，-CH＝N-)，7.85(s，1H，NH)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.46(s，1H，NH)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，5.32(d，J＝7.7Hz，1H，H-1’)，4.63(t，J＝4.5Hz，1H，H-3’)，4.12(dd，J＝9.0Hz，4.2Hz，1H，H-2’)，3.99-3.92(m，1H，H-4’)，3.78-3.73(m，2H，H-5’，H-6’)，3.62-3.54(m，1H，H-6’)，1.49(s，3H，CH₃)，1.33(s，3H，CH₃)；ESI-MS：m/z 398(M+1，40)，420(M+Na，100).

实施例十二：1-(4-(2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基)甲氧基胺(3bc)合成

称取1mmol四苯甲酰基豆腐果苷(2b)溶于15mL甲醇中，另取0.01mol甲氧基胺盐酸盐1.1mmol(0.09g)用氢氧化钠水溶液中和至pH＝6-7，缓慢滴加到上述甲醇溶液中，控温在45℃左右反应。2h后TLC显示完全反应。静置冷却出现白色晶体。抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得白色晶体(3bc)，产率：69％。熔点：153-154℃。IR(KBr，cm^-1)υ：1728；1264；1101；1062；712；¹H NMR(DMSO，300MHz)δ：8.17(s，1H，CH)，8.12(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，8.01(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.79(t，4H，ArH)，7.69(dd，2H，J＝7.1Hz，14.7Hz，ArH)，7.46-7.64(m，8H，ArH)，7.35-7.42(m，4H，ArH)；7.21(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.23(t，J＝6.5Hz 1H，H-3’)，6.08(d，2H，J＝8.1Hz，H-1’)，5.65-5.70(m，2H，H-2’，H-4’)，5.02-5.08(m，1H，H-5’)；4.61-4.65(m，1H，H-6’)；4.50-4.54(m，1H，H-6’)，3.87(s，1H，CH₃)；FAB-MS：m/z 730(M+1).

实施例十三：4-甲酰基苯基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(5b)合成

I取葡萄糖5g溶解于20mL吡啶中，搅拌至完全溶解后，加入乙酸酐25mL，室温搅拌5h，后加入少量冰水搅拌10min，再用50mL氯仿稀释。分离有机相，依次用水洗，1M硫酸，饱和碳酸钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得无色透明糖浆。后用95％乙醇洗涤得白色固体。

II取5g全乙酰化葡萄糖(I中产物)，溶于20mL CH₂Cl₂中，冰浴0℃搅拌10min后，缓慢滴加33％氢溴酸冰醋酸溶液12mL。加完后改为室温搅拌5h。减压蒸出部分溶剂后，加入50mL二氯甲烷稀释，倒入100mL冰水中。分离有机相，依次用水洗，饱和NaHCO₃，饱和NaCl洗涤，减压蒸干溶剂得棕黄色糖浆。后用95％乙醇和少量乙醚洗涤得白色固体粉末，α-溴代-2，3，4，6-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖，mp.87-89℃(lit.88-89℃)。

III取对羟基苯甲醛2mmol，氢氧化钠2.1mmol，四丁基溴化铵0.2mmol，水10ml，三氯甲烷10mL盛于100mL三口瓶中，50℃搅拌至完全溶解，后缓慢滴加含溴代糖2mmol的三氯甲烷溶液25mL，继续反应5-12h，TLC跟踪至反应完全。分离有机相，1M NaOH洗涤，水洗各2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析得到5b，白色固体，产率约50％，熔点142-143℃。Anal.Calcd for C₁₂H₂₄O₁₁：C55.75，H5.35；found：C55.56，H5.48；IR(KBr，cm^-1)υ：2963，2746；1750；1737；1692；1601；1222；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.90(s，1H，CHO)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，5.46-5.54(m，2H，2×CH)，5.17(d，J＝8.1Hz，1H，H-1’)，5.10-5.14(m，1H，CH)，4.09-4.25(m，3H，H-5’，H-6’)，2.19(s，3H，CH₃CO)；2.06(s，2×3H，2×CH₃CO)；2.02(s，3H，CH₃CO)；ACPI-MS：m/z 470(M+NH₄ ⁺，100)

同上述方法制备得到5a，5e.

实施例十四：4-甲酰基苯基-2，3，4-三-O-苯甲酰基-β-D-吡喃核糖苷(5d)合成

I取核糖5g溶解于20mL吡啶中，搅拌至完全溶解后，冰浴下滴加苯甲酰氯10ml，室温搅拌24h，后加入少量冰水搅拌10min，再用氯仿100mL稀释。分离有机相，依次用水洗，1M盐酸，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得无色透明糖浆。

II取5g保护糖(I中产物)，溶于20mL二氯甲烷中，冰浴0℃搅拌10min后，缓慢滴加33％氢溴酸的冰醋酸溶液12mL(约4当量)。后改为室温搅拌10h。减压蒸出大部分溶剂，加入50mLCH₂Cl₂稀释，倒入100ml冰水中。分离有机相，依次用水洗，饱和NaHCO₃，饱和NaCl洗涤，减压蒸干溶剂得棕黄色糖浆。后用95％乙醇和少量乙醚洗涤得白色固体粉末，溴代-2，3，4，5-四-O-苯甲酰基吡喃核糖，mp.120-122℃(lit.121-122℃)。

III取对羟基苯甲醛3mmol，氢氧化钠3mmol，四丁基溴化铵1mmol，水10mL，CHCl₃10mL盛于100mL三口瓶中，50℃搅拌至完全溶解，后缓慢滴加含溴代糖2mmol的三氯甲烷溶液25mL，继续反应24h，TLC跟踪至反应完全。分离有机相，1M氢氧化钠溶液洗涤，水洗各2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析得到5d，白色固体粉末，产率27％，mp.129-130℃。Calcd for C₃₃H₂₆O₉：C69.96，H4.63；found：C70.03，H4.54；IR(KBr，cm^-1)υ：1727，1694，1600，1505，1260，1103，1025，859，707；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.83(s，1H，CHO)，7.94-7.96(m，4H，Ar-H)，7.77-7.80(m，4H，Ar-H)，7.38-7.49(m，4H，Ar-H)，7.17-7.22(m，7H，Ar-H)，5.92(t，1H，J＝3.6Hz，H-2’)，5.86(d，1H，J＝3.2Hz，H-1’)，5.63(d，J＝7.4Hz，1H，H-3’)，5.62(d，J＝6.3Hz，1H，H-4’)，4.22(d，1H，J＝12.7Hz，H-5’)，4.09(dd，J＝12.7Hz，1.8Hz，1H，H-5’)；ACPI-MS：m/z 584(M+NH₄ ⁺，100).

使用上述通法合成5c.

实施例十五：1-(4-(2，3，4-三-O-苯甲酰基-β-D-吡喃核糖基)苯亚甲基)氨基脲(6db)合成

以5d和氨基脲盐酸盐为原料，制备方法同例八得6db，浅黄色固体粉末，产率86％.m.p.133-134℃.IR(KBr，cm^-1)υ：3476，1728，1687，1266，1101，711；¹H NMR(DMSO-d⁶)δppm：10.18(s，1H，N-H)，7.92(d，4H，J＝7.8Hz，ArH)，7.82(s，1H，-CH＝N)，7.75(dd，4H，J＝4.7Hz，13.3Hz，ArH)，7.63-7.52(m，4H，ArH)，7.42-7.32(m，6H，ArH)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，6.45(brs，2H，N-H)，6.11(t，1H，J＝3.5Hz，CH)，5.96(d，1H，J＝5.1Hz，CH)，5.68-5.60(m，2H，2×CH)，4.32(d，1H，J＝12.6Hz，CH)，4.13(d，1H，J＝11.8Hz，CH)；FAB-MS m/z：624(M+1，5)，646(M+Na，15)

实施例十六：4-甲酰基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(7b)合成

称取6b(0.45g，1mmol)溶于15mL无水甲醇中，后加入配制好的含0.2mol/L甲醇钠的甲醇溶液15mL，室温搅拌反应3h，TLC跟踪至反应完全。后倒入50mL水中，用乙酸乙酯多次萃取。减压浓缩后，经硅胶柱层析分离得8b，白色固体产率96％。mp.143-144℃.IR(KBr，cm^-1)υ：3455；2930；1691；1590；1415；1240；1066；841；658；¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ：9.87(s，1H，CHO)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，5.43(s，1H，OH)，5.12-5.20(s，1H，OH)，5.04(d，J＝6.9Hz，1H，H-1’)，4.60(t，1H，CH)，3.69(d，1H，J＝10.9Hz，CH)，3.42-3.45(m，1H，CH)，3.25-3.32(m，2H，2×CH)，3.20(m，1H，CH)；ESI-MS：m/z 283(M-1，26).

实施例十七：4-甲酰基苯基-O-β-D-吡喃核糖苷(7d)合成

称取6d(0.57g，1mmol)溶于15mL无水甲醇中，后加入配制好的含0.2mol/L甲醇钠的甲醇溶液15mL，室温搅拌反应20h，TLC跟踪至反应完全。后倒入50mL水中，用乙酸乙酯多次萃取。减压浓缩后，经硅胶柱层析分离得7d，浅黄色固体，产率85％。mp.92-93℃IR(KBr，cm^-1)υ：3405；1683；1582；1415；1240；1109；1000；825；650；¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ：9.85(s，1H，CHO)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，5.41(d，J＝5.2Hz，1H，H-1’)，5.22(s，1H，OH)，5.03(s，1H，OH)，3.89(s，1H，CH)，3.59-3.69(m，4H，4×CH)；FAB-MS：m/z 255(M+1)，277(M+Na).

实施例十八：1-(4-(β-D-吡喃葡萄糖基)苯亚甲基)羟胺(8ac)合成

称取7a(1mmol)溶于15mL甲醇中，另取盐酸羟胺(1.1mmol)用氢氧化钠水溶液中和至pH＝6-7，缓慢滴加到上述甲醇溶液中，控温在45℃左右反应。2h后TLC显示完全反应。停止反应，静置冷却出现浅黄色固体。抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得浅黄色固体8ac，产率：65％。熔点：162-163℃。IR(KBr，cm^-1)υ：3384，2913，1606，1513，1242；1082；965；531；¹H NMR(DMSO，300MHz)δ：8.17(s，1H，CH)，8.12(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，8.01(d，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.79(m，4H，ArH)，7.69(dd，2H，J＝7.1Hz，14.7Hz，ArH)，7.46-7.64(m，8H，ArH)，7.35-7.42(m，4H，ArH)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.23(t，J＝6.3Hz，1H，H-3’)，6.08(d，2H，J＝8.1Hz，H-1’)，5.65-5.70(m，2H，H-2’，H-4’)；5.02-5.08(m，1H，H-5’)；4.61-4.65(m，1H，H-6’)；4.50-4.54(m，1H，H-6’)；3.87(s，1H，CH₃)；FAB-MS：300(M+1).

实施例十九：(4-羟乙氧基)苯亚甲基脲(10ae)合成

I.取对羟基苯甲醛0.01mol，二氧六环15mL，水5mL，氢氧化钠0.011mol盛于50mL圆底烧瓶中，反应放热，搅拌0.5h后使其冷至室温，再加入氯乙醇(3mL，过量)，回流3h，冷至室温后，乙醚萃取，水洗2次后，无水硫酸钠干燥，后减压蒸干溶剂，经柱层析得到淡黄色低熔点固体9a，产率81％。IR(KBr，cm^-1)υ：3370，1684，1600，1509，1309，1164，1112，1034，839；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.89(s，1H，CHO)，7.79(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，4.75(t，2H，CH₂)，4.42(t，2H，CH₂).

II.取4-羟乙氧基苯甲醛(9a)5mmol，脲5mmol，置于圆底烧瓶中，5mLN，N-二甲基甲酰胺做溶剂，80℃下搅拌反应5h后，减压蒸掉大部分溶剂，得棕黄色固体。抽滤，乙醇多次洗涤，DMF/乙醇混合溶剂重结晶得黄色固体产物10ae，产率44％。熔点：156℃-158℃。IR(KBr，cm^-1)υ：3441，3342，1662，1509，1445，1249，1175，913；¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ：9.84(s，1H，CH)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，5.45(s，1H，NH)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H，CH₂)，3.75(t，J＝4.8Hz，2H，CH₂)；ESI-MS：232(M+Na)

实施例二十：(Z)-2-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯亚甲基氨基)-3-苯丙酸钠(10cg)合成

I取乙二醇单丁醚6g(0.05mol)，氢氧化钠4g，水10mL盛于50mL圆底烧瓶中，冰浴搅拌半小时，控温0℃，由恒压滴液漏斗缓慢加入含对甲苯磺酰氯(TsCl)1.1mol的四氢呋喃(THF)溶液20mL。继续反应5h。后加入2M氢氧化钠20mL升温至60℃反应半小时除去过量TsCl，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干得无色透明粘稠液体，即乙二醇单丁醚磺酸酯，产率92％。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.79(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，4.60(t，2H，CH₂)，4.15(t，2H，CH₂)，3.40(t，2H，CH₂)，2.44(s，3H，CH₃)，1.43-1.50(m，2H，CH₂)，1.26-1.34(m，2H，CH₂)，0.89(t，3H，CH₃).

II取4-羟基苯甲醛0.01mol，I中产物磺酸酯0.01mol，无水碳酸钾0.015mol，干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)25mL，盛于50mL圆底烧瓶中，80℃左右回流反应16h，TLC跟踪至反应完全。后倒入100mL冰水中，氯仿萃取，多次水洗后，无水硫酸镁干燥，后减压蒸干溶剂，经柱层析得到浅黄色透明液体9c，产率为74％。IR(KBr，cm^-1)υ：2958(C-H)，1693(CHO)，1601(Ph)，1509(Ph)，1259(C-O)，1161(C-O)，1126(C-O)，833(Ph)；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.88(s，1H，CHO)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，4.20(t，2H，CH₂)，3.80(t，2H，CH₂)，3.54(t，2H，CH₂)，1.55-1.63(m，2H，CH₂)，1.32-1.43(m，2H，CH₂)，0.93(t，3H，CH₃)

III取II中制备的9c 2mmol溶于10mL甲醇中，另取L-苯丙氨酸2mmol用1M NaOH溶液调至中性，完全溶解后，加入到上述甲醇溶液中。室温搅拌30min后，减压蒸干溶剂得白色固体。用乙醚多次洗涤，甲醇-乙醚混合溶剂重结晶，得白色固体粉末10cf，真空干燥，产率89％。IR(KBr，cm^-1)υ：3410，2900，2870，1642，1597，1410，880，715；¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ：7-85(s，1H，CH)，7.55(d，2H，J＝7.7Hz，ArH)，7.03-7.21(m，5H，ArH)，6.90(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，4.08(t，2H，CH₂)，3.72-3.75(m，1H，CH)，3.67(t，2H，CH₂)，3.43(t，2H，CH₂)，3.19-3.26(m，1H，CH₂)，2.89-2.97(m，1H，CH₂)，1.45-1.49(m，2H，CH₂)，1.28-1.34(m，2H，CH₂)，0.87(t，3H，CH₃)；ESI-MS：370(M+1，100).

同例二十方法制备得到9b，9d，9e及10cf，10ch，10bf-bh，10df-dh，10ef-eh。

实施例二十一：(4-甲氧基丁氧基)苯亚甲基脲(10ee)合成

同例十九10ae的制备方法，由4-甲氧基丁氧基苯甲醛(9e)和脲为原料，得到浅黄色固体粉末，10ee，产率43％。m.p：132℃-134℃.IR(KBr，cm^-1)υ：3439，3338，2984，1661，1508，1444，1249，1172，909；¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ：9.29(s，1H，H-C＝N-)，7.98(d，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.24(d，J＝7.7Hz，2H，ArH)，5.43(s，1H，NH)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H，CH₂)，3.32(m，2H，CH₂)，3.21(s，3H，OCH₃)，1.68-1.72(m，2H，CH₂)，1.60-1.64(m，2H，CH₂)；FAB-MS：m/z 283(M+Na).

实施例二十二：(4-羟乙氧基甲氧基)苯亚甲基氨基硫脲(10ga)合成

I称取2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酸酯(4.4g，25mmol)，溶于50mL甲苯中，加入催化剂量的对甲苯磺酸，100℃加热搅拌均匀。半小时后，加入4-羟基苯甲醛(3.05g，25mmol)，继续反应7h，减压蒸干甲苯，加入二氯甲烷50mL稀释后，依次水洗，1M NaOH溶液，水洗2次后，无水硫酸钠干燥，后减压蒸干溶剂得红棕色粘稠液体，经硅胶柱层析得到无色透明粘稠液体，产率57％。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.88(s，1H，CHO)，7.82(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.15(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，5.32(s，2H，CH₂)，4.21-4.24(m，2H，CH₂)，3.87-3.90(m，2H，CH₂)，1.97(s，3H，CH₃).

II取I中合成产物(2.0g，0.084mmol)，溶于0.2mol/L甲醇钠的甲醇溶液20mL中，室温搅拌1h后，减压浓缩，经硅胶柱层析分离得4-羟乙氧基甲氧基苯甲醛，9g，无色透明粘稠液体，产率97％。IR(KBr，cm^-1)υ：3420，2925，1686，1601，1508，1231，1162，1068，983，835；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.87(s，1H，CHO)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，5.35(s，2H，CH₂)，3.81-3.83(m，2H，CH₂)，3.75-3.77(m，2H，CH₂)；ESI-MS：195(M-1).

III称取4-羟乙氧基甲氧基苯甲醛，9g(0.20g，1.02mmol)，氨基硫脲(0.09g，1.0mmol)，15ml无水乙醇，80℃回流8h，冷却至室温，静置数小时后有白色固体析出。滤出固体，后用乙醇洗涤两次，干燥，得浅绿色絮状固体10ga，产率89％。IR(KBr，cm^-1)υ：3377，3274，3180，2923，1605，1497，1221，1166，1063，1008，824，627；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：11.31(s，1H，NH)，8.11(s，1H，NH)，7.98(s，1H，CH＝N)，7.91(s，1H，NH)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，5.29(s，2H，CH₂)，3.64-3.60(m，2H，CH₂)，3.53-3.48(m，2H，CH₂)；ESI-MS：270(M+1).

实施例二十三：2-((4-甲酰基)苯氧基甲氧基)丙-1，3-二醇苯甲醛(9h)合成

同例二十二方法制备得到化合物9h。无色透明粘稠液体，总产率26％。IR(KBr，cm^-1)υ：3425，2935，1687，1605，1509，1229，1162，1068，980，825；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.75(s，1H，CHO)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，5.24(s，2H，CH₂)，3.80-3.83(m，1H，CH)，3.63-3.68(m，2H，CH₂)，3.48-3.55(m，2H，CH₂)，ESI-MS：m/z 225(M-1).

实施例二十四：(4-(1，1-二羟甲基)甲氧基甲氧基)苯亚甲基氨基硫脲(10ha)合成

同例二十二方法制备得到化合物10ha。乳白色固体，产率85％，mp.110-111℃。IR(KBr，cm^-1)υ：3357，3260，3193，2976，2935，2877，1605，1503，1368，1218，1167，1055，1000，815，663，613，521；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：11.30(s，1H，NH)，8.10(s，1H，NH)，7.98(s，1H，CH＝N)，7.90(s，1H，NH)，7.70(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，5.36(s，2H，CH₂)，3.67-3.64(m，1H，CH)，3.45-3.30(m，4H，2×CH₂)；ESI-MS：300(M+1).

实施例二十五：4-羟甲基-1-(2-(4-甲酰基)苯氧乙基)-1H-1，2，3-三氮唑(11a)合成

I.称取0.1mol的4-羟基苯甲醛，溶于100mL 1，2-二氯乙烷中，搅拌完全溶解后，加入四丁基溴化铵0.02mol，再由滴液漏斗中缓慢加入50mL的氢氧化钠(0.13mol)水溶液，升温至85℃反应8h.静置，分出有机层，并用1M氢氧化钠溶液，水多次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶液得浅黄色粘稠液体，4-(2-氯乙氧基)苯甲醛，产率78％.

II.取I中产物20mmol溶于60mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下加入30mmol叠氮钠，65℃搅拌反应12h时。将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取，多次水洗后，无水硫酸镁干燥，浓缩得到4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲醛，浅黄色粘稠液体，产率99％.

III.将10mmol II中产物溶于45mL的二氧六环∶水＝2∶1(体积比)中，加入11mmol丙炔醇，加入2mL 1M的硫酸铜溶液，10mmol抗坏血酸钠。室温下避光搅拌反应4-12h。用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粘稠状液体，用少量乙醚和乙醇洗涤后得粗品，后经重结晶得到白色粉末状固体，11a，产率80％，m.p.108-110℃。IR(KBr，cm^-1)υ：3375，3295，3157，2945，2829，2743，1695，1600，1508，1434，1397，1263，1216，1039，830；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.79(s，1H，CHO)，7.75(d，J＝9.0Hz，3H，ArH，NCH)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，4.75-4.72(t，J＝4.8Hz，4H，2×CH₂)，4.38(t，J＝4.8Hz，2H，CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：190.8，162.7，132.2，130.9，123.2，114.9，110.0，66.8，56.6，49.9；ESI-MS：m/z 248(M+1).

同例二十五方法制备11b，11c。

实施例二十六：(4-(1-(4，5-二羧甲基-1H-1，2，3-三氮唑基)乙氧基)苯亚甲基氨基硫脲(12ba)

同例十合成方法由11b和氨基硫脲反应制备12ba.白色固体，产率92％，mp.165-166℃。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：11.30(s，1H，NH)，8.11(s，1H，NH)，7.95(s，1H，CH＝N)，7.91(s，1H，NH)，7.69(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，6.86(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，5.00(t，2H，J＝5.1Hz，CH₂)，4.43(t，2H，J＝5.1Hz，CH₂)，3.91(s，3H，OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)；FAB-MS：m/z 407(M+1).

实施例二十七：(2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基磷酸二甲酯(13a)

取10mmol的4-羟乙氧基苯甲醛(9a)，30mmol的三乙胺溶于40mL的干燥CH₂Cl₂中，然后在冰浴下缓慢滴入溶有20mmol三氯氧磷的干燥CH₂Cl₂溶液中，继续搅拌约1.5h减压浓缩，浓缩物加入50mL无水甲醇，20mL 0.2M甲醇钠的甲醇溶液，常温搅拌约5h，再次减压浓缩，浓缩物经柱层析得淡黄色液体，产率40％.IR(KBr，cm^-1)υ：3475，2958，2856，2742，1688，1600，1510，1457，1262，1168，1039，983，847；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ9.88(s，1H，CHO)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz，ArH，)，7.03(d，2H，J＝8.5Hz，，ArH)，4.42(m，2H，CH₂)，4.28(m，2H，CH₂)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.77(s，3H，OCH₃)；ESI-MS：m/z 297(M+Na).

实施例二十八：3-((4-甲酰基苯氧乙氧基)羰基)丙酸(13b)合成

取1.10g(11mmol)丁二酸酐溶于50mL干燥氯仿中，加入催化剂量的吡啶(0.5-2.0mL)，缓慢滴加含有1.66g(10mmol)4-羟乙氧基苯甲醛(9a)的氯仿溶液20mL，再加入0.13g(1.1mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，回流反应4小时，减压浓缩，经柱层析分离得白色固体，再用乙醇重结晶得白色固体，13b，产率50％，mp：97-99℃。IR(KBr，cm^-1)υ：3452，2963，1731，1666，1595，1509，1407，1347，1315，1263，1211，1162，834；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：9.88(s，1H，CHO)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.03(d，J＝8.7，2H，ArH)，4.50(t，J＝4.5Hz，2H，CH₂)；4.26(t，J＝4.5Hz，2H，CH₂)，2.70(s，4H，2×CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ：191.1，177.7，172.2，163.6，132.3，130.4，115.3，115.1，66.4，63.0，29.2，29.1；ESI-MS：m/z 265(M-1).

实施例二十九：(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基-2-丙基戊酸酯(13c)合成

取4-羟乙氧基苯甲醛(9a，2.0mmol)，DMAP 0.2mmol，丙戊酸2.2mmol溶于30mL的无水CH₂Cl₂中，冰浴下搅拌20min，再加入2.2mmol的DCC，继续搅拌约1h，改为室温搅拌约12h，过滤，滤液减压蒸馏，然后经柱层析得淡黄色粘稠状液体，产率50％。IR(KBr，cm^-1)υ：3362，2958，2868，1733，1692，1602，1510，1458，1387，1258，1165，1110，1064，834；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ9.87(s，1H，CHO)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，4.46(t，2H，J＝4.9Hz，CH₂)，4.25(t，2H，J＝4.3Hz，CH₂)，2.41(m，1H，CH)，1.59(m，2H，CH₂)，1.44(m，2H，CH₂)，1.30(m，4H，2×CH₂)，0.87(t，6H，J＝7.2Hz，2×CH₃)；EI-MS：m/z 293(M+1).

同上述方法制备13d。

实施例三十：(4-(1-(1，4-丁二酸酯基)乙氧基)苯亚甲基)氨基硫脲(14ba)合成

同例十方法由13b和氨基硫脲反应制备14ba.白色固体，产率69％，mp.123-124℃。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：11.26(s，1H，NH)，8.06(s，1H，NH)，7.97(s，1H，CH＝N)，7.88(s，1H，NH)，7.72(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，6.98(d，2H，J＝6.0Hz，ArH)，4.34(t，2H，J＝3.0Hz，CH₂)，4.22(t，2H，J＝3.0Hz，CH₂)，2.49(m，4H，2×CH₂)；ESI-MS：m/z 362(M+Na，100).

实施例三十一：5-(4-甲氧丁氧基)苯亚甲基硫代巴比妥(15ej)合成

I.取2.9克金属钠(0.125mol)溶于200ml无水乙醇中，完全溶解后，加入20g丙二酸二乙酯，很快有大量乳白色固体出现，加入硫脲0.1mol，回流10h，有大量白色固体生成，直接过滤后，将固体溶于100ml热水中，用1M盐酸调pH值为5左右。冰浴冷却过夜，有白色固体析出，过滤，干燥，称重8.32g，产率为65％。

II.取5mmol 4-甲氧丁氧基苯甲醛(9e)，5mmol硫代巴比妥，溶于10mL冰醋酸溶液中，加热回流2h。有黄色固体析出，过滤，后用DMF/乙醇混合溶剂(1∶3，V/V)重结晶，得黄色固体粉末，15ej，m.p.＞250℃，产率71％。IR(KBr，cm^-1)υ：3195，3055，2846，1735，1671，1540，1439，1395，1268，1186，1113，1037，839，509；¹H-NMR(DMSO-d⁶)δ：12.34(s，1H，NH)，12.25(s，1H，NH)，8.38(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，8.24(s，1H，CH)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，4.10-4.15(m，2H，CH₂)，3.36-3.39(m，2H，CH₂)，3.23(s，3H，OCH₃)；1.73-1.80(m，2H，CH₂)；1.62-1.69(m，2H，CH₂)；IR(KBr，cm^-1)υ：3064，2919，1656，1525，1409，1258，1184，844，509；FAB-MS：m/z 335(M+1).

实施例三十二：5-(4-O-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基巴比妥(15gi)合成

同例三十一所述方法，以豆腐果苷和巴比妥为原料，制备得15gi，棕黄色固体粉末，m.p.＞250℃，产率57％。IR(KBr，cm^-1)υ：3481，3364，3192，3082，2835，1680，1564，1433，1241，1056，815，526；¹H NMR(DMSO-d⁶)δ：11.29(s，1H，NH)，11.16(s，1H，NH)，8.30(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，8.24(s，1H，CH)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，5.27(d，1H，J＝7.8Hz，H-1’)，3.95(s，2H，2×CH)，3.72-3.78(m，2H，2×CH)，3.68(s，1H，OH)，3.48-3.49(m，1H，CH)，3.42-3.46(m，1H，CH)；FAB-MS：m/z 395(M+1).

实施例三十三：二氢-2-亚胺基-5-(4-羟乙氧基)苯亚甲基-4，6(1H，5H)嘧啶二酮(15ak)合成

同例三十一所述方法，以4-羟乙氧基苯甲醛(9a)和丙二酰基胍为原料，制备得15ak，土黄色固体粉末，m.p.＞250℃，产率67％。IR(KBr，cm^-1)υ：3485，3171，3056，2841，1684，1539，1410，1245，1174，1060，908，529；FAB-MS：m/z 276(M+1).

实施例三十四：5-(4-O-β-D-吡喃阿洛糖基)苯亚甲基硫代巴比妥(15gi)合成

同例三十一所述方法，以豆腐果苷和硫代巴比妥为原料，制备得15gj，土黄色固体粉末，熔点＞250℃，产率58.2％。IR(KBr，cm^-1)υ：3378，3185，2905，1660，1531，1425，1238，1195，1060，822，515；¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ：12.38(s，1H，NH)，12.26(s，1H，NH)，8.32(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，8.25(s，1H，CH)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，5.26(d，1H，J＝7.6Hz，H-1’)，3.95(s，2H，2×CH)，3.79-3.73(m，2H，2×CH)，3.65(s，1H，OH)，3.50-3.49(m，1H，CH)，3.47-3.43(m，1H，CH)；FAB-MS：m/z 411(M+1).

实施例三十五：5-(4-甲氧丁氧基)苄基硫代巴比妥(16ej)合成

称取2mmol丁二醇单甲醚的硫代巴比妥衍生物15ej，溶于15mL无水乙醇中，后分批加入硼氢化钠3mmol，室温下搅拌反应2h.减压浓缩后，加入10mL水，用1M盐酸调至中性，静置，过滤得灰绿色固体。甲醇重结晶得浅绿色粉末16ej，产率94.5％。IR(KBr，cm^-1)υ：3238，2928，1757，1572，1515，1394，1177，1124，1036，838，545；¹H NMR(DMSO-d⁶)δ：12.03(s，1H，NH)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，3.89(t，J＝6.3Hz，3H，CH₂，CH)，3.50(s，2H，CH₂)，3.33(t，J＝6.3Hz，2H，CH₂)，3.21(s，3H，OCH₃)，1.66-1.72(m，2H，CH₂)，1.57-1.65(m，2H，CH₂)；FAB-MS：m/z 337(M+1).

实施例三十六：豆腐果苷类似物对小鼠自主活动的影响的抗抑郁活性筛选

昆明种小鼠随机分为0.5％CMC-Na对照组、丙咪嗪组和受试化合物组，每组10只。盐酸丙咪嗪用蒸馏水溶解成水溶液，21种受试化合物均用0.5％CMC-Na水溶液制备成混悬液；丙咪嗪及受试化合物的用药剂量单位为mg·kg^-1；灌胃给药，灌胃容积为10mL·kg^-1。灌胃前和灌胃后4h进行小鼠实验。

实验时，打开电源开关，通过定时按钮设定好时间，时间一到，仪器自动停止计数。待给药后将至4h，提前6min将单只小鼠放入自主活动记录仪中，适应1min后，记录5min的活动数作为自主活动的指标。每个样品重复上述操作10次，即n＝10.计量资料结果用x±s表示，进行单因素方差分析，组间比较用Dunnet t检验，计数资料结果用x²检验。P＜0.05表示与对照比较，有显著性差异。

表1豆腐果苷类似物对小鼠自主活动的影响

n＝10.与0.5％CMC-Na组比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05

表1是选取了20个化合物对小鼠自主活动的影响的实验结果。结果表明，与0.5％CMC-Na组比较，P＜0.01，丙咪嗪组用药后不动时间有显著统计意义。20个化合物中有7个化合物，2b，6eb，11ae，15gi，13a，6ea及6ec，用药后自主活动的变化有显著统计意义(P＜0.05，P＜0.01)，即用药后自主活动明显少于用药前，而其余的13个化合物用药后自主活动的变化无统计意义(P＞0.05)，表明用药后不会影响小鼠自主活动。

实施例三十七：豆腐果苷类似物小鼠悬尾不动时间实验的抗抑郁活性筛选

悬尾箱(25×25×25cm)顶板中心固定一塑料夹子，试验时用夹子夹住鼠尾约1cm处，将小鼠倒悬，使头部离箱底4～5cm.。无肢体挣扎运动记为不动，观察6分钟，并用电子秒表记录后4分钟内累计不动时间。此成绩反应动物的无助程度。

结果发现，每次实验对照组数值保持一致，丙咪嗪在各次实验中缩短悬尾不动时间，表现出抗抑郁活性，证明模型稳定可靠。选取了36个化合物进行了活性初筛，发现有12个豆腐果苷类似物能显著缩短悬尾不动时间，如2b，2d，3da，5e，6eb，10ae，10ee，10ce，11a，13a，13b及15gi。结果如表2所示。

表2豆腐果苷类似物对小鼠悬尾实验中不动时间的影响

n＝10.与0.5％CMC-Na组比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05.

实施例三十八：豆腐果苷类似物小鼠强迫游泳不动时间实验的抗抑郁活性筛选

实验分两天进行，第一天将单只小鼠放进水中让其游15min，取出后在32℃干燥箱烤干，归笼；经过24h，即给药后4h再将小鼠放入高30cm，直径18cm的玻璃缸中，水深10cm，水温23±2℃，小鼠游泳6min，记录后4min内累计不动时间。

表3是选取的20个化合物对小鼠强迫游泳实验中不动时间的实验数据。实验结果显示，与0.5％CMC-Na组比较，P＜0.01，丙咪嗪组用药后不动时间有显著统计意义，证明该模型具有可靠性。20个受试化合物中有6个化合物，6eb，10ae，10ee，11a，13b及15gi具有显著统计意义(P＜0.05，P＜0.01)。

表3豆腐果苷类似物对小鼠强迫游泳实验中不动时间的影响

n＝10.与0.5％CMC-Na组比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05.

Claims

1.式I所示的豆腐果苷类似物：

其中：

R_a表示为O或NNHCSN(Rn)₂或NNHCON(Rn)₂或NCSN(Rn)₂或NCON(Rn)₂或NORn，其中Rn为H或C₁-C₄烷基；

R_b表示为CH₂CH₂R_d，其中R_d为磷酸酯或C₁-C₈烷基单酯或C₂-C₈烷基二酸单酯或三氮唑取代基

其中的R₁₂，R₁₃为H或C₁-C₅烷基或C₁-C₅醇或C₁-C₅酯基；以及它们生理可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的豆腐果苷类似物以及它们生理可接受的盐，其特征在于，所述的豆腐果苷类似物的R_d为丁二酸单酯取代基，R_a为O。

3.根据权利要求1所述的豆腐果苷类似物以及它们生理可接受的盐，其特征在于，所述的豆腐果苷类似物的R_d为三氮唑取代基，结构式如式X所示：

其中R₁₂，R₁₃为H或C₁-C₅烷基或C₁-C₅醇或C₁-C₅酯基。

4.根据权利要求3所述的豆腐果苷类似物以及它们生理可接受的盐，其特征在于，所述的豆腐果苷类似物结构在于：R₁₂为H，R₁₃为CH₂OH，R_a为O。

5.权利要求1中所述的豆腐果苷类似物以及它们生理可接受的盐，其特征在于，它选自下列化合物的一种：

[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基-2-丙基]戊酸酯；

[2-(4-甲酰基苯氧基)乙氧基]磷酸二甲酯。

6.一种用于治疗抑郁症的药物组合物，它含有以权利要求1-5任一所述的豆腐果苷类似物作为有效成分，以及药学上可接受的辅助剂。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述组合物的剂型是临床、市场可接受的各种口服、注射、外用、控释的制剂。

8.权利要求1-6任一所述的豆腐果苷类似物在制备抗抑郁药物中的应用。