CN101027100A - 治疗干燥综合征的方法 - Google Patents
治疗干燥综合征的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101027100A CN101027100A CNA2005800319020A CN200580031902A CN101027100A CN 101027100 A CN101027100 A CN 101027100A CN A2005800319020 A CNA2005800319020 A CN A2005800319020A CN 200580031902 A CN200580031902 A CN 200580031902A CN 101027100 A CN101027100 A CN 101027100A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- patient
- medicament
- cell
- time
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 175
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 title claims description 124
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 112
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims abstract description 27
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 149
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 94
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 43
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 41
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 38
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 36
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 36
- -1 methyl meticortelone Chemical compound 0.000 claims description 33
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 32
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 28
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 23
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 23
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims description 22
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 21
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 21
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 20
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 20
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 20
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 20
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 19
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 19
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 19
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 18
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 18
- 101000972485 Homo sapiens Lupus La protein Proteins 0.000 claims description 17
- 102100022742 Lupus La protein Human genes 0.000 claims description 17
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 17
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 16
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 15
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 15
- 101710164941 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM21 Proteins 0.000 claims description 14
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 claims description 13
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 13
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 claims description 10
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 9
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 8
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims description 8
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 8
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 7
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 7
- 102000011683 Centromere Protein B Human genes 0.000 claims description 6
- 108010076305 Centromere Protein B Proteins 0.000 claims description 6
- NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N P(1),P(4)-bis(uridin-5'-yl) tetraphosphate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 claims description 6
- BUGDVRJERZAEEC-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)N.[Br] Chemical compound C(CCCCC)N.[Br] BUGDVRJERZAEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100025828 Centromere protein C Human genes 0.000 claims description 5
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027640 Islet cell autoantigen 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108050004848 Islet cell autoantigen 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 230000003476 anti-centromere Effects 0.000 claims description 5
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 claims description 5
- 108010031373 centromere protein C Proteins 0.000 claims description 5
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims description 5
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023431 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM21 Human genes 0.000 claims 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 112
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 51
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 20
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 87
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 84
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 76
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 72
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 71
- 101100004180 Chironomus tentans BR3 gene Proteins 0.000 description 66
- 101100425948 Homo sapiens TNFRSF13C gene Proteins 0.000 description 66
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 66
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 60
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 59
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 59
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 58
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 57
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 55
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 53
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 44
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 38
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 33
- 238000011160 research Methods 0.000 description 31
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 31
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 30
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 29
- 230000004044 response Effects 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 26
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 26
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 24
- 230000008859 change Effects 0.000 description 21
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 description 19
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 18
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 17
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 16
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 16
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 15
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 15
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 15
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 15
- 102220517543 Calcium uniporter protein, mitochondrial_S92A_mutation Human genes 0.000 description 14
- 102220475559 Radial spoke head 1 homolog_D56A_mutation Human genes 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 102220241870 rs761659830 Human genes 0.000 description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 11
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 11
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 11
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 9
- 108090000976 Aquaporin 5 Proteins 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 102100023433 RNA-binding protein RO60 Human genes 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 8
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004392 Aquaporin 5 Human genes 0.000 description 7
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 7
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 7
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 7
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 7
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000007536 B-Cell Activation Factor Receptor Human genes 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 6
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 6
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 5
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 4
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 4
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMRYBLIGYQPPP-UHFFFAOYSA-M 3-[[4-[(2-chlorophenyl)-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 KZMRYBLIGYQPPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 206010020633 Hyperglobulinaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 3
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 3
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WYEMLYFITZORAB-UHFFFAOYSA-N boscalid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl WYEMLYFITZORAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000021766 negative regulation of B cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- ZSTLCHCDLIUXJE-ZGBAEQJLSA-N (2S,5S)-2-methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane] hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1S[C@@H](C)O[C@@]21C(CC1)CCN1C2.C1S[C@@H](C)O[C@@]21C(CC1)CCN1C2 ZSTLCHCDLIUXJE-ZGBAEQJLSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 2
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 2
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 2
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 2
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102100037603 P2X purinoceptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 101000588258 Taenia solium Paramyosin Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 2
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 2
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 2
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 2
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 2
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 2
- 229940062770 evoxac Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 2
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 description 2
- AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L rose bengal Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 description 2
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 2
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 229930193551 sterin Natural products 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960004533 streptodornase Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MBMQEIFVQACCCH-XVNBXDOJSA-N (S,E)-Zearalenone Chemical compound O=C1OC(C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1Cl QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000123550 Adenia heterophylla Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 241001523209 Antissa Species 0.000 description 1
- 102100037280 Aquaporin-5 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 101710187595 B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029945 Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 229940123494 CD20 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102400001321 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- YDDGBJGRSLHCOE-UHFFFAOYSA-N Cepharantine Natural products C1C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC(C2=C3)N(C)CCC2=CC(OC)=C3OC2=C(OCO3)C3=CC3=C2C1NCC3 YDDGBJGRSLHCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 240000003421 Dianthus chinensis Species 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710120224 Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031512 Fc receptor-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031513 Fc receptor-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031508 Fc receptor-like protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031546 HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000863864 Homo sapiens Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914469 Homo sapiens CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100275686 Homo sapiens CR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000846910 Homo sapiens Fc receptor-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000846909 Homo sapiens Fc receptor-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000846906 Homo sapiens Fc receptor-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000866281 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001017833 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000984196 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000984190 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980823 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD53 Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- MFGOTAHWOBKNNU-XMHGGMMESA-N Isodigeranyl Chemical group CC(C)=CCC\C(C)=C\CC(C)(C=C)CCC=C(C)C MFGOTAHWOBKNNU-XMHGGMMESA-N 0.000 description 1
- MFGOTAHWOBKNNU-FQEVSTJZSA-N Isodigeranyl Natural products CC(=CCCC(=CC[C@](C)(CCC=C(C)C)C=C)C)C MFGOTAHWOBKNNU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 102100033304 Leucine-rich repeat-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100025574 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100024221 Leukocyte surface antigen CD53 Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 229940082819 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101001133631 Lysinibacillus sphaericus Penicillin acylase Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N Mefloquine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027906 Monocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 101100327295 Mus musculus Cd22 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100275687 Mus musculus Cr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000846907 Mus musculus Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- IEMDSPAPRMUGMK-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethoxy-1-phenylpropan-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CON(OC)C(C)CC1=CC=CC=C1 IEMDSPAPRMUGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 101100081884 Oryza sativa subsp. japonica OSA15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 101710189969 P2X purinoceptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150082245 PSAG gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001744 Purinergic P2Y2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010029812 Purinergic P2Y2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004695 acinic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102220369446 c.1274G>A Human genes 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- YVPXVXANRNDGTA-VMPREFPWSA-N cepharantine Chemical compound C1C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H](C2=C3)N(C)CCC2=CC(OC)=C3OC2=C(OCO3)C3=CC3=C2[C@H]1N(C)CC3 YVPXVXANRNDGTA-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 108010087236 cobra venom endonuclease Proteins 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000003104 cytoplasmic structure Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 229940023487 dental product Drugs 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229910001651 emery Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 238000009661 fatigue test Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 229940036646 iodine-131-tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960005329 mefloquine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000028780 ocular motility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004332 phalangeal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 210000001586 pre-b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 102220023257 rs387907546 Human genes 0.000 description 1
- 229940063635 salagen Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M sodium arsenite Chemical compound [Na+].[O-][As]=O PTLRDCMBXHILCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical class O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124689 therapeutics treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- 208000016254 weariness Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 229940070524 zinc protein complex Drugs 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
提供治疗适于治疗的干燥综合征病人的方法,包括为病人施用有效量的结合B细胞表面标志的拮抗剂,以在干燥、疲劳、和关节疼痛的两种或多种的视觉模拟评分上提供超过基线值至少约30%的明显改善,以及制品。还提供了涉及治疗适于治疗的干燥综合征患者的方法和制品,所提供的方法和制品涉及为患者施用有效量的结合B细胞表面标志的抗体,以在特定剂量给药方案中提供与抗体的初始暴露和后续暴露,以及用于该方法的制品。
Description
相关申请
本申请是依据37 CFR 1.53(b)(1)提交的非临时申请,依据35 USC 119(e)要求2004年7月22日提交的临时申请60/590,302的优先权,此处将其内容加入作为参考。
发明所属领域
本发明涉及治疗患者的干燥综合征的方法,和带有用于这种用途的说明的试剂盒。
发明背景
干燥综合征
除了其它疾病以外,自身免疫病例如干燥综合征(Sjgren′s syndrome)和狼疮仍然是人类临床上重要的疾病。顾名思义,自身免疫病通过机体自身免疫系统施加其严重的破坏性。尽管各种自身免疫病类型之间病理学机理不同,但是存在一种涉及特定抗体(这里称为自身反应性抗体或自身抗体)结合的普遍机理。
干燥综合征为慢性疾病,其中白细胞攻击产生润湿液(moisture)的腺体。标志性症状是眼干和口干,这由泪腺和唾腺的淋巴细胞渗透所引起。泪液和唾液的丧失可能导致眼睛的特征性改变(称为水性泪液缺陷或干燥性角膜结膜炎)和口腔的特征性改变,其中牙齿损蚀,口腔感染增加,吞咽困难,口腔疼痛。患者还可能有关节(关节炎)、肌肉(肌炎)、神经(神经病)、甲状腺(甲状腺炎)、肾(肾炎)、肺、或机体其它区域的炎症,或淋巴结肿胀。另外,病人可能经历疲劳和失眠。它是其中一种最流行的自身免疫紊乱,袭击了四百万美国人,主要是中年妇女。
Vitali et al,Ann Rheum Dis 61:554-558(2002)中列出了美国人-欧洲人干燥综合征分类标准。目前治疗是症状性的;需要以病原性数据为基础的治疗。原发性干燥综合征中的主要问题是干燥症状(口干和眼干)、疲劳、关节痛(arthralgia/-itis)、和全身性介入(systemic involvement)(不均一的)。参见,例如,Hay et al.,Brit J Rheum,37(10):1069-1076(1998)。干燥是主要问题,并且主观症状与客观测试之间有微弱的关联。(Hay et al.,Ann Rheum Dis,57(1):20-24(1998))。病症评估不存在权威标准(gold standard)。客观测定(USF,Shirmer)评估腺体损伤的严重程度,而不是不适/机能障碍的程度。主要终点(primary endpoints)可能包括四种干燥综合征疾病范畴中其中两种的改善:眼干、口干、疲劳、和实验室测试。通过如下测试可能有≥20%的眼睛改善:眼干的患者评估(视觉模拟评分法(visual analogue scale(VAS))、Shirmer I测试(麻醉/不麻醉)例如每只眼0-25mm润湿5min、以及眼睛测试,依照vanBijsterveld记分。次要终点(secondary endpoints)可能包括按照丽丝胺绿(lissamine green)染色每只眼0-9,或者在病人口干评估、无刺激的唾液流动(采用吐出技术(spitting technique)(Navazesh,Ann N Y Acad Sci,694:72-77(1993)收集15分钟,在分析天平上称重样品(1g=1ml))中可能有≥20%的口腔改善,在患者疲劳评估(你曾经历何种程度的疲劳?你曾经经历的疲劳有多严重《完全不》(0mm)-(非常严重)(100mm));MFI(Smets et al.,Psychosom Res 39:315(1995));MAF;以及基于干燥综合征的心理测试调查问卷(Bowman et al.,Rheumatology 43(6):758-764(2004))中可能有≥20%的疲劳改善;在ESR(mm/h)、血清IgG(mg/dl)中实验室测试改善可能≥20%。其它的终点为疲劳(基于干燥综合征的心理测试调查问卷)、干眼、根据vanBijsterveld的眼睛染色测试评分(对每只眼来说为0-9,依据丽丝胺绿染色),使用人工泪液(他们每天使用眼药液的次数)、关节痛、整体情况(病人的整体评估(VAS 0-100mm)、疼痛(VAS 0-100mm))、腮腺/唾腺肿大、实验室测试(RF,ANA,C’4,冷球蛋白血症)、以及利物浦干燥指数(Liverpool siccaindex)(Field et al.,J Oral Pathol Med,32(3):154-162(2003))(口腔症状范畴、口腔症状控制范畴、感觉范畴、眼睛范畴、以及性功能范畴)。
Steinfeld et al,Arthritis Rheum,44:2371-2375(2001)研究了infliximab在活动性原发性干燥综合征中的用途。在活动性原发性干燥综合征病人中进行的3次infliximab灌注负荷剂量方案的开放性标记(open-label)研究中,所有的疾病活动测量值都有快速明显的改善,而没有严重的不利体验。
在对活动性原发性干燥综合征病人一年的跟踪研究中,(Steinfeld et al.,Arthritis Rheum,46:3301-3303(2002)),疾病表现的明显改善保持了一年。再次治疗后没有观测到功效的丧失,没有严重的不良后果,灌注反应次数增加,3个月的试点研究(pilot study)延长方案,于第0、2、6周的三次infiiximab灌注(3mg/kg)的诱导方案,一年中每12周的维持方案,以及再灌注之间的20周。Steinfeld et al.,Arthritis Rheum,46:2249-2251(2002)称infliximab在干燥综合征病人中恢复了适当的AQP-5分布。
Martin et al.,Clin Exp Rheumatol,21:412(2003)披露了infliximab在风湿性关节炎的继发性干燥综合征中的用途。Mariette et al.,Arthritis Rheum,50:1270-1276(2004)报导了用infliximab在治疗原发性干燥综合征中的多中心研究。主要终点为3种VAS(干燥、衰弱和疼痛)中两种至少降低30%。也可参见Mariette et al.,Ann.Rheum.Dis.,62(1):66-66(July 2003),其报导了TRIPSS研究的初步结果,其中有原发性干燥综合征中infliximab功效的缺失。另外,Mariette et al.,Arthr. and Rheum.,48 Number 9,S260-S260(September 2003)报导了在原发性干燥综合征中由随机、双盲、空白对照TRIPSS研究所导致的infliximab功效缺失。
在另一研究中,Zandelt et al.,J Rheumatol 31:96-101(2004)研究了etanercept在原发性干燥综合征中的用途,发现疲劳4/15(MFI+VAS)的明显降低和四种终点中其中三种的ESR降低。对唾腺或泪腺功能+MSG没有影响。
在另一研究中,Pillemer et al.,Arthritis Rheum 50:2240-2245(2004)研究了在治疗干燥综合征中使用etanercept。结果为ESR轻微降低(p=0.004)并且对唾腺或泪腺功能无影响。Azuma et al.,Arthritis Rheum,46:1585-1594(2002)披露了cepharantine对TNFα诱导的MMP9的抑制。Steinfeld et al.,Lab Invest 81:143-148(2001)显示异常的水通道蛋白(aquaporin)-5分布。Towne et al.,J Biol Chem,276:18657-18664(2001)表明TNFα抑制小鼠肺上皮细胞中的AQP5表达,并且表明响应TNFα而降低的AQP5 mRNA和蛋白质表达通过TNFR1受体的信号传递发生,响应TNFα而降低的AQP5 mRNA和蛋白质表达需要NF-κB的核易位。Koski et al.,ClinExp Rheumatol,19:131-137(2001)查证哪一种TNFRs存在于唾腺中。
尽管引起自身免疫后果导致出现干燥综合征的初始触发器仍然不明,但间接证据表明涉及病毒。一种可能的候选病毒是Epstein-Barr病毒(EBV),它引发传染性单核细胞增多症,该病症以唾腺肿胀、关节疼痛、和疲劳为特征。事实上到20岁为止,所有成年人都曾经被EBV感染过。初始感染后,该病毒正常情况下终身居留在唾腺中,但不带来任何问题。已推测该病毒(或者密切相关的病毒)可能在遗传上易感的个体中引发自身免疫反应。
假定的感染性物质破坏唾腺并将″免疫″淋巴细胞吸引到唾腺中。这些淋巴细胞释放特异性自身抗体如类风湿因子(RF)、抗核抗体、和针对称为干燥综合征相关抗原A和B(或者SS-A和SS-B)的蛋白质的抗体。抗Ro/SS-A和La/SS-B抗原的自身抗体存在于一些干燥综合征病人的泪液中,它们在血清或泪液中的存在与干燥性角膜结膜炎的严重程度相关。Toker et al.Br JOphthalmol.88(3):384-387(2004)。此外,同时针对着丝粒蛋白B(CENP B)和着丝粒蛋白C(CENP C)的抗体为发生于干燥综合征中的自身抗体。在代表所研究的15%干燥综合征病人亚组中,后者这些抗着丝粒抗体排他性地识别CENP C,并且一律与针对Ro 52和La的抗体相关。Pillemer et al.J Rheumatol.31(6):1121-1125(2004)。此外,干燥综合征病人具有自身抗体ICA69(US2004/0123335)。
这些抗体能够进入血流,在血液测试中测定所获得的这些抗体以确认对干燥综合征的诊断。其它的T细胞进入腺体使破坏维持下去。正常情况下,称为″抑制细胞″的一类细胞关闭炎性进程。腺体的持续破坏代表T-辅助细胞的过度作用与T-抑制细胞的作用缺失的异常平衡。现在认为这些细胞的机能减退而非破坏是干燥综合征中分泌障碍的主要机理。Venables,Best Practice&Research.Clin.Rheumatol.18(3):313-329(2004)。
更好地认识干燥综合征的病理发生并更好地理解对其负责的机理可能允许发现新的治疗策略。例如,异常的激素水平和相对比率可能在干燥综合征的病理发生中起作用(Taiym et al.Oral Surg,Oral Med,Oral Pathol,OralRadiol,&Endodontics.97(5):579-583(2004)),患干燥综合征的妇女是雄激素缺陷的(Sullivan et al.JRheumatol.30(11):2413-2419(2003))。也正在研究干燥综合征中的凋亡(Manganelli and Fietta,Seminars in Arthritis&Rheumatism33(1):49-65(2003)),以及反转录病毒和细胞因子的作用并且水通道蛋白(aquaporin)的发现提供了局部和全身性管控该疾病的新的前景。Steinfeldand Simonart,Dermatology 207(1):6-9(2003)。水通道蛋白5(AQP5)的量只在干燥综合征病人中增加,表明泪腺的腺泡细胞被淋巴细胞浸润所破坏时,AQP5蛋白渗入到泪液中。Ohashi et al.Am J Ophthalmol.136(2):291-299(2003)。由γ-干扰素、HLA-DR、角蛋白6b、-6c、和-16诱导的单核因子的上调表明在干燥综合征中,干扰素-γ可能在改变结膜上皮中的基因表达中起重要作用。Kawasaki et al.,Exp Eye Res.77(1):17-26(2003)。唾液衍生的生物学介导物也可能有助于提高炎症期间观测到的上皮细胞增殖活性。Ccedilelenligil-Nazliel et al.,J Periodontol.74(2):247-254(2003)。
更多背景文献参见例如Anaya et al.,″Sjgren′s syndrome in childhood″JRheumatol.22(6):1152-1158(1995)和Andonopoulos et al.,″Sjgren′s syndromein patients with newly diagnosed untreated non-Hodgkin′s lymphoma″Rev RhumEngl Ed.64(5):287-92(1997)。
关于可能的和实际的治疗,例如西维美林(cevimeline)可用于干眼(Onoet al.Am J Ophthalmol.138(1):6-17(2004)),以及diquafosol四钠(InspirePharmaceuticals),作为激动剂对P2Y2受体起作用的二核苷酸制剂,刺激以所有三种作用机制为目标的天然泪液成分的释放,涉及泪液分泌的所述三种作用机制-粘蛋白、脂质和流体,以及RESTASIS(环孢霉素眼用乳剂);匹鲁卡品(pilocarpine)可用于增加唾液(Fox Caries Res.38(3):241-246(2004))。许多以环孢霉素、皮质类固醇、氨甲蝶呤、或α-干扰素为基础免疫模块(immunomodulant)治疗已给出不同的结果。Rogers et al.,Drugs(NewZealand)64(2):123-132(2004)。Amarillo Biosciences,Inc.于2001年1月5日在新闻稿中宣布利用干扰素-α完成了III期干燥综合征临床试验,显示出令人满意的效果。免疫抑制药物可用于一些干燥综合征并发症。不幸的是,通过涉及100名以上病人的大型随机对照研究,没有从用肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂infliximab(REMICADE)进行的开放研究中证实有前景的效果。Xavier et al.Arthritis&Rheum.50(4):1270-1276(2004)。进一步,在治疗原发性干燥综合征的研究中看到了thalidomide的明显的副作用。Pillemer etal.,Arthritis&Rheum.51(3):505-506(2004)。此外,用另一种TNF拮抗剂etanercept(ENBREL)评估TNF-α抗炎治疗对原发性干燥综合征病人干燥、全身性、以及组织学体征的影响的试点研究显示12周或长期的治疗看起来并未减轻干燥综合征的干燥症状和体征。然而,etanercept治疗对于严重疲劳的干燥综合征病人小组可能是有益的。Zandbelt et al.,J Rheumatol.,96-101(2004)。发现环孢霉素A对于治疗中度至严重干眼病是有效的。Sall etal.,Ophthalmology 107(4):631-639(2000);Stevenson et al.,Ophthalmology107(5):967-974(2000)。局部环孢霉素和其它免疫调制剂的开发已在干燥综合征的干燥性角膜结膜炎治疗中显示了前景。Kassan and Moutsopoulos,Archives of Internal Medicine 164(12):1275-1284(2004)。已经报导了治疗病人头颈癌以修复由干燥综合征破坏的唾腺的临床人类基因转移研究。U.S.Newswire dated October 21,2003。也可参见公布于2003年8月21日的WO2003/68822,其涉及具有至少两个结构域的多肽构建体治疗多种自身免疫病包括干燥综合征的用途,所述结构域包含特异性地被自身反应性B细胞的Ig受体识别的脱免疫(de-immunized)、自身反应性抗原或其片段。
CD20抗体以及用其进行的治疗
淋巴细胞是造血作用过程中在骨髓中产生的许多种白细胞之一。有两种主要的淋巴细胞群:B淋巴细胞(B细胞)和T淋巴细胞(T细胞)。这里特别感兴趣的淋巴细胞是B细胞。
B细胞在骨髓中成熟并离开骨髓,离开骨髓时在其细胞表面表达结合抗原的抗体。当幼稚性B细胞首次遭遇其膜结合抗体特征的抗原时,细胞开始快速分裂,其后代分化为记忆性B细胞和称为“浆细胞”的效应细胞。记忆性B细胞具有更长的生命周期,其继续表达与原始母细胞相同的特异性的膜结合抗体。浆细胞不生产膜结合抗体,但生产可分泌形式的抗体。分泌的抗体是体液免疫的主要效应分子。
CD20抗原(也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原,Bp35)为疏水性跨膜蛋白,分子量约35kD,其位于前B淋巴细胞(pre-B)和成熟B淋巴细胞上(Valentine et al.J. Biol.Chem.264(19):11282-11287(1989);和Einfeld et al.EMBO J.7(3):711-717(1988))。抗原也表达于90%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上(Anderson et al.Blood 63(6):1424-1433(1984)),但在造血干细胞、原B细胞(pro-B cells)、正常浆细胞或其它正常组织上没有发现(Tedder etal.J.Immunol.135(2):973-979(1985))。CD20调节细胞循环起始和分化的激活进程的早期步骤(Tedder et al.,同上),可能作为钙离子通道起作用(Tedderet al.J.Cell.Biochem.14D:195(1990))。
假使CD20在B细胞淋巴瘤中表达,此抗原可以作为这种淋巴瘤的靶向候选抗原。本质上,这样的靶向可以概括如下:将特异于B细胞的CD20表面抗原的抗体施用于病人。这些抗CD20抗体特异性地结合于正常和恶性B细胞的CD20抗原(表面上);结合于CD20表面抗原的抗体能导致肿瘤性B细胞的破坏和损耗。另外,可以将具有破坏肿瘤潜力的化学试剂或放射性标记偶联于抗CD20抗体,以将试剂特异性地“递送”到肿瘤性B细胞。不考虑方法,首要目标是破坏肿瘤;可以用所使用的特定抗CD20抗体测定特异性方法,这样,靶向CD20抗原的方法可以有相当大的变化。
rituximab(RITUXAN)抗体是抗CD20抗原的遗传工程化嵌合鼠/人单克隆抗体。Rituximab是公布于1998年4月7日的美国专利5,736,137(Anderson et al.)中称为“C2B8”的抗体。复发性或顽固性低级或滤泡性、CD20-阳性、B细胞非霍奇金淋巴瘤病人的治疗需要Rituximab。体外作用机理研究已表明rituximab通过补体依赖的细胞毒(CDC)结合人补体并裂解淋巴样B细胞系(Reff et al.Blood 83(2):435-445(1994))。另外,其在抗体依赖的细胞毒(ADCC)试验中具有显著的活性。最近,已显示rituximab在氚标记胸苷掺入试验中具有抗增殖效果,并直接诱导细胞凋亡,而其它抗CD19和抗CD20抗体不能(Maloney et al.Blood88(10):637a(1996))。也已用实验观察到rituximab与化疗剂和毒素之间的协同作用。特别地,rituximab使抗药性人B细胞淋巴瘤细胞系对多柔比星、CDDP、VP-16、白喉毒素和蓖麻毒素的细胞毒性作用敏感(Demidem et al.Cancer Chemotherapy&Radiopharmaceuticals 12(3):177-186(1997);DemidemA et al.FASEB J 9:A206(1995))。体内临床前研究已显示rituximab损耗来自猕猴外周血、淋巴结、和骨髓的B细胞,推测是通过补体和细胞介导的过程(Reff et al.Blood 83(2):435-445(1994))。
1997年11月,Rituximab在美国批准用于复发性或顽固性低级或滤泡性CD20+B细胞NHL病人的治疗,每周375mg/m2的剂量,服四剂。2001年4月,Food and Drug Administration(FDA)批准了对低级NHL治疗的附加要求:再治疗(每周四剂)和附加剂量给药方案(每周八剂)。已有超过300,000名病人或者作为单一治疗或者与免疫抑制剂或化疗药物组合进行rituximab治疗。还用rituximab作为维持疗法治疗患者达2年(Hainsworth et al.J ClinOncol 21:1746-51(2003);Hainsworth et al.J Clin Oncol 20:4261-7(2002))。
也已在多种非恶性自身免疫紊乱中研究了Rituximab,其中,看起来B细胞和自身抗体在疾病病理生理中起作用。Edwards et al.,Biochem Soc.Trans.30:824-828(2002)。已经报导Rituximab潜在地减轻例如类风湿性关节炎(RA)(Leandro et al.,Ann.Rheum.Dis.61:883-888(2002);Edwards et al.,Arthritis Rheum.,46(Suppl.9):S46(2002);Stahl et al.,Ann.Rheum.Dis.,62(Suppl.1):OP004(2003);Emery et al.,Arthritis Rheum.48(9):S439(2003))、狼疮(Eisenberg,Arthritis.Res.Ther.5:157-159(2003);Leandro et al.ArthritisRheum.46:2673-2677(2002);Gorman et al.,Lupus,13:312-316(2004))、免疫性血小板减少性紫癜(D’Arena et al.,Leuk. Lymphoma 44:561-562(2003);Stasi et al.,Blood,98:952-957(2001);Saleh et al.,Semin.Oncol.,27(Supp12):99-103(2000);Zaia et al.,Haematolgica,87:189-195(2002);Ratanatharathorn et al.,Ann.Int.Med.,133:275-279(2000))、单纯红细胞发育不全(Auner et al.,Br.J.Haematol.,116:725-728(2002));自身免疫性贫血(Zajaet al.,Haematologica 87:189-195(2002)(在Haematologica 87:336(2002)中出现错误))、冷凝集素疾病(Layios et al.,Leukemia,15:187-8(2001);Berentsen etal.,Blood,103:2925-2928(2004);Berentsen et al.,Br.J.Haematol.,115:79-83(2001);Bauduer,Br.J.Haematol.,112:1083-1090(2001);Damiani et al.,Br.J.Haematol.,114:229-234(2001))、B型严重胰岛素抗性综合征(Coll et al.,N.Engl.J.Med.,350:310-311(2004)、混合冷球蛋白血症(DeVita et al.,Arthritis Rheum.46 Suppl.9:S206/S469(2002))、重症肌无力(Zaja et al.,Neurology,55:1062-63(2000);Wylam et al.,J.Pediatr.,143:674-677(2003))、Wegener’s肉芽肿(Specks et al.,Arthritis&Rheumatism 44:2836-2840(2001))、难治性寻常天疱疮(Dupuy et al.,Arch Dermatol.,140:91-96(2004))、皮肌炎(Levine,Arthritis Rheum.,46(Suppl.9):S1299(2002))干燥综合征(Somer et al.,Arthritis&Rheumatism,49:394-398(2003))、活动性II型混合冷球蛋白血症(Zaja et al.,Blood,101:3827-3834(2003))、寻常天疱疮(Dupay et al.,Arch.Dermatol.,140:91-95(2004))、自身免疫性神经病(Pestronk et al.,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 74:485-489(2003))、副肿瘤性斜视性眼阵挛肌阵挛综合征(paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome)(Pranzatelli et al.Neurology 60(Suppl.1)PO5.128:A395(2003))、以及复发好转型多发性硬化(RRMS)的症状。Cross et al.(摘要)″Preliminary Results from a Phase II Trial ofRituximab in MS″美国多发性硬化研究与治疗委员会第八次年会,20-21(2003)。
已对类风湿性关节炎(RA)病人进行了II期研究(WA16291),该研究提供了有关Rituximab的安全性和功效的48周跟踪数据。Emery et al.ArthritisRheum 48(9):S439(2003);Szczepanski et al.Arthritis Rheum48(9):S121(2003)。将总共161个病人随机地平均分为四个治疗组:氨甲蝶呤、仅rituximab、rituximab联合氨甲蝶呤、rituximab联合环磷酰胺(CTX)。rituximab治疗方案为第一天和第15天静脉内施用一克。大多数RA病人对输注rituximab都很好地耐受,其中36%的病人在其初次输注期间经历至少一种不良事件(与30%接受安慰剂的病人相比)。总的说来,认为大多数不良后果在严重程度上都是轻度至中度的,所有处理组之间都很平衡。48周中所有四个组共有19次严重的不良事件,其中rituximab/CTX组中稍多一些。所有组之间感染发生率都很平衡。该RA患者群体中,严重感染的平均比率为每100个病人-年为4.66(4.66 per 100 patient-years),低于流行病学研究团体所报导的需要住院的RA病人感染比率(每100个病人-年为9.57)。Doranet al.,Arthritis Rheum.46:2287-2293(2002)。
所报导的rituximab在少数神经病学紊乱病人中的安全谱与在肿瘤学或RA中所报导的类似,所述神经病学紊乱包括自身免疫性神经病(Pestronk etal.,同上)、斜视性眼阵挛肌阵挛综合症(Pranzatelli et al.,同上)、和RRMS(Cross et al.,同上)。正在RRMS病人(Cross et al.,同上)中进行的rituximab与干扰素-β(IFN-β)或醋酸glatiramer组合的研究者支助的试验(IST)中,10个被治疗病人中有1个在首次rituximab输注后经历了中度发烧和打寒战,之后入院彻夜观察,其它9个病人完成了四次输注方案,没有报导任何不良事件。
涉及CD20抗体和CD20结合分子的专利和专利公开包括美国专利5,776,456、5,736,137、5,843,439、6,399,061、和6,682,734,以及US2002/0197255、US 2003/0021781、US 2003/0082172、US 2003/0095963、US2003/0147885(Anderson et al.);美国专利6,455,043和WO2000/09160(Grillo-Lopez,A.);WO 2000/27428(Grillo-Lopez and White);WO2000/27433(Grillo-Lopez and Leonard);WO 2000/44788(Braslawsky et al.);WO 2001/10462(Rastetter,W.);WO 2001/10461(Rastetter and White);WO2001/10460(White and Grillo-Lopez);US 2001/0018041、US 2003/0180292、WO 2001/34194(Hanna and Hariharan);US 2002/0006404和WO2002/04021 (Hanna and Hariharan);US 2002/0012665、WO 2001/74388和6,896,885B5(Hanna,N.);US 2002/0058029(Hanna,N.);US2003/0103971(Hariharan and Hanna);US 2005/0123540(Hanna et al.);US2002/0009444和WO 2001/80884(Grillo-Lopez,A.);WO 2001/97858;US2005/0112060、以及美国专利6,846,476(White,C.);US 2002/0128488和WO2002/34790(Reff,M.);WO 2002/060955(Braslawsky et al.); WO2002/096948(Braslawsky et al.);WO 2002/079255(Reff and Davies);美国专利6,171,586和WO 1998/56418(Lam et al.);WO 1998/58964(Raju,S.);WO1999/22764(Raju,S.);WO 1999/51642、美国专利6,194,551、美国专利6,242,195、美国专利6,528,624和美国专利6,538,124(Idusogie et al.);WO2000/42072(Presta,L.);WO 2000/67796(Curd et al.);WO2001/03734(Grillo-Lopez et al.);US 2002/0004587和WO 2001/77342(Millerand Presta);US 2002/0197256(Grewal,I.);US 2003/0157108(Presta,L.);美国专利6,565,827、6,090,365、6,287,537、6,015,542、5,843,398,和5,595,721(Kaminski et al.);美国专利5,500,362、5,677,180、5,721,108、6,120,767、6,652,852、6,893,625(Robinson et al.);美国专利6,410,391(Raubitschek et al.);美国专利6,224,866和WO00/20864(Barbera-Guillem,E.);WO 2001/13945(Barbera-Guillem,E.);WO 2000/67795(Goldenberg);US 2003/0133930和WO2000/74718(Goldenberg and Hansen);US 2003/0219433和WO2003/68821(Hansen et al.);WO 2004/058298(Goldenberg and Hansen);WO2000/76542(Golay et al.);WO 2001/72333(Wolin and Rosenblatt);美国专利6,368,596(Ghetie et al.);美国专利6,306,393和US 2002/0041847(Goldenberg,D.);US 2003/0026801(Weiner and Hartmann);WO 2002/102312(Engleman,E.);US 2003/0068664(Albitar et al.);WO 2003/002607(Leung,S.);WO2003/049694、US 2002/0009427,和US 2003/0185796(Wolin et al.);WO2003/061694(Sing and Siegall);US 2003/0219818(Bohen et al.);US2003/0219433和WO 2003/068821(Hansen et al.);US 2003/0219818(Bohen etal.);US 2002/0136719(Shenoy et al.);WO 2004/032828(Wahl et al.);和WO2002/56910(Hayden-Ledbetter)。也可参见美国专利5,849,898和EP330,191(Seed et al.);EP332,865A2(Meyer and Weiss);美国专利4,861,579(Meyer et al.);US 2001/0056066(Bugelski et al.);WO1995/03770(Bhat et al.);US 2003/0219433 A1(Hansen et al.);WO2004/035607(Teeling et al.);WO 2004/056312(Lowman et al.);US2004/0093621(Shitara et al.);WO 2004/103404(Watkins et al.);WO2005/000901(Tedder et al.);US 2005/0025764(Watkins et al.);WO2005/016969(Carr et al.);US 2005/0069545(Carr et al.);WO2005/014618(Chang et al.);US 2005/0079174(Barbera-Guillem and Nelson);US 2005/0106108(Leung and Hansen);WO2005/044859和US2005/0123546(Umana et al.);和美国专利6,897,044(Braslawski et al.)。
涉及用rituximab治疗的出版物包括:Perotta和Abuel,“Response ofchronic relapsing ITP of 10 years duration to rituximab”摘要#3360 Blood10(1)(part 1-2):p.88B(1998);Perotta et al.,″Rituxan in the treatment ofchronic idiopathic thrombocytopaenic purpura(ITP)″,Blood,94:49(摘要)(1999);Matthews,R.,“Medical Heretics”New Scientist(7 April,2001);Leandro et al.,“Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritistreated with B lymphocyte depletion”Ann Rheum Dis,同上;Leandro et al.,“Lymphocyte depletion in rheumatoid arthritis:early evidence for safety,efficacy and dose response″Arthritis and Rheumatism44(9):S370(2001);Leandro et al.,“An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupuserythematosus”,Arthritis and Rheumatism,46:2673-2677(2002),其中在2周期间,每个患者接受两次500-mg rituximab输注、两次750-mg环磷酰胺输注、和高剂量口服皮质类固醇,其中尽管已用不同的方案两个被治疗的患者分别在第7和8个月时复发,但已进行了再次治疗;″Successful long-termtreatment of systemic lupus erythematosus with rituximab maintenance therapy″Weide et al.,Lupus,12:779-782(2003),其中用rituximab治疗患者(375mg/m2×4,每周间隔重复一次),并且每5-6个月再应用rituximab,然后每三个月用375mg/m2的rituximab进行维持治疗,成功地用rituximab治疗了第二个顽固性SLE患者并且每三个月接受维持治疗,两个患者对rituximab治疗都有较好的应答;Edwards和Cambridge,“Sustained improvement inrheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes”Rheumatology 40:205-211(2001);Cambridge et al.,″B lymphocyte depletionin patients with rheumatoid arthritis:serial studies of immunological parameters″Arthritis Rheum.,46(Suppl.9):S1350(2002);Edwards et al.,“B-lymphocytedepletion therapy in rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders”Biochem Soc.Trans.,同上;Edwards et al.,“Efficacy and safety of rituximab,a B-cell targeted chimeric monoclonal antibody:A randomized,placebocontrolled trial in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis and Rheumatism46(9):S197(2002);Edwards et al.,″Efficacy of B-cell-targeted therapy withrituximab in patients with rheumatoid arthritis″ N Engl.J.Med.350:2572-82(2004);Pavelka et al.,Ann.Rheum.Dis.63:(S1):289-90(2004);Emery et al.,Arthritis Rheum.50(S9):S659(2004);Levine和Pestronk,“IgMantibody-related polyneuropathies:B-cell depletion chemotherapy usingrituximab”Neurology 52:1701-1704(1999);DeVita et al.,“Efficacy ofselective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis”Arthritis&Rheum 46:2029-2033(2002);Hidashida et al.“Treatment ofDMARD-refractory rheumatoid arthritis with rituximab.”发表于AnnualScientiffc Meeting of the American College of Rheumatology; Oct 24-29;NewOrleans,LA 2002;Tuscano,J.“Successful treatment of infliximab-refractoryrheumatoid arthritis with rituximab”发表于Annual Scientific Meeting of theAmerican College of Rheumatology;Oct 24-29;New Orleans,LA 2002;″Pathogenic roles of B cells in human autoimmunity;insights from the clinic″Martin and Chan,Immunity20:517-527(2004);Silverman和Weisman,″Rituximab therapy and autoimmune disorders,prospects for anti-B cell therapy″,Arthritis and Rheumatism,48:1484-1492(2003);Kazkaz和Isenberg,″Anti BGell therapy(rituximab)in the treatment of autoimmune diseases″,Currentopinion in pharmacology,4:398-402(2004);Virgolini和Vanda,″Rituximab inautoimmune diseases″,Biomedicine&pharmacotherapy,58:299-309(2004);Klemmer et al.,″Treatment of antibody mediated autoimmune disorders witha AntiCD20 monoclonal antibody Rituximab″,Arthritis And Rheumatism,48:(9)9,S(SEP),page:S624-S624(2003);Kneitz et al.,″Effective B celldepletion with rituximab in the treatment of autoimmune diseases″,Immunobiology,206:519-527(2002);Arzoo et al.,″Treatment of refractoryantibody mediated autoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonalantibody(rituximab)″Annals of the Rheumatic Diseases,61(10),p922-4(2002)Comment in Ann Rheum Dis.61:863-866(2002);″Futurestrategies in immunotherapy″,Lake和Dionne,于Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery(2003,John Wiley&Sons,Inc.)Article OnlinePosting Date:January 15,2003(第二章″Antibody-Directed Immunotherapy″);Liang和Tedder,Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine,CD20 as anImmunotherapy Target的章节,文章在线发表日:2002年1月15日,2002标题″CD20″;附录4A标题为″Monoclonal Antibodies to Human Cell SurfaceAntigens″,Stockinger et al.,编者:Coligan et al.,Current Protocols inImmunology(2003 John Wiley&Sons,Inc)Online Posting Date:May,2003;Print Publication Date:February,2003;Penichet和Morrison,″CDAntibodies/molecules:Definition;Antibody Engineering″ in Wiley Encyclopediaof Molecular Medicine Section:Chimeric,Humanized and Human Antibodies;posted online 15 January,2002;Specks et al.“Response of Wegener′sgranulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy”Arthritis&Rheumatism 44:2836-2840(2001);在线文摘提交和邀请Koegh et al.,″Rituximab for Remission Induction in Severe ANCA-Associated Vasculitis:Report of a Prospective Open-Label Pilot Trial in 10 Patients″,AmericanCollege of Rheumatology,Session Number:28-100,Session Title:Vasculitis,Session Type:ACR Concurrent Session,Primary Category:28 Vasculitis,Session 10/18/2004(
<www.abstractsonline.com/viewer/SearchResults.asp>);Eriksson,″Short-term outcome and safety in 5 patients with ANCA-positivevasculitis treated with rituximab″,Kidney and Blood Pressure Research,26:294(2003);Jayne et al.,″B-cell depletion with rituximab for refractoryvasculitis″Kidney and Blood Pressure Research,26:294(2003);Jayne,poster88(11th International Vasculitis and ANCA workshop),2003美国肾脏学团体(American Society of Nephrology);Stone and Specks,″Rituximab therapy forthe induction of remission and tolerance in ANCA-associated vasculitis″,in theClinical Trial Research Summary of the 2002-2003 Immune Tolerance Network,<www.immunetolerance.org/esearch/autoimmune/trials/stone.html>。也可参见Leandro et al.,″B cell repopulation occurs mainly from naive B cells inpatient with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus″ArthritisRheum.,48(Suppl9):S1160(2003)。
更多参见Looney″B cells as a therapeutic target in autoimmune diseasesother than rheumatoid arthritis″Rheumatology,44 Suppl 2:ii13-ii17(2005);Chambers and Isenberg,″Anti-B cen therapy(rituximab)in the treatment ofautoimmune diseases″Lupus 14(3):210-214(2005);Edelbauer et al.,″Rituximabin childhood systemic lupus erythematosus refractory to conventionalimmunosuppression Case report″Pediatr. Nephrol.20(6):811-813(2005);D′Cruz and Hughes,″The treatment of lupus nephritis″BMJ 330(7488):377-378(2005);Looney,″Bcell-targeted therapy in diseases other thanrheumatoid arthritis″J.Rheumatol.Suppl.73:25-28;discussion 29-30(2005);Sfikakis et al.,″Remission of proliferative lupus nephritis following B celldepletion therapy is preceded by down-regulation of the T cell costimulatorymolecule CD40 ligand:an open-label trial″ Arthritis Rheum.52(2):501-513(2005);Silverman,″Anti-CD20 therapy in systemic lupuserythematosus:a step closer to the clinic″ Arthritis Rheum.52(2):371-7(2005),Erratum in:Arthritis Rheum.52(4):1342(2005);Ahn et al.,″Long-termremission from life-threatening hypercoagulable state associated with lupusanticoagulant(LA)following rituximab therapy″Am.J.Hematol.78(2):127-129(2005);Tahir et al.,″Humanized anti-CD20 monoclonal antibody in thetreatment of severe resistant systemic lupus erythematosus in a patient withantibodies against rituximab″Rheumatology,44(4):561-562(2005),Epub 2005Jan 11;Looney et al.,″Treatment of SLE with anti-CD20 monoclonalantibody″Curr.Dir.Autoimmun.8:193-205(2005);Cragg etal.,″The biology ofCD20 and its potential as a target for mAb therapy″Curr.Dir.Autoimmun.8:140-174(2005);Gottenberg et al.,″Tolerance and short term efficacy ofrituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases″Ann.Rheum.Dis64(6):913-920(2005)Epub 2004 Nov 18;Tokunaga et al.,″Down-regulation ofCD40 and CD80 on B cells in patients with life-threatening systemic lupuserythematosus after successful treatment with rituximab″Rheumatology 44(2):176-182(2005),Epub 2004 Oct 19。不局限于任一种理论,已在涉及干燥综合征的rituximab研究者发起的试验中观测到几例血清病样综合征(serumsickness-1ike syndrome),其可能与抗体的嵌合属性和/或导致细胞因子释放的B细胞凋亡有关。进一步,在干燥综合征病人中,BAFF水平的升高可能引起抗凋亡趋向,提高的BAFF水平与高丙种球蛋白血症相关联,并且有B细胞细胞因子水平的提高。也可参见US 2005/0053602,其公开于2005年3月10日,涉及用CD20拮抗剂治疗眼睛疾病例如干燥综合征眼并发症,以及WO 2003/014294;公开于2005年3月31日的US 2005/0070689;公开于2005年5月22日的US 2003/0095967;公开于2005年5月5日的US2005/0095243;和公开于2005年1月20日的WO 2005/005462。
目前没有可以用来治疗干燥综合征的根本性病因的疗法,并且也没有批准用于治疗干燥综合征的缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)。因此治疗都是针对改善症状、防止并发症(例如龋齿、口腔念珠菌感染、或角膜损伤)、和防止疾病发展。因为发展成淋巴瘤(淋巴结肿瘤)的风险轻微增加,因此应对这些结构的持久肿胀予以小心注意。被干燥综合征所困扰的人们需要成本有效的安全的治疗方法,这将帮助缓解他们的病症。
发明概述
本发明涉及CD20抗体的施用,其在干燥综合征患者中提供安全积极的治疗方案,包括有效剂量给药方案(efficacious dosing regimen)的选择。
因此,本发明在以下方面提出权利要求。第一个方面,本发明涉及治疗病人的干燥综合征的方法,包括为患者施用有效量的CD20抗体和抗疟剂(anti-malarial agent),以在干燥、疲劳、和关节疼痛的两种或多种的视觉模拟评分(Visual Analogue Scale)(VAS)上提供超过基线值至少约30%的改善。
又一方面本发明提供制品,包括:
包含CD20抗体的容器;包含抗疟剂的容器;和带有治疗病人干燥综合征的说明的包装插页,其中所述说明指明施用于患者的CD20抗体和抗疟剂的量,该量对于在干燥、疲劳、和关节疼痛的两种或多种的视觉模拟评分(VAS)上提供超过基线值至少约30%的改善是有效的。
在本发明以上各方面的优选实施方案中,以有效量为病人施用第三种药剂,其中CD20抗体是第一种药剂,抗疟剂是第二种药剂。更优选此第三种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、细胞因子拮抗剂、用于口干或眼干的分泌激动剂、或者激素。另一方面,在被施用CD20抗体之前所述病人已经复发。又一方面,在被施用CD20抗体之前所述病人尚未复发。在又一更优选的方面,所述综合征是继发性干燥综合征。
在更多的其它方面,本发明涉及治疗患者干燥综合征的方法,包括为患者施用有效量的CD20抗体,以提供初始抗体暴露(initial antibodyexposure),之后是第二次抗体暴露,其中第二次抗体暴露直到自初始暴露起约16至54周才提供。
在该最后一个方面的一个优选实施方案中,本发明涉及治疗患者干燥综合征的方法,包括为患者施用有效量的CD20抗体,以提供约0.5至4克的初始抗体暴露,之后为约0.5至4克的第二次抗体暴露,其中第二次暴露直到自初始暴露起约16至54周才提供,并且每次抗体暴露都以约1至4剂抗体(1 to 4 doses of antibody)、更优选以单剂(a single dose)或以二或三分剂抗体(two or three separate doses of antibody)提供给患者。
在该最后方面的另一优选实施方案中,第二种药剂与初始暴露和/或后一次接触一起施用,其中CD20抗体是第一种药剂。在优选实施方案中,第二种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、细胞因子拮抗剂、用于口干或眼干的分泌激动剂、或者激素。在更优选的实施方案中,第二种药剂只有抗疟剂或者抗疟剂加类固醇,或者是类固醇。在更优选的实施方案中,类固醇与首次接触一起施用,而不与第二次暴露一起施用,或者以低于与初始暴露一起使用的量施用。
在此最后一个方面的又一优选实施方案中,患者之前从未用CD20抗体治疗过,和/或没有为患者施用除CD20抗体之外的其它药剂来治疗干燥综合征。
在此最后一个方面的另一优选实施方案中,患者抗核抗体(ANA)、抗类风湿因子(RF)抗体、抗干燥综合征相关抗原A或B(SS-A或SS-B)的抗体、抗着丝粒蛋白B(CENP B)或着丝粒蛋白C(CENP C)的抗体、ICA69的自身抗体、或者两种或多种这些抗体的组合的水平升高。更优选抗SS-A和SS-B抗体是抗Ro/SS-A抗体、抗La/SS-A抗体、抗La/SS-B抗体、或抗Ro/SS-B抗体。
此外,在其它方面,本发明提供制品,包括:
(a)包含CD20抗体的容器;和
(b)带有治疗患者干燥综合征的说明的包装插页,其中所述说明指明为患者施用的抗体的有效量,以提供初始抗体暴露,初始抗体暴露之后提供第二次抗体暴露,其中第二次抗体暴露直到自初始暴露起约16至54周才提供。
优选地,这种包装插页提供有治疗患者干燥综合征的说明,其中所述说明指明为患者施用抗体的有效量,以提供约0.5至4克的初始抗体暴露,初始抗体暴露之后为约0.5至4克的第二次抗体暴露,其中第二次暴露直到自初始暴露起约16至54周才提供,并且每次抗体暴露都以约1至4剂、更优选以单剂或以二或三分剂的抗体提供给患者。
此处所述治疗优选减小、最小化、或去除对过量的第二种或第三种药剂如免疫抑制剂或化疗剂共同施用、预先施用、或之后施用的需要,施用过量的第二种或第三种药剂对于这样的患者通常是标准疗法,这样做是为了尽可能避免这种标准疗法的副作用,同时降低成本并为患者增加便利,如时间便利。
附图简述
图1A为比较鼠2H7(SEQ ID NO:1)、人源化2H7.v16变体(SEQ IDNO:2)、和人kappa轻链亚组I(SEQ ID NO:3)的轻链可变区(VL)氨基酸序列的序列对比。2H7和hu2H7.v16的VL的CDRs如下:CDR1(SEQ ID NO:4)、CDR2(SEQ ID NO:5)、以及CDR3(SEQ ID NO:6)。
图1B为比较鼠2H7(SEQ ID NO:7)、人源化2H7.v16变体(SEQ IDNO:8)、以及人重链亚组III的共有序列(SEQ ID NO:9)的重链可变区(VH)的序列对比。2H7和hu2H7.v16的VH的CDRs如下:CDR1(SEQ ID NO:10)、CDR2(SEQ ID NO:11)、以及CDR3(SEQ ID NO:12)。
图1A和图1B中,每条链中的CDR1、CDR2和CDR3都包含在括号内,侧翼为框架区FR1-FR4。2H7指小鼠2H7抗体。两行序列之间的星号指示两个序列之间不同的位置。按照Kabat et al.Sequences of ImmunologicalInterest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)为残基编号,插入显示为a、b、c、d、和e。
图2显示成熟2H7.v16L链的氨基酸序列(SEQ ID NO:13)
图3显示成熟2H7.v16H链的氨基酸序列(SEQ ID NO:14)。
图4显示成熟2H7.v31 H链的氨基酸序列(SEQ ID NO:15)。2H7.v31的L链与2H7.v16相同。
图5显示成熟2H7.v16和2H7.v511轻链(分别为SEQ ID NO:13和16)的比对,带有Kabat可变结构域残基数和Eu恒定结构域残基编号。
图6显示成熟2H7.v16和2H7.v511重链(分别为SEQ ID NOS:14和17)的比对,带有Kabat可变结构域残基数和Eu恒定结构域残基编号。
优选实施方案的详细描述
I.定义
此处所用″干燥综合征(sjgren’syndrome)″是其中免疫细胞攻击产生泪液和唾液的腺体的自身免疫疾病或紊乱。所述紊乱的标志症状是口干和眼干。此外,干燥综合征可以引发皮肤、鼻子、和阴道干燥,并可能影响机体其它器官包括肾、血管、肺、肝脏、胰腺、和脑。干燥综合征能够作为原发性病症(″原发性干燥综合征″)存在或者作为继发性病症(″继发性干燥综合征″)存在,继发性紊乱与其它自身免疫紊乱包括风湿性疾病如类风湿性关节炎、系统性狼疮、多发性肌炎(polymyositis)、硬皮病(scleroderma)、和自身免疫性肝炎、淋巴瘤如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、以及内分泌紊乱如甲状腺炎相关和/或继发于这些疾病。此处所用术语″干燥综合征″适用于任何干燥综合征,无论处于任何阶段,同时包括原发性和继发性干燥综合征,无论什么症状是明显的,只要作出了诊断。所述综合征的诊断结论包括以下列出的那些。它还包括具有中度-严重干燥症状而无全身性表现的患者,以及具有全身性症状的患者。
“B细胞”是在骨髓内成熟的淋巴细胞,包括幼稚性B细胞、记忆性B细胞、或效应B细胞(浆细胞)。此处B细胞可以是正常或非恶性B细胞。
此处“B细胞表面标志”或“B细胞表面抗原”是表达于B细胞表面上的抗原,其可以由与其结合的拮抗剂所靶向。示例性B细胞表面标志包括CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CD77、CDw78、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CDw84、CD85和CD86白细胞表面标志(其描述参见The Leukocyte Antigen Facts Book,2nd Edition.1997,ed.Barclay et al.Academic Press,Harcourt Brace&Co.,New York)。其它B细胞表面标志包括RP105、FcRH2、B细胞CR2、CCR6、P2X5、HLA-DOB、CXCR5、FCER2、BR3、Btig、NAG14、SLGC16270、FcRH1、IRTA2、ATWD578、FcRH3、IRTA1、FcRH6、BCMA、和239287。特别感兴趣的B细胞表面标志是与哺乳动物其它非B细胞组织相比优先表达于B细胞上的B细胞表面标志,其可能同时表达于前体B细胞和成熟B细胞。此处优选的B细胞表面标志是CD20和CD22。
″CD20″抗原、或″CD20″是发现于90%以上的外周血或淋巴器官B细胞表面上的约35kDa的、非糖基化磷蛋白。CD20同时存在于正常B细胞和恶性B细胞,但不表达于干细胞。文献中CD20的其它名称包括″B淋巴细胞限制性抗原″和″Bp35″。例如,Clark et al.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)82:1766(1985)中描述了CD20抗原。
″CD22″抗原,或″CD22″,也称为BL-CAM或Lyb8,是1型整合膜糖蛋白,分子量约130(减少的)至140kD(未减少)。其同时表达于B淋巴细胞的细胞质和细胞膜。CD22抗原在B细胞淋巴细胞分化的早期出现,大约在与CD19抗原相同的阶段。不像其它的B细胞标记,CD22膜表达限于包含在成熟B细胞(CD22+)和浆细胞(CD22-)之间的晚期分化阶段。例如,Wilson et al.J.Exp.Med.173:137(1991)和Wilson et al.J.Immunol.150:5013(1993)中描述了CD22抗原。
″拮抗剂″为当其结合于B细胞上的表面标志时,通过例如减少或防止B细胞所引发的体液反应而破坏或损耗哺乳动物的B细胞和/或干扰一种或多种B细胞机能的分子。所述拮抗剂优选能够损耗由其治疗的哺乳动物的B细胞(即减少循环B细胞水平)。这种损耗可以通过多种机理如抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒(CDC)、B细胞增殖的抑制和/或B细胞死亡的诱导(例如通过凋亡)实现。包括在本发明范围内的拮抗剂包括抗体、合成或天然序列的肽、免疫粘附素、以及结合CD20的小分子拮抗剂,任选偶联于细胞毒剂或融合于细胞毒剂。优选的拮抗剂包括抗体。
此处“抗体拮抗剂”为当其结合于B细胞上的B细胞表面标志时,例如通过减少或防止B细胞所引发的体液反应而破坏或损耗哺乳动物的B细胞和/或干扰一种或多种B细胞机能的抗体。所述抗体拮抗剂优选能够损耗由其治疗的哺乳动物的B细胞(即减少循环B细胞水平)。这种损耗可以通过多种机理如抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒(CDC)、B细胞增殖的抑制和/或B细胞死亡的诱导(例如,通过凋亡)实现。
此处术语″抗体″以其最广义使用,特别包括单克隆抗体、多克隆抗体、至少由两种完整抗体所形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)、以及抗体片段,只要其具有所需的生物学活性。
″抗体片段″包括完整抗体的一部分,优选包括其抗原结合区。抗体片段的例子包括Fab、Fab′、F(ab′)2、以及Fv片段;双抗体(diabody);线性抗体;单链抗体分子;以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
为了本文的目的,“完整抗体”是包含重链和轻链可变区以及Fc区的一种抗体。
此处“结合B细胞表面标志的抗体”为当其结合于B细胞表面标志时,例如通过减少或防止B细胞所引发的体液反应而破坏或损耗哺乳动物的B细胞和/或干扰一种或多种B细胞机能的分子。所述抗体优选能够损耗由其治疗的哺乳动物的B细胞(即减少循环B细胞水平)。这种损耗可以通过多种机理如抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒(CDC)、B细胞增殖的抑制和/或B细胞死亡的诱导(例如,通过凋亡)实现。优选B细胞表面标志是CD20,这样结合B细胞表面标志的抗体就是结合CD20的抗体,或者″CD20抗体″。
CD20抗体的例子包括:“C2B8″,现在称为“rituximab”(“RITUXAN”)(美国专利5,736,137);钇-[90]-标记的2B8鼠抗体,命名为“Y2B8″或商业上可由IDEC Pharmaceuticals,Inc.获得的“Ibritumomab Tiuxetan”(ZEVALIN)(美国专利5,736,137;2B8于1993年6月22日保藏在ATCC,登录号HB 11388);鼠IgG2a“B1″,也称为“Tositumomab”,可选地用131I标记得到“131I-B1″或“碘I131tositumomab”抗体(BEXXARTM),商业上可由Corixa获得(也可参见美国专利5,595,721);鼠单克隆抗体“1F5″(Press et al.Blood 69(2):584-591(1987)及其变体包括“框架拼接的(pached)”或人源化1F5(WO 2003/002607,Leung,S.;ATCC保藏号HB-96450);鼠2H7和嵌合2H7抗体(美国专利5,677,180);人源化2H7;HUMAX-CD20TM完全人、高亲合性抗体,靶向在B细胞细胞膜中的CD20分子(Genmab,Denmark;例如参见,Glennie and van de Winkel,Drug Discovery Today 8:503-5 10(2003)和Cragg et al.,Blood 101:1045-1052(2003));WO04/035607中列出的人单克隆抗体(Teeling et al.);AME-133TM抗体(Applied Molecular Evolution);A20抗体及其变体如嵌合或人源化A20抗体(分别为cA20、hA20)(US 2003/02 19433,Immunomedics);以及单克隆抗体L27、G28-2、93-1B3、B-C1或NU-B2,分别可由InternationalLeukocyte Typing Workshop获得(Valentine et al.,In:Leukocyte TypingIII(McMichael,Ed.,p.440,Oxford University Press(1987))。此处优选的CD20抗体是嵌合的、人源化的、或人CD20抗体,更优选rituximab、人源化2H7、嵌合的或人源化A20抗体(Immunomedics)、和HUMAX-CD20TM人CD20抗体(Genmab)。
此处术语“rituximab”或“RITUXAN”指针对CD20抗原的遗传工程化嵌合鼠/人单克隆抗体,包括其保留结合CD20能力的片段,所述单克隆抗体在美国专利5,736,137中称为“C2B8”。
单纯为了本文的目的,并且,除非另有指明,“人源化2H7”指结合人CD20的人源化抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体在体内有效损耗灵长类B细胞,所述抗体在其H链可变区(VH)至少包含来自抗人CD20抗体的SEQ ID NO:12的CDR H3序列(图1B),且基本上包含人重链亚组III(VHIII)的人共有框架(FR)残基。在优选实施方案中,此抗体还包括SEQ ID NO:10的H链CDR H1序列和SEQ ID NO:11的CDR H2序列,更优选还包括L链CDR L1序列SEQ ID NO:4、CDR L2序列SEQ ID NO:5、CDR L3序列SEQID NO:6并基本上包括人轻链亚组I(VI)的人共有框架(FR)残基,其中VH区可以连接到人IgG链恒定区,其中所述区域可以是例如IgG1或IgG3。在优选实施方案中,此抗体包括VH序列SEQ ID NO:8(v16,如图1B所示),任选还包括VL序列SEQ ID NO:2(v16,如图1A所示),其在H链中可以具有氨基酸取代D56A和N100A,在L链(v96)中可以具有S92A。优选所述抗体为分别包含轻链和重链氨基酸序列SEQ ID NOS:13和14的完整抗体,如图2和3所示。在另一优选实施方案中,所述抗体为2H7.v31,其分别包含轻链和重链氨基酸序列SEQ ID NOS:13和15,如图2和4所示。此处所述抗体在Fc区可以进一步包括至少一个改善ADCC和/或CDC活性的氨基酸取代,例如其中氨基酸取代为S298A/E333A/K334A的一种抗体,更优选为具有重链氨基酸序列SEQ ID NO:15(如图4所示)的2H7.v31。这些抗体中任何一个在Fc区可以进一步包含至少一个降低CDC活性的氨基酸取代,例如,至少包含取代K322A。参见美国专利6,528,624B1(Idusogie et al.)。
优选的人源化2H7是完整抗体或抗体片段,包含可变轻链序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:2);
和可变重链序列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:8).
其中人源化2H7抗体是完整抗体,优选其包含轻链氨基酸序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:13);
和重链氨基酸序列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:14)
或重链氨基酸序列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNATYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIAATISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:15)。
在本发明的优选实施方案中,基于2H7 16型的变体V区将具有除下表指出的氨基酸取代位置之外的v16的氨基酸序列。除非另有说明,2H7变体将具有与v16相同的L链。
2H7型式 | 重链(VH)改变 | 轻链(VL)改变 | Fc改变 |
31 | - | - | S298A、E333A、K334A |
96 | D56A、N100A | S92A | |
114 | D56A、N10 | M32L、S92A | S298A、E333A、K334A |
115 | D56A、N100A | M32L、S92A | S298A、E333A、K334A、E356D、M358L |
“抗体依赖的细胞介导的细胞毒”和“ADCC”指细胞介导的反应,其中表达Fc受体(FcRs)的非特异性细胞毒性细胞(例如天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞、和巨噬细胞)识别靶细胞上结合的抗体,随后导致靶细胞裂解。介导ADCC的主要细胞,NK细胞,只表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上FcR的表达概括于Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)第464页表3。为了评估感兴趣分子的ADCC活性,可以进行体外ADCC测试,如美国专利5,500,362或5,821,337中所描述的。可用于此测试的效应细胞包括外周血单个核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者,或除此之外,可以体内评估感兴趣分子的ADCC活性,例如在动物模型中,如Clynes et al.PNAS(USA)95:652-656(1998)中所公开的。
“人效应细胞”为表达一种或多种FcRs并执行效应器机能的白细胞。优选所述细胞至少表达FcγRIII并执行ADCC效应器功能。介导ADCC的人白细胞的例子包括外周血单个核细胞(PBMC)、天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞;PBMCs和NK细胞是优选。
术语″Fc受体″或″FcR″用于描述结合于抗体Fc区的受体。优选的FcR为天然序列的人FcR。另外,优选的FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体),包括受体FcγRI、FcγRII、和FcγRIII亚类,包括这些受体的等位变体和不同剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(″活化受体″)和FcγRIIB(″抑制受体″),其具有类似的氨基酸序列,所述氨基酸序列主要在其细胞质结构域中有所不同。活化受体FcγRIIA在其细胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见Daёron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991);Capel et al.,Immunomethods 4:25-34(1994);以及de Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)中综述了FcRs。此处术语″FcR″包括其它的FcRs,包括将来要鉴定的那些。所述术语还包括新生儿受体FcRn,其负责母系IgGs到胎儿的转移(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)和Kim et al.,J.Immunol.24:249(1994))。
″补体依赖的细胞毒″或″CDC″指分子在补体的存在下裂解靶物的能力。补体激活途径由补体系统的第一个组件(C1q)结合于与相关抗原复合在一起的分子(例如抗体)所启动。为了评估补体活化,可以进行CDC测试,例如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)中所描述。
″生长抑制性″抗体是防止或减少细胞增殖的那些抗体,所述细胞表达所述抗体结合的抗原。例如,所述抗体在体外和/或体内可以防止或减少B细胞的增殖。
″诱导凋亡″的抗体是诱导程序性细胞死亡例如B细胞死亡的那些-抗体,其用标准细胞凋亡测试来测定,例如annexin V的结合、DNA片段化、细胞皱缩、内质网膨胀、细胞破碎、和/或膜囊(称为凋亡体)的形成。
″天然抗体″通常为约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白,由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。每条轻链由一个共价二硫键连接于重链,然而二硫键的数目在不同免疫球蛋白同种型重链中有变化。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫键。每条重链一端具有可变区(VH),接下来是许多恒定区。每条轻链一端具有可变区(VL),另一端具有恒定区;所述轻链的恒定区与重链的第一个恒定区对齐,轻链可变区与重链可变区对齐。据信特定氨基酸残基形成轻链和重链可变区之间的界面。
术语″可变″指抗体中可变区的某些部分在序列中差异非常大,用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而,可变性在所有抗体的可变区中不是均匀分布的。在轻链和重链可变区中,注意力都集中在三个称为高变区的片段。可变区较高度保守的部分称为框架区(FRs)。天然重链和轻链可变区各包括四个FRs,大量采用β-片层构象,由三个高变区所连接,形成连接β片层结构的环,并且有时构成β片层结构的一部分。每条链中的高变区通过FRs非常紧密地结合在一起,并且通过来自另一条链的高变区为抗体的抗原结合部位的形成作出贡献(参见Kabat et al.,Sequences ofProteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。恒定区不直接涉及抗体与抗原的结合,但显示多种效应器功能,例如抗体依赖的细胞毒(ADCC)中抗体的参与。
抗体的木瓜蛋白酶消化产生两条相同的抗原结合片段,称为″Fab″片段,每条都具有单个抗原结合部位,和残留的″Fc″片段,其名称反映了其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生F(ab′)2片段,其具有两个抗原结合部位,仍然能够交联抗原。
″Fv″是包含完全抗原识别和抗原结合部位的最小抗体片段。该区域由一条重链和一条轻链可变区紧密的、非共价结合的二聚体组成。正是以这种每个可变区的三个高变区相互作用的构象确定了VH-VL二聚体表面上的抗原结合部位。六个高变区共同赋予抗体抗原结合特异性。然而,即便是单一的可变区(或者是只包含三个抗原特异性高变区的Fv的一半)也具有识别并结合抗原的能力,虽然其亲合力低于完整的结合部位。
Fab片段也包含轻链的恒定区和重链的第一个恒定区(CH1)。Fab′片段与Fab片段不同,其在重链CH1区的羧基末端添加了几个残基,包括一个或多个来自抗体绞链区的半胱氨酸。此处将恒定区的半胱氨酸残基具有至少一个自由硫醇基的Fab′称为Fab′-SH。F(ab′)2抗体片段起初以Fab′片段对的形式产生,所述Fab′片段对在Fab′片段之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的″轻链″都可以根据其恒定区的氨基酸序列将其指定为称为kappa(k)和lambda(λ)的两种清楚确定的类型中的其中一种。
依据其重链恒定区的氨基酸序列,可以将抗体指定为不同的类别。有五种主要的完整抗体类别:IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM,其中几种可以进一步分为亚类(同种型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、以及IgA2。相应于不同抗体类别的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ、和μ。不同类别免疫球蛋白的亚单位结构和三维构象是熟知的。
″单链Fv″或″scFv″抗体片段包含抗体的VH和VL结构域,其中这些结构域存在于单一多肽链中。优选Fv多肽在VH和VL结构域之间进一步包含多肽连接序列,其使scFv能够形成所需的抗原结合结构。scFv的综述可参见Plückthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg和Moore编,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)。
术语″双抗体″指具有两个抗原结合部位的小抗体片段,所述片段包含连接到同一多肽链(VH-VL)中的轻链可变区(VL)的重链可变区(VH)。通过使用太短而不允许同一条链上的两个结构域配对的连接序列,迫使所述结构域与另一条链的互补结构域配对,产生两个抗原结合部位。例如EP 404,097;WO 93/11161;以及Hollinger et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)中更为详细地描述了双抗体。
此处所用术语″单克隆抗体″指由基本上同质的抗体群体获得的抗体,即所述群体包含的各个抗体是相同的和/或结合相同表位,除了可能在生产单克隆抗体期间产生的可能变体之外,而这种变体通常只少量存在。与典型地包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制品相反,每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除了其特异性之外,由于单克隆抗体未被其它免疫球蛋白所污染,因而它们具有优势。所述修饰语“单克隆”指从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征,不能理解为需要以任何特定方法生产所述抗体。例如,根据本发明使用的单克隆抗体可以通过杂交瘤方法制备,所述杂交瘤方法由Kohler et al.,Nature 256:495(1975)首次描述,或者可以通过重组DNA方法(参见,例如,美国专利4,816,567)制备。例如,″单克隆抗体″也可以利用Clackson et al.,Nature,352:624-628(1991)和Marks etal.,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)描述的技术从噬菌体抗体文库分离。
此处单克隆抗体尤其包括″嵌合″抗体(免疫球蛋白)以及这些抗体的片段,只要其显示所需的生物活性,其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种的抗体中的相应序列相同或同源,或者属于特定抗体类或亚类,而链的其余部分与源自其它物种的抗体中的相应序列相同或者同源,或者属于另一抗体类别或者亚类。(美国专利4,816,567;Morrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。此处感兴趣的嵌合抗体包括″灵长类化(primatized)″抗体,包含源于非人灵长类(例如旧世纪猴(Old World Monkey),如狒狒、恒河猴或猕猴)的可变区抗原结合序列和人恒定区序列(美国专利5,693,780)。
″人源化″形式的非人(例如,鼠)抗体为包含源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在很大程度上,人源化抗体为其中来自受体高变区的残基被来自非人物种(供体抗体)高变区的残基所置换的人免疫球蛋白(受体抗体),所述非人物种为例如具有所需特异性、亲合力、和能力的小鼠、大鼠、兔或非人灵长类。一些例子中,人免疫球蛋白的框架区(FR)残基由相应的非人残基所置换。另外,人源化抗体可以包含受体抗体或供体抗体中未发现的残基。构建了这些修饰以进一步改善抗体性能。总的来说,人源化抗体会包含基本上所有的或至少一个、和典型地两个可变区,其中所有的或者基本上所有的高变环相应于非人免疫球蛋白的那些高变环,并且所有的或者基本上所有的FRs均为人免疫球蛋白序列的FRs,除了如上所述的FR取代之外。人源化抗体任选还将包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分,典型地人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。更多详情参见Jones et al.,Nature321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);and Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。
此处使用术语“高变区”时指负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。所述高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如,轻链可变区中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变区中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3);Kabat et al.,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))和/或来自“高变环”的那些残基(例如,轻链可变区中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变区中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3);Chothia and Lesk J.Mol.Biol.,196:901-917(1987))。″框架″或″FR″残基是除了此处定义的高变区残基外的那些可变区残基。
“裸抗体”是未偶联于异源分子如细胞毒性部分或放射性标记的抗体(如此处定义的)。
″分离的″抗体指已经从那些天然环境组分中鉴别和分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染物组分指会干扰抗体的诊断或治疗用途的材料,可能包括酶、激素、和其它的蛋白质或非蛋白质溶解物。在优选实施方案中,所述抗体将被纯化至(1)用Lowry法测定时以重量计大于抗体的95%,最优选以重量计超过99%,纯化至(2)使用旋杯(spinning cup)测序仪测定时达到足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度,或者纯化至(3)在还原性或非还原性条件下进行SDS-PAGE,用考马斯蓝或优选银染时达到均质。由于抗体天然环境的至少一种组分不存在,因而分离的抗体包括重组细胞内原位存在的抗体。然而,通常分离的抗体将通过至少一个纯化步骤制备。
此处″患者(subject)″是人类患者,包括适于进行干燥综合征治疗的病人,其正经历或者已经经历过干燥综合征的一种或多种体征、症状、或其它指征,已被诊断为患干燥综合征,例如无论是新诊断的或者是之前诊断的并且目前正经历反复或复发,或者处于发展为干燥综合征的风险中。所述患者可以之前已经用CD20抗体治疗过或者没有这样治疗过。适于干燥综合征治疗的患者可以任选是已经如血液中筛选的浸润性CD20细胞水平(infiltrating CD20 cell)的升高而鉴定的患者,或者是用检测自身抗体的测试方法筛选而鉴定的患者,其中定性评估自身抗体的产生,并优选定量评估。与干燥综合征相关的这种示例性自身抗体包括抗核抗体(ANA)、抗类风湿因子(RF)抗体、抗称为干燥综合征相关抗原A或B(或者SS-A或SS-B)的抗体例如抗Ro/SS-A抗体、抗La/SS-A抗体、抗La/SS-B抗体、和抗Ro/SS-B抗体、抗着丝粒蛋白B(CENP B)或着丝粒蛋白C(CENP C)的抗体、ICA69的自身抗体或者两种或多种这些抗体的组合。
此处″病人″指适于进行干燥综合征治疗的人类患者,其正在经历或已经经历过一种或多种体征、症状、或其它干燥综合征指标,无论是例如新诊断的或者是之前诊断的而现在正经历反复或复发。所述病人可以之前已经用CD20抗体治疗过或者没有这样治疗过。适于干燥综合征治疗的病人可以任选是已经筛选例如血液中浸润性CD20细胞水平的升高而鉴定的病人,或者是用检测自身抗体的测试方法(如上述那些)筛选而鉴定的病人,其中定性评估自身抗体的产生,并优选定量评估。
几种诊断测试常用于怀疑患有干燥综合征的人。这些测试包括对眼睛和口腔的临床检查,眼科医师可以进行两孔-接受测试(two well-acceptedtests)以检测干眼:1.Schirmer′s测试,其涉及在眼中放置纸条(称为Schirmer′s strip)之前通过刺激而使眼睛麻木。该条测量五分钟时间产生的润湿量。小于5mm的润湿是干眼的强有力指标。该测试非100%精确,如果诊断结论仍然是问题则应当再次进行该测试。2.Rose-Bengal染色测试,其对角膜的损伤/发炎区域染色。
通过测量唾腺流速以测定唾液产生是否下降可以检测口干。在一些病人中,淋巴细胞渗入到腮腺或下颌下腺导致疼痛和肿胀。为了测定与口干相关的唾腺破坏的程度,可以从下唇内表面获取活组织切片以确立确定的诊断结论,以显示剩余多少唾腺(如果有的话)以及所存在的炎性浸润的类型。阳性结果揭示与干燥综合征诊断结论一致的特征性炎性特征。很可能口干和眼干都源于唾腺的破坏和控制分泌的神经信号的中断。在干燥综合征早期,由于″基础″分泌减少,病人在进餐之间和夜间经历最强的干燥,但仍能无困难地吃干食物。随着″干燥″综合征的发展,需要吃和吞咽更多的流体。唾液流动减少还倾向于发生牙周病和口腔酵母如念珠菌感染。对刺激性食物和洒精的严重敏感是常见问题;同样地,包含必需的油类如丁香酚(eugenol)的嗽口水和牙科产品可能是无法忍受的。
尽管干燥综合征特征性地影响眼睛和口腔,但机体的其它部分也可能受影响。经常存在关节和肌肉疼痛。在一些病例中,这起因于类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)或SLE样疾病。后面这些诊断结论通过例如血液测试和关节的X-射线证实。然而,在一些病例中,肌肉和关节疼痛起因于干燥综合征。
疲劳是另一种常见症状。重要的是排除甲状腺机能减退(其在达20%的干燥综合征病人中发生)、贫血(由于血细胞产生下降以及因关节疼痛而服用药品如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、或萘普生(naproxen)所致)、和失眠(poor sleeping pattern)(尤其是因为由于白天摄入大量的口腔流体而在晚上频繁地去盥洗室)。有时出现记忆力和注意力下降,可能是由于免疫系统释放炎性物质。它们也可能由于睡眠的破坏而发生。皮疹、肺炎、淋巴结肿胀、以及其它症状也会发生。
此外,水通道蛋白如水通道蛋白(aquaporin)5(AQP5)的量化可能有助于该综合征的诊断。
此处患者的″治疗″同时指治疗性治疗和预防性或预防措施。需要治疗的包括那些已经患干燥综合征的以及要预防其干燥综合征的那些。因此,所述患者可以已经诊断为患有干燥综合征或者可能倾向于患干燥综合征或对干燥综合征易患。对受试者的治疗包括对病人的治疗。
此处病人的″治疗″指治疗学治疗。需要治疗的那些病人是诊断为患干燥综合征的那些病人。
干燥综合征的″症状″是患者或病人经历的任何病态现象或结构、功能、或感觉上脱离常态,和疾病征象。
措辞“有效量”指治疗干燥综合征有效的抗体或拮抗剂的量。
″抗体暴露(antibody exposure)″指在约1天至约5周的时间内以此处所述的一次或多次施用剂量的抗体暴露或暴露于所述抗体。所述剂量可以给予一次或者在该接触期间以固定或不定的时间间隔给予,例如每周一剂,给予四周,或者以约13-17天的时间间隔分开给予两剂。初始的和随后的抗体暴露如此处详述的在时间上相互分离。
在所述接触中,如果施用一个以上的剂量,则直到″自初始暴露″或任何在先接触起特定时间后才施用或提供,上述特定时间指对于第二次或以后的接触的时间,从施用在先接触的任何剂量的时间开始计算。例如,当在初始暴露中施用两剂时,第二次暴露直到至少约16-54周时才给予,所述16-54周从所述在先暴露中施用第一个或第二个剂量的时间开始计算。类似地,当施用三剂时,第二次暴露可以从在先接触中第一、第二、或第三剂的时间开始计算。优选″从初始暴露起″或者从任何在先暴露起是从第一剂的时间起计算。
此处所用用于辅助治疗的术语″免疫抑制剂″指发挥作用以抑制或屏蔽(mask)此处治疗的哺乳动物的免疫系统的物质。这将包括抑制细胞因子生产、下调节或抑制自身抗原表达、或屏蔽MHC抗原的物质。这种试剂的例子包括2-氨基-6-芳基-5-取代嘧啶(参见美国专利4,665,077);非类固醇抗炎药(NSAIDs);更昔洛韦(ganciclovir)、他克莫司(Tacrolimus)、糖皮质激素如皮质醇或醛甾酮、抗炎药如环加氧酶抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、或白细胞三烯受体拮抗体;嘌呤拮抗剂如硫唑嘌呤或霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF);烷化剂如环磷酰胺;溴隐亭(Bromocryptine);达那唑(Danazol);氨苯砜(dapsone);戊二醛(其屏蔽MHC抗原,如美国专利4,120,649所述);MHC抗原和MHC片段的抗独特性抗体;环孢菌素A;类固醇如皮质类固醇或糖皮质类固醇或糖皮质激素类似物,例如强的松(predisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、和地塞米松(dexamethasone);二氢叶酸还原酶抑制剂如氨甲蝶呤(口腔或皮下);抗疟剂如氯喹和羟氯奎;柳氮磺吡啶(Sulfasalazine);来氟米特(leflunomide);细胞因子或细胞因子受体抗体,包括抗干扰素-α、-β、或-γ抗体、抗肿瘤坏死因子(TNF)-α抗体(infliximab或adalimumab)、抗TNF-α免疫粘附素(etanercept)、抗TNF-β抗体、抗白介素-2(IL-2)抗体和抗IL-2受体抗体、和抗白介素-6(IL-6)受体抗体和拮抗剂;抗LFA-1抗体,包括抗CD11a和抗CD18抗体;抗L3T4抗体;异源抗淋巴细胞球蛋白;pan-T抗体,优选抗CD3或抗CD4/CD4a抗体;可溶性肽,包括LFA-3结合结构域(WO90/08187,公布于7/26/90);链激酶;转化生长因子-β(TGF-β);链脱酶(streptodornase);来自宿主的RNA或DNA;FK506;RS-61443;苯丁酸氮芥(chlorambucil);去氧精胍啉(deoxyspergualin);雷帕霉素(rapamycin);T细胞受体(Cohen et al.,美国专利5,114,721);T细胞受体片段(Offner et al.,Science,251:430-432(1991);WO90/11294;Ianeway,Nature,341:482(1989);和WO91/01133); BAFF拮抗剂如BAFF抗体和BR3抗体;抗CD40受体或抗CD40配体(CD154);和T细胞受体抗体(EP340,109)如T10B9。此处一些优选的免疫抑制剂包括环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、或氨甲蝶呤。
此处所用术语″细胞毒剂″指抑制或者阻止细胞机能和/或导致细胞破坏的物质。所述术语将包括放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素)、化疗剂、以及毒素如小分子毒素或者细菌、真菌、植物或动物来源的酶学活性毒素、或其片段。
″化疗剂是″是对癌症治疗有用的化合物。化疗剂的实例包括烷化剂,例如噻替派(thiotepa)和CYTOXAN环磷酰胺(cyclophosphamide);磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates),例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类(aziridines),例如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和乌瑞替派(uredepa);乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines),包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine);番荔枝内酯类(acetogenin)(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone));δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol),MARINOL);β-拉帕醌(lapachone);拉帕醇(lapachol);秋水仙素类(colchicines);白桦脂酸(betulinicacid);喜树碱(camptothecin)(包括合成的类似物托泊替康(topotecan)(HYCAMTIN)、CPT-11(依立替康(irinotecan),CAMPTOSAR)、乙酰喜树碱(acetylcamptothecin)、东莨菪亭(scopoletin)和9-氨基喜树碱(aminocamptothecin));苔藓抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065(包括它的阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物);鬼臼毒素(podophyllotoxin);鬼臼酸(podophyllinic acid);替尼泊苷(teniposide);隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8);多拉司他汀(dolastatin);duocarmycin(包括合成的类似物KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);pancratistatin;sarcodictyin;海绵抑素(spongistatin);氮芥类(nitrogen mustards),例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝脲类(nitrosoureas),诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine);抗生素,例如烯二炔类抗生素(enediyne)(例如加利车霉素(calicheamicin),特别是加利车霉素γII和加利车霉素ωI1(例如,参见Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994));蒽环类抗生素(dynemicin)、包括dynemicinA;埃斯波霉素(esperamicin);以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和有关的色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括ADRIAMYCIN、吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星、阿霉素HCl脂质体注射剂(DOXIL)和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、potfiromycin、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物,例如甲氨蝶呤、吉西他滨(gemcitabine)(GEMZAR)、替加氟(tegafur)(UFTORAL)、卡培他滨(capecitabine)(XELODA)、epothilone和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine);嘧啶类似物,例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);抗肾上腺素,例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,例如亚叶酸(folinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);依达曲沙(edatraxate);地磷酰胺(defosfamide);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfomithine;依利醋铵(elliptinium acetate);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidamine);美登木素生物碱类(maytansinoids),例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌达醇(mopidamol);二胺硝吖啶(nitracrine);喷司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);2-乙基酰肼(ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);PSK多糖复合物(JHS NaturalProducts,Eugene,OR);雷佐生(razoxane);根霉素(rhizoxin);西索菲兰(sizofiran);螺旋锗(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2′,2″-三氯三乙胺;单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidin));乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine)(ELDISINE,FILDESIN);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);塞替派(thiotepa);类紫杉醇(taxoids),例如,紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL)、清蛋白改造的纳米颗粒剂型紫杉醇(ABRAXANETM)和多西他塞(doxetaxel)(TAXOTERE);苯丁酸氮芥(chlorambucil);6-硫鸟嘌呤(thioguanine);巯基嘌呤(mercaptopurine);甲氨蝶呤;铂类似物,例如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin);长春碱(vinblastine)(VELBAN);铂;依托泊苷(etoposide)(VP-16);异环磷酰胺(ifosfamide);米托蒽醌(mitoxantrone);长春新碱(vincristine)(ONCOVIN);奥沙利铂(oxaliplatin);亚叶酸(leucovorin);长春瑞滨(vinorelbine)(NAVELBINE);能灭瘤(novantrone);依达曲沙(edatrexate);道诺霉素(daunomycin);氨基蝶呤(aminopterin);伊本膦酸盐(ibandronate);拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类维A酸(retinoids),诸如维A酸(retinoic acid);上述所有物质的药学可接受盐、酸或衍生物;以及上述的两种或更多种的组合,例如CHOP和FOLFOX,CHOP是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合治疗的缩写,FOLFOX是奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸(leucovovin)进行治疗的缩写。
调节、降低、阻断或抑制激素效果的经常以系统或整体治疗形式存在的抗激素制剂也包括在该定义内,其中所述的激素可以促进癌症生长。所述抗激素制剂可以是激素本身。实例包括抗雌激素剂和选择性的雌激素受体调节剂(SERMs),包括,例如:他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)(EVISTA)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟泰米芬(hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(FARESTON);抗孕酮类;雌激素受体下调剂(ERDs);雌激素受体拮抗剂,例如氟维司群(fulvestrant)(FASLODEX);那些起抑制或阻断卵巢作用的制剂,例如:促黄体素释放激素(LHRH)激动剂,例如醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)(LUPRON和ELIGARD)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和曲普瑞林(triptorelin);抗雄激素剂,例如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide);和抑制肾上腺中调节雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂,例如,4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)(MEGASE)、依西美坦(exemestane)(AROMASIN)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、伏罗唑(vorozole)(RIVISOR)、来曲唑(letrozole)(FEMARA)和阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX)。另外,化疗剂的这种定义包括二膦酸酯(盐)类(bisphosphonates),例如氯膦酸盐(酯)(clodronate)(例如:BONEFOS或OSTAC)、依替膦酸钠(etidronate)(DIDROCAL)、NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronicacid/zoledronate)(ZOMETA)、阿伦膦酸盐(alendronate)(FOSAMAX)、帕米膦酸盐(pamidronate)(AREDIA)、替鲁膦酸盐(tiludronate)(SKELID)或利塞膦酸盐(risedronate)(ACTONEL);以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);反义寡核苷酸,特别是那些抑制信号路径中和异常细胞增殖有关联的基因的表达的寡核苷酸,例如:PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R);疫苗,例如THERATOPE疫苗和基因治疗疫苗,例如:ALLOVECTIN疫苗、LEUVECTIN疫苗和VAXID疫苗;拓扑异构酶抑制剂(例如,LURTOTECAN);rmRH(例如,ABARELIX);lapatinib ditosylate(ErbB-2和EGFR双酪氨酸激酶小分子抑制剂,又名GW572016);COX-2抑制剂,例如塞来考昔(celecoxib)(CELEBREX;4-(5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺;和上述所有物质的药学可接受盐、酸或衍生物。
术语″细胞因子″是由细胞群体释放的作为细胞间介质而作用于另一细胞的蛋白质的通称。这种细胞因子的例子为淋巴因子、单核因子;白介素(ILs)如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6 IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、包括PROLEUKINrIL-2;肿瘤坏死因子如TNF-α或TNF-β;以及其它多肽因子包括LIF和kit配体(KL)。此处所用术语细胞因子包括天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列细胞因子的生物学活性等同物,包括合成生产的小分子物质及其药学上可接受的衍生物和盐。
术语″激素″指多肽激素、其通常由带输送管的腺体所分泌。包括于所述激素的是例如生长激素如人生长激素、N-蛋氨酰人生长激素、和牛生长激素;甲状旁腺激素;甲状腺素;胰岛素;胰岛素原;松弛素;雌二醇;激素替代治疗物;雄激素如卡鲁睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone)、环硫雄醇(propionate)、美雄烷(epitiostanol)、mepitiostane、或睾内酯(testolactone);松弛素原;糖蛋白激素如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、和促黄体生成素(LH);催乳素;胎盘催乳素;小鼠促性腺激素相关肽、促性腺激素释放激素;抑制素;活化素;苗勒-抑制物质;以及促血小板生成素。此处所用术语激素包括天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列激素的生物学活性等同物,包括合成生产的小分子物质及其药学上可接受的衍生物和盐。
术语″生长因子″指促进生长的蛋白质,包括例如肝生长因子;成纤维细胞生长因子;血管内皮生长因子;神经生长因子如NGF-β;血小板衍生生长因子;转化生长因子(TGFs)如TGF-α和TGF-β;胰岛素样生长因子-I和-II;促红细胞生成素(EPO);成骨诱导因子;干扰素如干扰素-α、-β、和-γ;以及集落刺激因子(CSFs)如巨噬细胞-CSF(M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、和粒细胞-CSF(G-CSF)。此处所用术语生长因子包括天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列生长因子的生物学活性等同物,包括合成生产的小分子物质及其药学上可接受的衍生物和盐。
术语″整联蛋白″指允许细胞同时结合于胞外基质并对胞外基质作出应答的受体蛋白,其涉及多种细胞机能如创伤愈合、细胞分化、肿瘤细胞归巢(homing)和凋亡。它们是涉及细胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用的细胞粘附受体大家族的一部分。功能性整联蛋白由称为α和β的两个跨膜糖蛋白亚基组成,它们非共价结合。α亚基均相互共有一些同源性,β亚基也一样。受体总是包含一个α链和一个β链。例子包括α6β1、α3β1、α7β1、LFA-1等。此处所用术语整联蛋白包括天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列整联蛋白的生物学活性等同物,包括合成生产的小分子物质及其药学上可接受的衍生物和盐。
为本文的目的,“肿瘤坏死因子α(TNF-α)”指包括Pennica et al.,Nature,312:721(1984)或Aggarwal et al.,JBC,260:2345(1985)中所述氨基酸序列的人TNF-α分子。
此处“TNF-α抑制剂”指在某种程度上通常通过结合TNF-α并中和其活性而抑制TNF-α的生物学功能的药剂。本文特别预期的TNF抑制剂的例子为etanercept(ENBREL)、infliximab(REMICADE)、和adalimumab(HUMIRATM)。
“缓解疾病的抗风湿性药物”或“DMARD”的例子包括hydroxycloroquine、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、氨甲蝶呤、来氟米特(leflunomide)、etanercept、infliximab(加口服和皮下methrotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、D-青霉胺(D-penicillamine)、氯金酸钠(gold salts)(口服)氯金酸钠(肌肉内)、二甲胺四环素(minocycline)、环孢霉素(cyclosporine)包括环孢霉素A和表面用(topical)环孢霉素、葡萄球菌蛋白A免疫吸附剂,包括其盐和衍生物等。
“非类固醇抗炎药”或“NSAIDs”的例子阿斯匹林、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、消炎痛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(Tolmetin),包括其盐和衍生物等。优选它们是阿斯匹林、萘普生、布洛芬、消炎痛或托美汀。
此处″整联蛋白拮抗剂或抗体″的例子包括LFA-1抗体,如商业上可由Genentech获得的efalizumab(RAPTIVA),或α4整联蛋白抗体如可由Biogen获得的natalizumab(ANTEGREN),或者二氮杂环苯丙氨酸衍生物(WO2003/89410),苯丙氨酸衍生物(WO 2003/70709、WO 2002/28830、WO2002/16329和WO 2003/53926),苯基丙酸衍生物(WO 2003/10135),烯胺衍生物(WO 2001/79173),丙酸衍生物(WO 2000/37444),链烷酸衍生物(WO2000/32575),取代苯基衍生物(美国专利6,677,339和6,348,463),芳香胺衍生物(美国专利专利6,369,229),ADAM disintegrin结构域多肽(US2002/0042368),αvβ3整联蛋白的抗体(EP 633945),氮杂桥二环氨基酸衍生物(WO 2002/02556)等。
″用于口干或眼干的分泌激动剂″指用于治疗口干或眼干(dry mouth ordry eye)的药剂,例如毛果云香碱(pilocarpine)和盐酸毛果芸香碱、西维美林(cevimeline)(EVOXAC)、溴己胺(bromhexine)、RESTASIS(环孢霉素(cyclosporine)眼用乳剂)、diquafosol、嘌呤受体(purinergic receptor)激动剂、毒蕈碱(muscarinic)激动剂、拟副交感神经药、半胱胺滴眼剂(Kaiser-Kupfer etal.,Arch Ophthalmol.,108(5):689-693(1990))、REFRESH ENDURA润眼液、及其药用盐和衍生物。
“皮质类固醇”指具有类固醇的共同化学结构的几种合成或天然发生物质中的任一种,其模拟或增强天然发生的皮质类固醇的效果。合成皮质类固醇的例子包括强的松(prednisone0、泼尼松龙(prednisolone)(包括甲基强的松龙(methylprednisolone))、地塞米松(dexamethasone)或地塞米曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、和倍他米松(betamethasone)。此处优选的皮质类固醇为强的松、甲基强的松龙、氢化可的松或地塞米松。
″抗疟剂″指治疗疟疾(包括预防疟疾)的药剂,可用于例如治疗干燥综合征的全身性并发症如关节炎、疲劳、和皮疹。这种药剂包括例如羟氯喹(Hydroxychloroquine)、氯喹(chloroquine)、LARIUMTM、甲氟喹(mefloquine)、盐酸甲氟喹、MEPHAQUINETM、伯氨喹(primaquine)-ATABRINETM、米帕林(mepacrine)、奎纳克林(quinacrine)、盐酸奎纳克林、和奎宁(quinine)。它优选为羟氯喹或氯喹,最优选羟氯奎(如商标名PLAQUENIL)。
此处使用术语“BAFF”、“BAFF多肽”、“TALL-1”或“TALL-1多肽”和“BLyS”时包括“天然序列BAFF多肽和“BAFF变体”。“BAFF”是给予具有如下所示任一个氨基酸序列的那些多肽的名称:
人BAFF序列(SEQ ID NO:16):
1 MDDSTEREQSRLTSCLKKREEMKLKECVSILPRKESPSVRSSKDGKLLAATLLLALLSCC
61 LTVVSFYQVAALQGDLASLRAELQGHHAEKLPAGAGAPKAGLEEAPAVTAGLKIFEPPAP
121 GEGNSSQNSRNKRAVQGPEETVTQDCLQLIADSETPTIQKGSYTFVPWLLSFKRGSALEE
181 KENKILVKETGYFFIYGQVLYTDKTYAMGHLIQRKKVHVFGDELSLVTLFRCIQNMPETL
241 PNNSCYSAGIAKLEEGDELQLAIPRENAQISLDGDVTFFGALKLL
小鼠BAFF序列(SEQ ID NO:17):
1 MDESAKTLPPPCLCFCSEKGEDMKVGYDPITPQKEEGAWFGICRDGRLLAATLLLALLSS
61 SFTAMSLYQLAALQADLMNLRMELQSYRGSATPAAAGAPELTAGVKLLTPAAPRPHNSSR
121 GHRNRRAFQGPEETEQDVDLSAPPAPCLPGCRHSQHDDNGMNLRNIIQDCLQLIADSDTP
181 TIR KGTYTFVPWLLSFKRGNALEEKENKIVVRQTGYFFIYSQVLYTDPIFAMGHVIQRKK
241 VHVFGDELSLVTLFRCIQNMPKTLPNNSCYSAGIARLEEGDEIQLAIPRENAQISRNGDD
301 TFFGALKLL
及其具有天然BAFF的生物学活性的其同源物和其片段及其变体。BAFF的生物学活性可以选自促进B细胞存活、促进B细胞成熟和结合BR3。BAFF的变体与BAFF多肽的天然序列将优选具有至少80%或直至100%的任何连续整数包括,更优选至少90%、再优选至少95%的氨基酸序列同一性。
″天然序列″BAFF多肽包括具有与源于自然界的相应BAFF多肽相同的氨基酸序列的多肽。例如在由弗林蛋白酶(furin)-型蛋白酶从细胞表面裂解后,BAFF以可溶性形式存在。这样的天然序列BAFF多肽可以从自然界分离,和/或可以通过重组和/或合成手段生产。
术语″天然序列BAFF多肽″或“天然BAFF”特别包括所述多肽天然发生的截断或分泌形式(例如,胞外结构域序列)、天然发生的变体形式(例如,不同剪接形式)、和天然发生的等位变体。术语“BAFF”包括Shu et al.,J.Leukocyte Biol.,65:680(1999);GenBank Accession No.AF 136293;WO1998/18921 published May 7,1998;EP 869,180 published October 7,1998;WO1998/27114 published June 25,1998;WO 1999/12964 published March 18,1999;WO 1999/33980 published July 8,1999;Moore et al.,Science,285:260-263(1999);Schneider et al.,J.Exp.Med.,189:1747-1756(1999)andMukhopadhyay et al.,J.Biol.Chem.,274:15978-15981(1999)中所描述的那些多肽。
此处所用术语“BAFF拮抗剂”以最广义使用,包括任何(1)结合天然序列BAFF多肽或结合BR3的天然序列以部分或完全阻断BR3与BAFF多肽的相互作用,和(2)部分或完全阻断、抑制、或中和天然序列BAFF活性的分子。在一个优选实施方案中,要阻断的BAFF受体是BR3受体。其中,天然BAFF活性促进B细胞存活和/或B细胞成熟等等。在一个实施方案中,BAFF活性的抑制、阻断或中和导致B细胞数目的减少。根据本发明的BAFF拮抗剂会在体外和/或体内部分或完全阻断、抑制、或中和BAFF多肽的一种或多种生物学活性。在一个实施方案中,生物学活性BAFF在体外和/或体内强化下述事件的任一种或任一组合:增加B细胞存活、提高IgG和/或IgM水平、增加浆细胞数目、和将脾B细胞中的NF-κb2/100加工为p52NF-κb(例如,Batten et al.,J.Exp.Med.192:1453-1465(2000);Moore et al.,Science 285:260-263(1999);Kayagaki et al.Immunity17:515-524(2002))。
如上所述,BAFF拮抗剂能够在体外或体内以直接的或间接的方式发挥作用,部分或完全阻断、抑制或中和BAFF信号。例如,BAFF拮抗剂能够直接结合BAFF。例如,在包含残基162-275的人BAFF的区域内结合和/或结合选自如下的残基(该残基选自:人BAFF残基162、163、206、211、231、233、264和265)的邻近残基,以便所述抗体在空间上阻碍BAFF结合BR3的BAFF抗体是可以预期的,其中这些残基编号参照SEQ ID NO:16。在另一个例子中,直接结合剂是包含结合BAFF的BAFF受体的任意部分的多肽,如BAFF受体的胞外结构域,或者其结合天然BAFF的片段和变体。在另一个例子中,BAFF拮抗剂包括具有包含式I序列的多肽序列的多肽:
X1-C-X3-D-X5-L-X7-X8-X9-X10-X11-X12-C-X14-X15-X16-X17(式I)(SEQ IDNO:18)
其中X1、X3、X5、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X14、X15和X17是除半胱氨酸之外的任意氨基酸;和
其中X16是选自L、F、I和V的氨基酸;并且
其中所述多肽在式I N末端到N最末端半胱氨酸C和C末端到C最末端半胱氨酸C的七个氨基酸残基内不包含半胱氨酸。
在一个实施方案中,包含式I序列的多肽具有由二硫键连接的两个C;X5LX7X8与L和X7之间的回转中心(center of turn)形成I型β回转结构构象;并且X8的二面角phi具有正值。在一个实施方案中,X10选自W、F、V、L、I、Y、M和非极性氨基酸。在另一实施方案中,X10是W。在另一实施方案中,X3是选自W、V、L、I、Y、F、W和非极性氨基酸的氨基酸。在另一实施方案中,X5选自V、L、P、S、I、A和R。在另一实施方案中,X7选自V、T、I和L。在另一实施方案中,X8选自R、K、G、N、H和D-氨基酸。在另一实施方案中,X9选自H、K、A、R和Q。在另一实施方案中X11是I或V。在另一实施方案中,X12选自P、A、D、E和S。在另一实施方案中,X16是L。在一个特定实施方案中,式I的序列是选自ECFDLLVRAWVPCSVLK(SEQ IDNO:19)、ECFDLLVRHWVPCGLLR(SEQ ID NO:20)、ECFDLLVRRWVPCEMLG(SEQ ID NO:21)、ECFDLLVRSWVPCHMLR(SEQID NO:22)、ECFDLLVRHWVACGLLR(SEQ ID NO:23)、和QCFDRLNAWVPCSVLK(SEQ ID NO:24)的序列。在优选实施方案中,BAFF拮抗剂包含选自SEQ ID NO:19、20、21、22、和23的任一氨基酸序列。
在另一个例子中,BAFF拮抗剂包括具有包含式II序列的多肽序列的多肽:
X1-C-X3-D-X5-L-V-X8-X9-W-V-P-C-X14-X15-L-X17(式II)(SEQ ID NO:25)
其中X1、X3、X5、X8、X9、X14、X15和X17是除半胱氨酸外的任意氨基酸;和
其中所述多肽在式II N末端到N最末端半胱氨酸C和C末端到C最末端半胱氨酸C的七个氨基酸残基内不包含半胱氨酸。
在一个实施方案中,包含式II序列的多肽在两个C之间具有二硫键,并且具有与L和X7之间的回转中心形成I型β回转结构的X5LX7X8构象;并且,X8的二面角phi具有正值。在式II的另一实施方案中,X3是选自M、A、V、L、I、Y、F、W和非极性氨基酸的氨基酸。在式II的另一实施方案中,X5选自V、L、P、S、I、A和R。在式II的另一实施方案中,X8选自R、K、G、N、H和D-氨基酸。在式II的另一实施方案中,X9选自H、K、A、R和Q。
在另一实施方案中,由其衍生出胞外结构域或BAFF-结合片段或BAFF-结合变体的BAFF受体是TACI、BR3或BCMA。或者,BAFF拮抗剂能够在其BAFF结合区结合天然序列BR3的胞外结构域,以在体外、原位、或体内部分或完全阻断、抑制或中和BAFF与BR3的结合。例如,这种间接拮抗剂是抗BR3抗体,所述抗BR3抗体结合于包含以下定义的人BR3(SEQID NO:26)残基23-38的BR3区域内或者那些残基的邻近区域内,以在空间上阻碍人BR3与BAFF的结合。
在一些实施方案中,根据本发明的BAFF拮抗剂包括BAFF抗体和免疫粘附素,所述免疫粘附素包含BAFF受体的胞外结构域,或其结合天然BAFF的片段和变体。在另一实施方案中,由其衍生出胞外结构域或BAFF-结合片段或BAFF-结合变体的BAFF受体是TACI、BR3或BCMA。在另一实施方案中,免疫粘附素包含如上列出的式I或式II的氨基酸序列,包括选自SEQ ID NOS:19、20、21、22、23、和24的任一个氨基酸序列。
根据一个实施方案,BAFF拮抗剂以100nM或100nM以下的结合亲合力结合BAFF多肽或BR3多肽。根据另一实施方案,BAFF拮抗剂以10nM或10nM以下的结合亲合力结合BAFF多肽或BR3多肽。根据另一实施方案,BAFF拮抗剂以1nM或1nM以下的结合亲合力结合BAFF多肽或BR3多肽。
此处使用术语“BR3”、“BR3多肽”或“BR3受体”时包括“天然序列BR3多肽”和“BR3变体”(此处对其作进一步的定义)。“BR3”是给予包含下述氨基酸序列及其同源物的那些多肽的名称:
人BR3序列(SEQ ID NO:26):
1 MRRGPRSLRGRDAPAPTPCVPAECFDLLVRHCVACGLLRTPRPKPAGASSPAPRTALQPQ
61 ESVGAGAGEAALPLPGLLFGAPALLGLALVLALVLVGLVSWRRRQRRLRGASSAEAPDGD
121 KDAPEPLDKVIILSPGISDATAPAWPPPGEDPGTTPPGHSVPVPATELGSTELVTTKTAG
181 PEQQ
及其结合天然BAFF的变体或片段。本发明的BR3多肽可由多种来源分离,如由人各组织类型或由另一来源分离,或者通过重组和/或合成方法制备。术语BR3包括WO 2002/24909和WO 2003/14294中描述的BR3多肽。
″天然序列″BR3多肽或“天然BR3”包括具有与源于自然界的相应BR3多肽相同的氨基酸序列的多肽。这样的天然序列BR3多肽可以从自然界分离,和/或可以通过重组和/或合成手段生产。术语″天然序列BR3多肽″特别包括所述多肽天然发生的截断、可溶或分泌形式(例如,胞外结构域序列)、天然发生的变体形式(例如,不同剪接形式)、和天然发生的等位变体。本发明的BR3多肽包括包含人BR3(SEQ ID NO:26)的连续氨基酸序列残基1至184或由其组成的BR3多肽。
BR3″胞外结构域″或″ECD″指基本上没有跨膜和胞质结构域的BR3多肽形式。BR3的ECD形式包括包含选自人BR3的氨基酸1-77、2-62、2-71、1-61、7-71、23-38和2-63的任一氨基酸序列的多肽。本发明预期BAFF拮抗剂,它是包含人BR3的上述ECD形式及其结合天然BAFF的变体和片段中任一种的多肽。
Mini-BR3是BR3 BAFF结合结构域的26个残基的核心区,即氨基酸序列:TPCVPAECFD LLVRHCVACG LLRTPR(SEQ ID NO:27)
″BR3变体″指与天然序列、全长BR3或BR3 ECD具有至少约80%的氨基酸序列同一性,并且结合天然序列BAFF多肽的BR3多肽。任选BR3变体包括一个富含半胱氨酸的结构域。这样的BR3变体多肽包括例如其中在全长氨基酸序列的N-和/或C-末端、以及一个或多个内部结构域内添加、或删除一个或多个氨基酸残基的BR3多肽。还预期结合天然序列BAFF多肽的BR3 ECD的片段。根据一个实施方案,BR3变体多肽与人BR3多肽或其特定片段(例如,ECD)将具有至少约80%的氨基酸序列同一性、至少约81%的氨基酸序列同一性、至少约82%的氨基酸序列同一性、至少约83%的氨基酸序列同一性、至少约84%的氨基酸序列同一性、至少约85%的氨基酸序列同一性、至少约86%的氨基酸序列同一性、至少约87%的氨基酸序列同一性、至少约88%的氨基酸序列同一性、至少约89%的氨基酸序列同一性、至少约90%的氨基酸序列同一性、至少约91%的氨基酸序列同一性、至少约92%的氨基酸序列同一性、至少约93%的氨基酸序列同一性、至少约94%的氨基酸序列同一性、至少约95%的氨基酸序列同一性、至少约96%的氨基酸序列同一性、至少约97%的氨基酸序列同一性、至少约98%的氨基酸序列同一性或至少约99%的氨基酸序列同一性。BR3变体多肽不包括天然BR3多肽序列。根据另一实施方案,BR3变体多肽至少长约10个氨基酸、至少长约20个氨基酸、至少长约30个氨基酸、至少长约40个氨基酸、至少长约50个氨基酸、至少长约60个氨基酸、或至少长约70个氨基酸。
在一个优选实施方案中,此处的BAFF拮抗剂是包含结合BAFF的BR3、TACI或BCMA的一部分,或其结合BAFF的变体的免疫粘附素。在其它实施方案中,BAFF拮抗剂是BAFF抗体。″BAFF抗体″是结合BAFF、优选在包含人BAFF序列的残基162-275的人BAFF区域内结合BAFF的抗体,其中所述人BAFF序列公开于此处的″BAFF″定义(SEQ ID NO:16)。在另一实施方案中,BAFF拮抗剂是BR3抗体。″BR3抗体″是结合BR3的抗体,优选是在包含人BR3序列的残基23-38的人BR3区域内结合BR3的抗体,其中所述人BR3序列公开于此处的″BR3″定义(SEQ ID NO:26)。通常,此处所提到的人BAFF和人BR3的氨基酸位置分别依照人BAFF和人BR3SEQ ID NOS:16和26的序列编号,其公开于此处的″BAFF″和“BR3”定义。
其它结合BAFF的多肽或BAFF抗体的例子可以在例如WO2002/092620、WO 2003/014294、Gordon et al.,Biochemistry42(20):5977-5983(2003)、Kelley et al.J BiolChem.279(16):16727-16735(2004)、WO 1998/18921、WO 2001/12812、WO2000/68378和WO 2000/40716中找到。
术语“包装插页”用于指习惯上包括在治疗产品商业包装中的说明书,其包含有关适应症、用法、剂量、服药、禁忌、与所包装的产品组合(联合)使用的其它治疗产品、和/或涉及此治疗产品使用的警告等。
″药剂″指治疗干燥综合征或其症状或副作用的活性药物。
″视觉模拟评分(Visual Analogue Scale)″或″VAS″是特征或状态的测量值,据信所述特征或状态跨越数值连续区间,并且不容易直接测量。例如,病人感觉到的疼痛值跨越从一点不痛至极端疼痛的连续区间。从病人的观点来看,此范围看起来是连续的,因为病人感受到的疼痛不是离散的跳跃,如以一点不、轻微、中度和严重表示的分类。正是为了获取此基础性连续集(underlying continuum)的想法才设计了VAS。由于这样的评估明显是高度主观的,因此当监视个体内的变化时这些分值(scales)是最大值,而在一个时间点跨个体组比较时为较小的值。因此,此处超过VAS基线值的改善指病人个体超出治疗前他/她自身这种分值的基准测量值的改善。在一个实施方案中,在操作上VAS是水平线,长100mm,由每个末端的字符锚定。病人在所述水平线上标记其所感觉的点,该点代表他或她对当前状态的感知。VAS分数通常通过测量从水平线左端到病人标记的点的毫米长度来测定。有许多提供VAS分值的其它方式,包括垂直线和带额外描述符的线。Wewers&Lowe,Research in Nursing and Health 13:227-236(1990)提供了VAS的情报性讨论。也可参见Gould et al.,Journal of Clinical Nursing,10:697-706(2001)。有关这种分值的干燥标记是眼睛或口腔的干燥或其组合,其将作为干燥综合征的症状而发生。有关这种分值的疲劳标记是以力量(strength)和能量(energy)的丧失为特征的疲劳(fatigue)、疲倦(weariness)、疲乏(tiredness)、和作为干燥综合征症状的其它形式的疲劳,有关这种分值的关节疼痛标记是影响一个或多个关节、将作为干燥综合征的症状而发生的关节疼痛或关节痛(arthralgia),例如伴随关节炎而发生的,例如,关节如膝盖、指节、腕踝等僵硬或发炎。
II.治疗
一个方面,本发明提供治疗适于治疗的干燥综合征病人的方法,包括为病人施用有效量的拮抗剂,优选结合B细胞表面标志的抗体(更优选CD20抗体)和抗疟剂,以提供下述三种VAS测量值超出病人基线值至少约30%(优选至少约35-50%)的改善:干燥、疲劳、和关节疼痛。更优选病人在干燥和关节疼痛或疲劳的至少一种中显示自基线值的改善。优选所述抗疟剂是羟氯喹而没有给予其它的药剂如类固醇。
在优选实施方案中,在干燥、疲劳和关节疼痛的所有三项中均存在超出基线值的改善。还有,优选所述有效量提供超出对照治疗的改善,所述对照治疗包括为病人施用抗疟剂但不施用CD20抗体。
优选的抗疟剂是羟氯喹(hydroxychloroquine)或氯喹,最优选羟氯喹。
在另一实施方案中,本发明提供在适于治疗的患者中治疗干燥综合征的方法,包括为所述患者施用有效量的结合B细胞表面标志的抗体(优选CD20抗体),以提供初始抗体暴露(优选约0.5至4克,更优选约1.5至3.5克,更加优选约1.5至2.5克),之后提供第二次抗体暴露(优选约0.5至4克,更优选约1.5至3.5克,更加优选约1.5至2.5克),第二次暴露直到自初始暴露约16至54周(优选约20至30周,更优选约46至54周)时才提供。对于本发明来说,第二次抗体暴露是在初始抗体暴露后,又一次用CD20抗体治疗所述患者,在初始和第二次暴露之间没有介入的CD20抗体治疗或暴露。治疗包括例如达到本文实施例中列出的一种或多种主要和/或次要功效终点(primary and/or secondary efficacy endpoints)。
所述方法优选包括为患者施用有效量的CD20抗体,以提供第三次抗体暴露(优选约0.5-4克,更优选约1.5-3.5,更加优选约1.5-2.5克),所述第三次暴露直到自初始暴露约46至60周(优选约46至55,更优选约46到52周)时才提供。优选直到自初始暴露至少约70-75周时才提供进一步的抗体暴露,更加优选直到自初始暴露约74-80周时才提供进一步的抗体暴露。
此处的任何一次或多次抗体暴露可以作为单剂(single dose)抗体或者作为分剂(separate dose),例如约1-4个分剂的抗体(例如,由第一和第二剂组成,或由第一、第二、和第三剂组成,或者由第一、第二、第三、和第四剂组成等)提供给患者。每次抗体暴露所使用的特定剂数(一、两或三或更多)依赖于例如所治疗的干燥综合征的类型、所使用的抗体的类型、是否使用以下记录的第二种药剂、使用什么类型的第二种药剂和使用多少第二种药剂、以及施用的方法和频率。分剂施用时,在后之剂(例如,第二或第三剂)优选自施用前剂起约1至20天,更优选约6至16天、最优选约14至16天时施用。分剂优选在约1天至4周、更优选约1至20天的总时间段内施用(例如,在6-18天时间段内)。在这样的一个方面,所述分剂约每周施用一次,自第一剂起约一周时施用第二剂,任何第三或后续剂自第二剂起约一周时施用。每次这样的分剂抗体优选约0.5至1.5克,更优选约0.75至1.3克。
在一个实施方案中,为所述患者提供至少约三次抗体暴露,例如约3至60次暴露,更具体地约3至40次暴露,最具体地约3至20次暴露。优选这样的暴露每隔24周施用一次。在一个实施方案中,每次抗体暴露作为单剂抗体提供。在可选实施方案中,每次抗体暴露作为分剂抗体(separatedose of antibody)提供。然而,不是每次抗体暴露都需要作为单剂或作为分剂提供。
在一个优选实施方案中,施用约2-3克的CD20抗体作为初始暴露。如果施用约3克,那么每周施用约1克CD20抗体,施用约三周,作为初始暴露。如果施用约2克CD20抗体作为初始暴露,那么施用约1克CD20抗体,之后在约两周内再次施用约1克抗体,作为初始暴露。在优选方面,第二次暴露在自初始暴露起约六个月时提供,并以约2克的量施用。在另一优选方面,第二次暴露于自初始暴露起约六个月时提供,并施用约1克的抗体,之后在约两周内,再次提供约1克抗体。优选抗疟剂与CD20抗体一起施用于患者。此外,或可选地,优选与初始抗体暴露一起施用类固醇如皮质类固醇。在优选方面,类固醇不与第二次暴露一起施用,或者与第二次暴露一起施用,但以低于初始暴露所使用的量施用。还优选类固醇不与第三次或随后的暴露一起施用。
在此处列出的所有的本发明的方法中,CD20或B细胞表面标志抗体可以是裸抗体,或者可以与另一种分子例如细胞毒剂如放射性化合物偶联。此处优选的CD20抗体是嵌合的、人源化的、或人CD20抗体,更优选rituximab、人源化2H7(例如包含SEQ ID Nos.2和8中的可变区序列、嵌合或人源化的A20抗体(Immunomedics)、以及HUMAX-CD20TM人CD20抗体(Genmab)。更优选为rituximab或人源化2H7。
另外,尽管干燥综合征可以处于任何阶段,但在一个优选实施方案中,所述干燥综合征为继发性干燥综合征。在另一优选实施方案中,所述干燥综合征为原发性干燥综合征。
在一个实施方案中,之前患者从未用药物如免疫抑制剂处理以治疗干燥综合征,和/或之前从未用B细胞表面标志的抗体治疗过(例如之前从未用CD20抗体治疗过)。在其它方面,所述病人的该综合征已复发。在另一实施方案中,病人的该综合征没有复发。在另一实施方案中,所述患者之前已经用药物处理过,以治疗所述综合征和/或之前已经用所述抗体治疗过。在另一实施方案中,CD20抗体是唯一施用于患者以治疗所述综合征的药剂。在另一实施方案中,CD20抗体是用于治疗所述综合征的其中一种药剂。在另一实施方案中,所述患者未患类风湿性关节炎。在其它实施方案中,所述患者未患多发性硬化。在进一步的实施方案中,所述患者未患狼疮或ANCA-相关的血管炎。在又一实施方案中,所述患者未患除干燥综合征之外的自身免疫疾病。对于最后的表述,此处“自身免疫疾病”指起源于并且针对个体的自身组织或器官或共分离体(co-segregate)的疾病或紊乱,或其表现形式或由其产生的病症。在一个实施方案中,它指由B细胞生产抗体而引起的、或者由此加重的病症,所述抗体对正常机体组织和抗原是反应性的。在其它实施方案中,所述自身免疫疾病指涉及自身抗体分泌的一种自身免疫疾病,所述自身抗体特异于来自自身抗原(例如核抗原)的表位。
在此处的任一方法中,可以与结合B细胞表面标志的拮抗剂或抗体一起(例如与CD20抗体一起),以有效量施用另一种药剂,如细胞毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、细胞因子、细胞因子拮抗剂或抗体、生长因子、激素、整联蛋白、整联蛋白拮抗剂或抗体。在此处同时使用抗疟剂的第一个方法中,这种药剂称为第三种药剂,其中所述拮抗剂如CD20抗体(或拮抗剂例如抗体的组合)是第一种药剂,抗疟剂是第二种药剂。在此处多次暴露中施用所述抗体的第二种方法中,这种药剂称为第二种药剂,其中所述抗体是第一种药剂。
这种附加药剂的例子包括化疗剂、干扰素类药物如干扰素-α(例如,来自Amarillo Biosciences,Inc.的)、IFN-β-1a(REBIF和AVONEX)或IFN-β-1b(BETASERON)、寡肽如glatiramer acetate(COPAXONE)、细胞毒剂(如米托蒽醌(NOVANTRONE)、氨甲蝶呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、和硫唑嘌呤(azathioprine))、吡罗昔康(piroxican)(FELDENE)、拥有止痛和退热特性的非类固醇抗炎药、静脉内免疫球蛋白(丙种球蛋白)、淋巴细胞-损耗治疗剂(例如,米托蒽醌、环磷酰胺、CAMPATHTM抗体、抗CD4、克拉屈滨(Cladribine)、具有至少两个包含脱免疫(de-imunized)、自身反应性抗原的结构域的多肽构建体或其特异性地由自身反应性B细胞的Ig受体识别的片段(WO 2003/68822)、全身照射、骨髓移植)、整联蛋白拮抗剂或抗体(例如,LFA-1抗体如efalizumab/RAPTIVA,商业上可由Genentech获得,或者α4整联蛋白抗体如natalizumab/ANTEGREN,可由Biogen获得,或如上所述的其它试剂)、治疗继发于或与干燥综合征相关的症状(例如,干燥、肿胀、失禁、疼痛、疲劳)的药物,如此处记录的那些、类固醇如皮质类固醇(例如,甲基强的松龙、强的松如低剂量强的松、地塞米松、或糖皮质激素,例如借助于关节注射的,包括全身性皮质类固醇治疗剂)、不损耗淋巴细胞的免疫抑制治疗剂(例如,MMF或环孢霉素)、“他汀(statin)”类降胆固醇药物(其包括西立伐他汀(cerivastatin)(BAYCOLTM)、氟伐他汀(Fluvastatin)(LESCOLTM)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITORTM)、洛弗斯特丁(lovastatin)(MEVACORTM)、普伐他汀(Pravastatin)(PRAVACHOLTM)、和辛伐他汀(simvastatin)(ZOCORTM))、雌二醇(estradiol)、睾丸激素(任选以提高的剂量;Stuve et al.Neurology 8:290-301(2002))、雄激素、激素替代治疗剂、TNF抑制剂、其至少可用于治疗疲劳或所述综合征的其它症状、DMARD如抗疟剂(anti-malarial agent),包括如上列出的那些、NSAID、血浆去除剂(plasmapheresis)、左旋甲状腺素(levothyroxine)、环孢菌素A、somatastatin类似物、细胞因子、抗细胞因子拮抗剂或抗体、抗代谢物、免疫抑制剂、复原性外科手术(rehabilitative surgery)、放射性碘、甲状腺切除术、BAFF拮抗剂如BAFF或BR3抗体或免疫粘附素、抗CD40受体或抗CD40配体(CD154)、抗IL-6受体拮抗剂/抗体、另一种B细胞表面拮抗剂或抗体如人源化2H7或其它人源化或人CD20抗体连同rituximab等。这种附加药剂还包括其它类型的治疗如基因治疗,例如病人头颈癌治疗的人基因转移研究以修复由于干燥综合征而损伤的唾腺。
这种药剂更特别的例子包括例如用于减轻干燥症状的润湿液替代治疗剂如滴眼液、化疗剂、细胞毒剂、抗整联蛋白、γ球蛋白、抗CD4、克拉屈滨(cladribine)、皮质类固醇、MMF、环孢霉素、他汀类降胆固醇药物、雌二醇、睾丸激素、雄激素、激素替代药物、TNF抑制剂、DMARD、NSAID(用于治疗例如肌骨胳症状)、左旋甲状腺素、环孢菌素A、somatastatin类似物、细胞因子拮抗剂或细胞因子受体拮抗体、抗代谢物、抗疟剂、BAFF拮抗剂如BAFF抗体或BR3抗体,尤其是BAFF抗体、免疫抑制剂、和另一种B细胞表面标志抗体如rituximab与人源化2H7或其它人源化CD20抗体的组合。
更优选这种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、BAFF拮抗剂如BAFF或BR3抗体、DMARD、润湿液替代治疗剂、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、NSAID、细胞因子拮抗剂、分泌激动剂、或激素、或以上药物的组合,更优选类固醇、用于口干或眼干的分泌激动剂、NSAID、或免疫抑制剂、或以上药物的组合。例如DMARD如抗疟剂可以用于缓解关节疼痛、皮疹、和脱发。例如一些患有更严重的并发症如血管炎或涉及神经系统、并且患有威胁器官的疾病(例如,NSAIDS和抗疟剂失败时)的患者可能需要类固醇,包括类固醇如皮质类固醇,例如强的松、甲基强的松龙、氢化可的松(hydrocortisone)、或地塞米松。分泌激动剂如SALAGEN盐酸毛果芸香碱、EVOXAC西维美林、或溴己胺或其药用盐可用作第二种药剂以治疗例如口干(dry mouth),diquafosol、REFRESH ENDURA润滑滴眼液、西维美林、半胱胺滴眼液、和环孢霉素眼用乳剂用于治疗干眼(dry eye)。另外,NSAIDs可用于例如缓解关节疼痛、肿胀、肌肉疼痛、发烧,包括阿斯匹林、萘普生、布洛芬、消炎痛、和托美汀(tolmetin)。例如涉及主要器官的活性极强的疾病可能需要免疫抑制剂,包括如环磷酰胺(CYTOXAN)、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤(azathioprine)(IMURAN)、和氨甲蝶呤这些药剂。为了发挥功效,BAFF拮抗剂可以与CD20抗体组合使用。
更优选DMARD、NSAID,和对于更严重的并发症,皮质类固醇、化疗剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、细胞因子拮抗剂、或激素,最优选NSAID、皮质类固醇、或免疫抑制剂。对于第二种药剂,还优选抗疟剂,单独或与另一种第二药剂一起。
在一个特别优选的实施方案中,第二种或第三种药剂是或者包含类固醇例如皮质类固醇,优选强的松、甲基强的松龙、氢化可的松、或地塞米松。如果不将CD20抗体施用于用类固醇治疗的病人,则这种类固醇优选以低于前者所用类固醇的量施用。
在另一特别优选的方面,第二种或第三种药剂是用于口干的分泌激动剂,更优选盐酸毛果芸香碱、西维美林、或溴己胺或其药用盐,或者是用于干眼的(例如,diquafosol、半胱胺滴眼液、REFRESH ENDURA润滑滴眼液、西维美林、和环孢霉素眼用乳剂)。
在可选的特别优选的实施方案中,第二种或第三种药剂是NSAID,更优选阿斯匹林、萘普生、布洛芬、消炎痛、或托美汀。
在其它特别优选的方面,第二种或第三种药剂是免疫抑制剂,更优选环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、或氨甲蝶呤。
所有这些第二或第三种药剂可以互相组合使用或者单独与CD20抗体一起使用,这样此处所用措辞″第二种药剂″或″第三种药剂″不意味着它分别是除了第一种或第二种药剂之外的唯一药剂。因此,第二种或第三种药剂不必是一种药剂,而可以由一种以上的这种药物组成或者包含一种以上的这种药物。
此处列出的这些第二种和第三种药剂通常以相同的剂量和本文之前所用施药途径使用,或者以迄今所用剂量的约1至99%使用。如果全部使用这些第二种或第三种药剂,那么尤其是在用抗体进行初始给药之外的后续给药中优选以低于CD20抗体不存在时的量使用,以消除或减小由此引发的副作用。
其中第二种药剂以有效量与抗体暴露一起施用时,它可以与任何暴露一起施用,例如只与一次暴露(one exposure)一起,或者与一次以上的暴露一起。在一个实施方案中,第二种药剂与初始暴露一起施用。在另一实施方案中,第二种药剂与初始暴露和第二次暴露一起施用。在其它实施方案中,第二种药剂与所有暴露一起施用。优选在例如类固醇的初始暴露后,此试剂的量减小或消除,以减少患者与具有副作用的试剂如强的松和环磷酰胺的接触。
第二种和/或第三种药剂的组合(联合)施用包括使用分开的制剂(separate formulation)或单个药物制剂的共同施用(co-administration)(同时施用(concurrent administration)),和任何顺序的连续施用(consecutiveadministration),其中优选有两种(或所有)活性试剂(药剂)同时发挥其生物学活性的时间段。
此处抗体或拮抗剂以任何合适的方式施用,包括肠胃外、局部、皮下、腹膜内、肺内、鼻内、和/或损伤部位内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、或皮下施用。还预期鞘内施用(参见,例如,US2002/0009444,Grillo-Lopez,A concerning intrathecal delivery of a CD20antibody)。另外,所述抗体或拮抗剂可以适当地以递减剂量的抗体或拮抗剂通过脉冲输注施用。优选静脉内或皮下给药,更优选通过静脉内输注给药。
如果提供多次抗体暴露,那么可以用相同或不同的施用方式提供每次暴露。在一个实施方案中,每次暴露都静脉内施用。在另一实施方案中每次暴露都通过皮下施用给予。在又一实施方案中,所述暴露同时通过静脉内和皮下施用给予。
在一个实施方案中,CD20抗体作为缓慢的静脉内输注(inffusion)而非静脉内推注(intravenous push)或静脉快速推注(bolus)施用。例如,类固醇如泼尼松龙(prednisolone)或甲基强的松龙(例如,约80-120mg i.v.,更特别地约100mg i.v.)在任何CD20抗体输注约30分钟前施用。例如CD20抗体通过专用线(dedicated line)灌注。
对于与CD20抗体的多剂暴露(multi-dose exposure)的初始剂量来说,或者对于只涉及一剂的单剂量来说,此输注优选以约50mg/小时的速率开始。这可以例如以约每30分钟约50mg/小时的增量的速率逐步升高到约400mg/小时的最大值。然而,如果患者正在发生输注相关反应,则输注速率优选减少到例如当前速率的一半,例如从100mg/小时到50mg/小时。优选这种剂量的CD20抗体的输注(例如,约1000-mg总剂量)在大约255分钟(4小时15分钟)时完成。任选所述患者在输注开始前约30到60分钟,经口腔服用醋氨酚/对乙酰氨基酚(acetaminophen/paracetamol)(例如,约1g)和盐酸苯海拉明(diphenhydramine)(例如,约50mg或等剂量的类似药剂),接受预防性治疗。
如果给予一次以上的CD20抗体输注(剂量)以完成总暴露,那么在该输注实施方案中,优选以高于初始输注的速率例如以约100mg/小时的速率开始第二次或随后的CD20抗体输注。该速率可以例如以约每30分钟约100mg/小时的增量的速率逐步升高到约400mg/小时的最大值。发生输注相关反应的患者优选具有减少到该速率一半的输注速率,例如从100mg/小时到50mg/小时。优选CD20抗体的这种第二个或后续的输注(例如,约1000-mg总剂量)在大约195分钟(3小时15分钟)时完成。
以下讨论生产、改造、和配制这种抗体的方法。
III.抗体的生产
本发明的方法和制品使用、或加入结合B细胞表面标志的抗体,尤其是结合CD20的抗体。因此,这里将描述生产此抗体的方法。
用于生产或筛选抗体的CD20抗原可以是例如包含所需表位的可溶性形式的CD20或其一部分。或者,或除此之外,在其细胞表面表达CD20的细胞可用于制备、或筛选抗体。用于生产抗体的其它形式的CD20对本领域技术人员来说是显而易见的。
以下涉及生产根据本发明使用的抗体的示例性技术。
(i)多克隆抗体
多克隆抗体优选在动物中通过多次皮下(sc)或腹膜内(ip)注射相关抗原和佐剂制备。将有关抗原偶联于在所要免疫的物种中为免疫原性的蛋白质,例如匙孔血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白、或大豆胰蛋白酶抑制剂可能是有用的,所述偶联使用双功能或衍生试剂进行,例如,马来酰亚胺苯甲酰磺基琥珀酰亚胺酯(通过半胱氨酸残基偶联)、N-羟基琥珀酰亚胺(通过赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl2、或R1N=C=NR,其中R和R1是不同的烷基。
通过将例如100μg或5μg的蛋白质或偶联物(分别用于兔子或小鼠)与3个体积的弗氏完全佐剂组合并将所述溶液皮肤内注射于多个部位而用所述抗原、免疫原性偶联物、或衍生物免疫动物。一个月后以弗氏完全佐剂中原始量1/5至1/10的肽或偶联物在多个部位为所述动物皮下注射以加强免疫。7至14天后对动物放血,测定血清的抗体滴度。对动物加强免疫直至滴度稳定在高水平。优选用相同抗原的偶联物为动物加强免疫,但所述抗原偶联于不同的蛋白质和/或通过不同的交联剂偶联。偶联物也可以在重组细胞培养物中作为蛋白质融合物制备。同样,聚集试剂如明矾适合用于增强免疫应答。
(ii)单克隆抗体
单克隆抗体从基本上同质的抗体群体获得,即除了生产单克隆抗体期间可能发生的变体外(该变体通常少量存在),组成所述群体的单个抗体是相同的和/或结合相同的表位。因此,修饰语″单克隆″表明所述抗体的特征,其不是无关的或多克隆抗体的混合物。
例如,单克隆抗体可以用杂交瘤方法制备,杂交瘤方法由Kohler etal.,Nature 256:495(1975)首次描述,或者可以通过重组DNA方法(美国专利4,816,567)制备。
在杂交瘤方法中,如本文以上所述免疫小鼠或其它适当的宿主动物如仓鼠,以激发产生或能够产生抗体的淋巴细胞,所述抗体将特异地结合用于免疫的蛋白质。或者,可以体外免疫淋巴细胞。然后用适当的融合剂如聚乙二醇将淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合,以形成杂交瘤细胞(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986))。
接种如此制备的杂交瘤细胞并将其培养于适当的培养基中,所述培养基优选包含一种或多种抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞生长或存活的物质。例如,如果亲本骨髓瘤细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT或HPRT),用于所述杂交瘤的培养基典型地将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤、和胸苷(HAT培养基),这些物质防止HGPRT-缺陷细胞的生长。
优选的骨髓瘤细胞是那些有效融合、支持所选择的抗体生产细胞稳定高水平地生产抗体、并对培养基如HAT培养基敏感的骨髓瘤细胞。其中,优选的骨髓瘤细胞系是鼠骨髓瘤细胞系,如源于MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的鼠骨髓瘤细胞系,其可由Salk Institute Cell Distribution Center,SanDiego,California USA获得,以及SP-2或X63-Ag8-653细胞,其可由美国典型培养物保藏中心,Rockville,Maryland USA获得。也已描述了人骨髓瘤和小鼠-人杂交瘤细胞系用于人单克隆抗体的生产(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production TechniquesandApplications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。
测试了其中培养有杂交瘤细胞的培养基,用于针对所述抗原的单克隆抗体的生产。优选通过免疫沉淀法或者通过体外结合测试如放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测试(ELISA)测定由杂交瘤细胞生产的单克隆抗体的结合特异性。
例如可以通过Munson et al.,Anal.Biochem.,107:220(1980)的Scatchard分析测定单克隆抗体的结合亲合力。
鉴定了生产具有所需特异性、亲合力、和/或活性的抗体的杂交瘤细胞之后,可以通过有限稀释法亚克隆所述克隆,并以标准方法培养(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986))。用于该目的的合适的培养基包括例如D-MEM或者RPMI-1640培养基。另外,杂交瘤细胞可以作为动物中的腹水肿瘤体内培养。
由所述亚克隆分泌的单克隆抗体适于以传统免疫球蛋白纯化程序,例如蛋白质A-Sepharose、羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析、或亲合层析从培养基、腹水流体、或血清分离。
利用常规程序(例如,通过使用能够特异地结合编码鼠抗体重链和轻链的寡核苷酸探针)可以很容易地分离编码单克隆抗体的DNA并测序。杂交瘤细胞用作这种DNA的优选来源。一旦分离了DNA,可以将其置于表达载体中,然后将其转染到原本不生产免疫球蛋白的宿主细胞如E.coli细胞、猿猴COS细胞、中华仓鼠卵巢(CHO)细胞、或骨髓瘤细胞中,以获得单克隆抗体在重组宿主细胞中的合成。有关编码抗体的DNA在细菌中的重组表达的综述包括Skerra et al.Curr.Opinion in Immunol.,5:256-262(1993)和Plückthun,Immunol.Revs.,130:151-188(1992)。
在另一实施方案中,可以从使用McCafferty et al.,Nature,348:552-554(1990)中描述的技术得到的抗体噬菌体文库中分离抗体或抗体片段。Clackson et al.,Nature,352:624-628(1991)和Marks et al.,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)分别描述了用噬菌体文库分离鼠和人抗体。后来的出版物描述了高亲合力(nM范围)人抗体的生产,其通过链替换(chainshuffling)(Marks et al.,Bio/Technology,10:779-783(1992))、以及作为构建极大噬菌体文库策略的组合感染和体内重组(Waterhouse et al.,Nuc.Acids.Res.,21:2265-2266(1993))进行。因此,这些技术是分离单克隆抗体的传统单克隆抗体杂交瘤技术的可行性替代技术。
也可以修饰DNA,例如通过用人重链和轻链恒定区取代同源鼠序列(美国专利4,816,567;Morrison,et al.,Proc.Natl Acad.Sci.USA,81:6851(1984)),或者通过将非免疫球蛋白多肽的编码序列全部或部分共价连接到免疫球蛋白编码序列来修饰。
典型地,这样的非免疫球蛋白多肽被抗体的恒定区所取代,或者被抗体的一个抗原结合部位的可变区所取代,形成嵌合二价抗体,其包括具有抗原特异性的一个抗原结合部位和具有不同抗原特异性的另一个抗原结合部位。
(iii)人源化抗体
本领域已经描述了人源化非人抗体的方法。优选人源化抗体具有从非人来源导入的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常称为″引入的″残基,其典型地从″引入的″可变区获取。人源化基本上可以按照Winter及其同事(Jones at al.,Nature,321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature,332:323-327(1988);Verhoeyen et al.,Science,239:1534-1536(1988))的方法实施,通过用人抗体的相应序列取代高变区序列而完成。因此,这样的″人源化″抗体是嵌合抗体(美国专利4,816,567),其中基本上小于完整的人可变区已经被来自非人物种的相应序列所取代。在实践中,人源化抗体典型地为人抗体,在该人抗体中,一些高变区残基可能还有一些FR残基被来自啮齿类动物抗体的类似位点所取代。
选择用于制备人源化抗体的人轻链和重链可变区对于减少抗原性是非常重要的。按照所谓的″最佳适应(best-fit)″方法,针对已知的人可变区序列完全文库筛选啮齿类动物抗体的可变区序列。然后接受与啮齿类动物的序列最接近的人序列作为人源化抗体的人框架区(FR)(Sims et al.,J.Immunol.,151:2296(1993);Chothia et al.,J.Mol.Biol.,196:901(1987))。另一种方法使用特定的框架区,所述框架区来源于特定轻链或重链可变区亚组的所有人抗体的共有序列。相同框架可用于几种不同的人源化抗体(Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);Presta et al.,J.Immunol.,151:2623(1993))。
人源化的抗体保持对抗原的高度亲合力以及其它的有利生物学特性是更为重要的。为了实现此目标,按照优选的方法,用亲本序列和人源化序列的三维模型分析亲本序列和多种概念性人源化产物,通过该分析方法制备人源化抗体。三维免疫球蛋白模型一般是有用的,并为本领域技术人员所熟知。说明并展示所选择的候选免疫球蛋白序列可能的三维构象结构的计算机程序是可以获得的。对此展示的观察允许分析残基在候选免疫球蛋白序列运行中的可能作用,即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。以这种方法,可以从受者和引入的序列选择并组合FR残基以便获得所需的抗体特性,如增加对目标抗原的亲合力。通常,高变区残基直接地、最本质地涉及了影响抗原结合。
(IV)人抗体
作为人源化的替代方案,可以生产人抗体。例如,现在生产转基因动物(例如,小鼠)是可能的,在没有内源免疫球蛋白生产的情况下,所述转基因动物在免疫时能够生产全能人抗体。例如,已经描述了嵌合的生殖细胞系突变小鼠中同型删除抗体重链偶联区(JH)基因导致内源抗体生产的完全抑制。在这种生殖细胞系突变小鼠中,一旦抗原攻击,人生殖细胞系免疫球蛋白基因阵列的转移将导致人抗体的生产。参见,例如,Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature,362:255-258(1993);Bruggermann et al.,Year in Immuno.,7:33(1993);和美国专利5,591,669、5,589,369和5,545,807。
或者,噬菌体展示技术(McCafferty et al,Nature 348:552-553(1990))可用于从来自非免疫化供体的免疫球蛋白可变(V)区全能基因体外生产人抗体和抗体片段。依照该技术,将抗体V区基因框架内克隆到丝状噬菌体如M13或fd的主要或次要外壳蛋白基因中,在该噬菌体颗粒表面上将其作为功能性抗体片段展示。因为丝状颗粒包含噬菌体基因组的单链DNA拷贝,所以基于抗体功能特性的选择也导致编码显示那些特性抗体的基因的选择。因此,噬菌体模拟B细胞的一些特性。可以以多种方式完成噬菌体展示;其综述参见,例如,Johnson,Kevin S.and Chiswell,DavidJ.,Current Opinion inStructural Biology 3:564-571(1993)。V基因片段的几种来源可用于噬菌体展示。Clackson et al.,Nature,352:624-628(1991)从源于免疫小鼠脾的小型随机组合文库中分离了多个批次的抗恶唑酮抗体。可以从非免疫化人供体构建全能V基因,可以基本上按照Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1991),或Griffith et al.,EMBOJ.12:725-734(1993)所述技术分离针对多个抗原(包括自身抗原)批次的抗体。也可参见美国专利5,565,332和5,573,905。
也可以通过体外活化的B细胞生产人抗体(参见美国专利5,567,610和5,229,275)。
(v)抗体片段
已经开发了多种生产抗体片段的技术。传统上,这些片段通过完整抗体的蛋白水解消化而衍生(参见,例如,Morimoto et al.,Journal ofBiochemical and Biophysical Methods 24:107-117(1992);和Brennan et al.,Science,229:81(1985))。然而,现在可以直接通过重组宿主细胞生产这些片段。例如,可以从以上讨论的抗体噬菌体文库中分离抗体片段。或者,可以直接从E.coli回收Fab′-SH片段并进行化学偶联以形成F(ab′)2片段(Carteret al.Bio/Technology 10:163-167(1992))。根据另一种方法,可以直接从重组宿主细胞培养物中分离F(ab′)2片段。其它生产抗体片段的技术对于熟练技术人员来说将是显而易见的。在其它实施方案中,所选择的抗体是单链Fv片段(scFv)。参见WO 93/16185;美国专利5,571,894;以及美国专利5,587,458。例如,抗体片段也可以是“线性抗体”,例如美国专利5,641,870中所述。这种线性抗体片段可以是单特异性的或双特异性的。
(vi)双特异性抗体
双特异性抗体是具有针对至少两个不同表位的结合特异性的抗体。示例性双特异性抗体可以结合CD20抗原的两个不同表位。其它的这种抗体可以结合CD20并进一步结合第二种B细胞表面标志。或者,结合支架的抗CD20可以与支架组合,所述支架结合白细胞上的激发分子如T细胞受体分子(例如CD2或CD3)、或IgG的Fc受体(FcγR)如FcyRI(CD64)、FcγRII(CD32)、和FcγRIII(CD16),以使细胞的防御机制集中于所述B细胞。双特异性抗体也可用于将细胞毒性试剂定位于B细胞。这些抗体拥有CD20结合支架和结合细胞毒性试剂(例如肥皂草素、抗干扰素-α、长春碱、蓖麻毒素A链、氨甲蝶呤、或放射性同位素半抗原)的支架。可以将双特异性抗体制备为全长抗体或抗体片段(例如F(ab′)2双特异性抗体)。
制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。全长双特异性抗体的传统生产基于两个免疫球蛋白重链-轻链对的共表达,其中所述两条链具有不同的特异性(Millstein et al.,Nature,305:537-539(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分配,这些杂交瘤(四重杂交瘤)生产10种可能的不同抗体分子混合物,其中只有一种具有正确的双特异性结构。正确分子的纯化通常通过亲合层析步骤进行,相当繁琐且产物产率低。WO 93/08829、和Traunecker et al.,EMBOJ.,10:3655-3659(1991)中公开了类似的方法。
依据不同方法将具有所需结合特异性的抗体可变区(抗体-抗原结合部位)融合于免疫球蛋白恒定区序列。所述融合优选与免疫球蛋白重链恒定区融合,所述免疫球蛋白重链恒定区至少包括铰链区、CH2区和CH3区部分。优选在至少一种融合物中具有第一个重链恒定区(CH1),其包含轻链结合必需的位点。将编码免疫球蛋白重链融合物和,如果需要的话,免疫球蛋白轻链的DNAs插入到单独的表达载体中,共转染到合适的宿主生物中。这在实施方案中为调整三种多肽片段的相互比例提供了很大的弹性,此时构建体中使用的三种多肽链的不同比率提供了最佳产率。然而,将两种或所有三种多肽链的编码序列插入到一个表达载体中也是可能的,此时至少两种多肽链以相同比率表达导致高的产率,或者此时所述比率没有特定意义。
在此方法的优选实施方案中,所述双特异性抗体由具有一个支架中的第一结合特异性的杂合免疫球蛋白重链和另一支架中的杂合免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)组成。发现该不对称结构促进所需双特异性化合物从不需要的免疫球蛋白链组合中分离,这样只以双特异性分子的一半存在的免疫球蛋白轻链提供了很便利的分离路线。此方法公开于WO94/04690。生产双特异性抗体的更多详情参见例如,Suresh et al.,Methods inEnzymology,121:210(1986)。
依据美国专利5,731,168中描述的另一种方法,工程化一对抗体分子之间的接触面,以最大化从重组细胞培养物中回收的异源二聚体的百分比。优选的接触面至少包括抗体恒定区的一部分CH3区。在该方法中,来自第一抗体分子接触面的一个或多个小型氨基酸侧链被更大的侧链(例如酪氨酸或色氨酸)所替换。通过用较小的氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)替换大的氨基酸侧链,在第二抗体分子的接触面上形成了与大型侧链大小相同或相似的补偿″腔″。这提供了增加异二聚体产率的机制,所述产率超过其它不需要的终产物如同二聚体的产率。
双特异性抗体包括交联的或″异源偶联的″抗体。例如,可以将异源偶联物中的一个抗体偶联于抗生物素蛋白,另一个偶联于生物素。已建议用这些抗体将免疫系统细胞引导到不需要的细胞(美国专利4,676,980),用于HIV感染的治疗(WO 91/00360、WO 92/200373、和EP 03089)。可以用任何适当的交联方法制备异源偶联抗体。合适的交联剂是本领域所熟知的,其公开于美国专利4,676,980,还有许多交联技术。
文献中也已描述了从抗体片段生产双特异性抗体的技术。例如,可以用化学键制备双特异性抗体。Brennan et al.,Science,229:81(1985)描述了一种方法,在该方法中通过完整抗体的蛋白水解生产F(ab′)2片段。在二巯基配位剂亚砷酸钠的存在下还原这些片段,以稳定附近的二巯基并防止分子间二硫化物的形成。然后将所得到的Fab′片段转变为三硝基苯磺酸(TNB)衍生物。然后通过巯基乙胺还原,将其中一种Fab′-TNB衍生物再转变为Fab′-硫醇,并与等摩尔量的另一种Fab′-TNB衍生物混合,形成双特异性抗体。所生产的双特异性抗体可用作酶选择性固定的试剂。
已经描述了多种直接从重组细胞培养物中制备分离双特异性抗体片段的技术。例如,已用亮氨酸拉链生产了双特异性抗体。Kostelny et al.,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)。通过基因融合将来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽连接于两种不同抗体的Fab′部分。在绞链区还原抗体同二聚体以形成单体,然后再将其氧化,形成抗体异二聚体。该方法还可用于抗体同二聚体的生产。Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)描述的″双功能抗体″技术提供了制备双特异性抗体片段的替代机制。所述片段包含通过连接序列连接到轻链可变区(VL)的重链可变区(VH),连接序列非常短,不允许两个结构域在同一条链上配对。因此,迫使一个片段的VH和VL结构域与另一片段的互补VL和VH结构域配对,由此形成两个抗原结合部位。还报导了利用单链Fv(sFv)二聚体制备双特异性抗体片段的另一种策略。参见Gruber et al.,J.Immunol.,152:5368(1994)。
可以预期超过二价的抗体。例如,可以制备三特异性抗体。Tutt et al.J.Immunol.147:60(1991)。
IV.抗体的偶联和其它修饰
用于所述方法或包括于此处所述制品的抗体任选偶联于细胞毒性试剂。例如,(CD20)抗体可以偶联于药物,如WO2004/032828所述。
上面已经描述了可用于这些抗体-细胞毒性试剂偶联物生产的化疗剂。
此处还可以预期抗体与一种或多种小分子毒素,如加利车霉素(calicheamicin)、美登素(美国专利5,208,020)、单端孢霉烯(trichothene)、和CC1065的偶联物。在本发明的一个实施方案中,抗体偶联于一个或多个美登素分子(例如每个抗体分子约1至约10个美登素分子)。例如可以将美登素转变为May-SS-Me,其可以还原为May-SH3并与修饰的抗体反应(Chari etal.Cancer Research 52:127-131(1992))产生美登素类-抗体偶联物。
或者将抗体偶联于一个或多个加利车霉素分子。抗生素的加利车霉素家族能够在亚皮摩尔浓度产生双链DNA断裂物。可以使用的加利车霉素结构类似物包括但不限于γ1 I、α2 I、α3 I、N-乙酰-γ1 I、PSAG和θI 1(Hinman et al.Cancer Research 53:3336-3342(1993)和Lode et al.Cancer Research 58:2925-2928(1998))。
可以使用的酶学活性毒素及其片段包括白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A链、相思豆毒素A链、蒴莲素(Modeccin)A链、α-sarcin、油桐(Aleuritesfordii)蛋白、康乃馨蛋白(dianthin)、美国商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII、和PAP-S)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒素(curcin)、巴豆毒素、sapaonaria officinalis抑制剂、凝胶素、mitogellin、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、伊诺霉素(enomycin)和镰刀菌毒素。参见,例如,出版于1993年10月28日的WO 93/21232。
本发明还预期与具有核酸酶活性的化合物(例如核糖核酸酶或DNA核酸内切酶如脱氧核糖核酸酶;DNase)偶联的抗体。
可获得多种放射性同位素用于放射性偶联抗体的生产。例子包括At211、I131、I125、y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、p32和Lu的放射性同位素。
可以用多种双功能蛋白偶联剂制备抗体和细胞毒性试剂的偶联物,所述偶联剂为例如N-琥珀酰亚胺-3-(2-吡啶二巯基)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯、亚氨基噻吩(IT)、酰亚胺酯(imidoester)的双功能衍生物(如盐酸二甲氧苯丙胺(dimethyl adipimidate))、活性酯(如二琥珀酰亚胺辛二酸酯)、醛(如戊二醛(glutareldehyde))、二叠氮基化合物(如二(对叠氮苯甲酰)己二胺)、二重氮衍生物(如二-(对-重氮苯甲酰)-乙二胺)、二异氰酸酯(如甲苯2,6-二异氰酸酯)、和双活性氟化合物(如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如,可以如Vitetta et al.Science 238:1098(1987)所述制备蓖麻毒素免疫毒素。碳14标记的1-异氰酸苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸偶联到抗体的示例性螯合剂。参见WO94/11026。连接子可以是促进细胞中细胞毒性药物释放的“可裂解连接序列“。例如,可以使用酸不稳定性连接子、肽酶敏感的连接子、二甲基连接子或含二硫化物的连接子(Chari et al.Cancer Research 52:127-131(1992))。
或者,可以通过重组技术或肽合成制备包含抗体和细胞毒性试剂的融合蛋白。
在又一实施方案中,所述抗体可以偶联于″受体″(如链霉亲和素)以用于肿瘤预靶向,其中将抗体-受体偶联物施用于患者,然后用澄清剂(clearingagent)从循环中去除未结合的偶联物,接下来施用偶联于细胞毒性试剂(例如放射性核苷酸)的″配体″(例如抗生物素蛋白)。
还可以将本发明的抗体与前药-活化酶偶联,所述前药-活化酶将前药(例如,肽基化疗剂,参见WO81/01145)转变为活性抗癌药。参见,例如,WO 88/07378和美国专利4,975,278。
这些偶联物的酶成分包括任何能够以这种方式作用于前药以将其转变为其更有活性的细胞毒性形式的酶。
用于本发明的方法的酶包括但不限于用于将含磷酸酯的前药转变为游离药的碱性磷酸酶;用于将含硫酸酯的前药转变为游离药的芳基硫酸酯酶;用于将非毒性5-氟胞嘧啶转变为抗癌药5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶;蛋白酶,如沙雷氏菌蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、羧肽酶和组织蛋白酶(如组织蛋白酶B和L),其用于将含肽的前药转变为游离药;D-丙氨酰羧肽酶,用于转变含D-氨基酸取代基的前药;碳水化合物裂解酶如β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶,其用于将糖基化前药转变为游离药;β-内酰胺酶,其用于将由β-内酰胺衍生的药物转变为游离药;和青霉素酰胺酶,如青霉素V酰胺酶或青霉素G酰胺酶,其用于将分别由苯氧乙酰或苯乙酰基于其胺氮处衍生的药物转变为游离药。或者,具有酶活性的抗体,本领域也称为″抗体酶″,可用于将本发明的前药转变为游离的活性药(参见,例如,Massey,Nature 328:457-458(1987))。可以如本文所述制备抗体-抗体酶偶联物,用于将抗体酶递送到肿瘤细胞群。
可以通过本领域熟知的技术将本发明的酶共价结合于抗体,例如使用以上讨论的杂合双功能交联剂。或者,可以用本领域熟知的重组DNA技术(参见,例如,Neuberger et al.,Nature,312:604-608(1984))构建融合蛋白,所述融合蛋白至少包含本发明抗体的抗原结合区,该抗原结合区至少连接到本发明酶的功能活性部分。
此处也可以预期抗体的其它修饰。例如,抗体可以连接到多种非蛋白质类聚合体的其中一种,例如,聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚氧化烯、或聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物。连接到一个或多个PEG分子的抗体片段如Fab′是本发明特别优选的实施方案。
本文公开的抗体也可配制为脂质体。通过本领域已知的方法制备含抗体的脂质体,例如Epstein et al.,Proc.Natl.Acad Sci.USA,82:3688(1985);Hwang et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:4030(1980);美国专利4,485,045和4,544,545;以及公开于1997年10月23日的WO97/38731中所述。美国专利5,013,556公开了循环时间增加的脂质体。
特别有用的脂质体可以用脂质组合物通过反相蒸发法生产,所述脂质组合物包含磷脂酰胆碱、胆固醇、和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)。通过孔径确定的滤器挤出脂质体,产生具有所需直径的脂质体。可以通过二硫化物交换反应如Martin et al.J.Biol.Chem.257:286-288(1982)所述将本发明抗体的Fab′片段偶联于脂质体。任选脂质体内包含化疗剂。参见Gabizonet al.J.National CancerInst.81(19):1484(1989)。
可以预期对本文所述的蛋白质或肽抗体进行氨基酸序列修饰。例如,可能希望改善抗体的结合亲合力和/或其它生物学特性。通过向抗体核酸引入适当的核苷酸变化或通过肽合成制备抗体的氨基酸序列变体。这种修饰包括,例如,从抗体的氨基酸序列内删除残基、和/或往抗体的氨基酸序列内插入残基和/或取代抗体氨基酸序列内的残基。实施删除、插入、和取代的任意组合以得到最终的构建体,以使所述最终构建体拥有所需的特征。氨基酸变化也可能改变抗体的翻译后进程,例如改变糖基化位点的数目或位置。
用于鉴定抗体的特定残基或区域的方法称为″丙氨酸-扫描诱变″,如Cunningham and Wells Science,244:1081-1085(1989)所述,其中所述的特定残基或区域为优选的诱变部位。此处,鉴定了残基或目标残基组(例如,带电荷的残基如arg、asp、his、lys、和glu)并用中性的或带负电荷的氨基酸(最优选丙氨酸或聚丙氨酸)取代,以影响氨基酸与抗原的相互作用。然后通过在所述取代位点或者为所述取代位点引入更多的或其它的变体,而改进那些对取代显示出功能敏感性的氨基酸位置。这样,当用于引入氨基酸序列变异的位点预先确定时,突变的本来属性就不必预先确定。例如,为了分析给定位点突变的性能,在目标密码子或区域进行丙氨酸扫描或随机诱变,筛选表达的抗体变体的所需活性。
氨基酸序列插入包括从一个残基到包含一百个或更多残基的多肽氨基和/或羧基末端的融合,以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的例子包括具有N端蛋氨酰残基的抗体或融合于细胞毒性多肽的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体N-或C-末端的融合物,所述抗体为增加抗体血清半衰期的酶或多肽的抗体。
另一种类型的变体是氨基酸取代变体。这些变体在抗体分子中至少有一个氨基酸残基被不同的残基所取代。最感兴趣的抗体的取代诱变位点包括高变区,但也可以预期FR改变。保守性取代如表1中标题为″优选的取代″所示。如果这些取代导致生物学活性的改变,那么可以引入表1中命名为″示例性取代″或依照下述的关于氨基酸类别的更多实质性改变,并筛选产物。
表1
原始残基 | 示例性取代 | 优选的取代 |
Ala(A) | Val;Leu;Ile | Val |
Arg(R) | Lys;Gln;Asn | Lys |
Asn(N) | Gln;His;Asp,Lys;Arg | Gln |
Asp(D) | Glu;Asn | Glu |
Cys(C) | Ser;Ala | Ser |
Gln(Q) | Asn;Glu | Asn |
Glu(E) | Asp;Gln | Asp |
Gly(G) | Ala | Ala |
His(H) | Asn;Gln;Lys;Arg | Arg |
Ile(I) | Leu;Val;Met;Ala;Phe;Norleucine | Leu |
Leu(L) | Norleucine;Ile;Val;Met;Ala;Phe | Ile |
Lys(K) | Arg;Gln;Asn | Arg |
Met(M) | Leu;Phe;Ile | Leu |
Phe(F) | Trp;Leu;Val;Ile;Ala;Tyr | Tyr |
Pro(P) | Ala | Ala |
Ser(S) | Thr | Thr |
Thr(T) | Val;Ser | Ser |
Trp(W) | Tyr;Phe | Tyr |
Tyr(Y) | Trp;Phe;Thr;Ser | Phe |
Val(V) | Ile;Leu;Met;Phe;Ala;Norleucine | Leu |
抗体生物学特性的实质性修饰伴随着选择取代,所述选择取代对维持(a)取代区域中多肽骨架的结构,例如片层或螺旋构象,(b)目标部位的所述分子的电荷或疏水性,或(c)侧链的大小的影响方面差异显著。可以根据氨基酸的侧链特性的相似性对氨基酸分组(A.L.Lehninger,in Biochemistry,second ed.,pp.73-75,Worth Publishers,New York(1975)中):
(1)非极性氨基酸:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)不带电的极性氨基酸:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性氨基酸:Asp(D)、Glu(E)
(4)碱性氨基酸:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
或者,可以基于常见侧链特性将天然发生的残基分为以下的组:
(1)疏水性氨基酸:正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性亲水性氨基酸:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性氨基酸:Asp、Glu;
(4)碱性氨基酸:His、Lys、Arg;
(5)影响链方向的残基:Gly、Pro;
(6)芳香氨基酸:Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代必然会伴随用这些类别中其中一类的成员交换另一类。
通常也可以用丝氨酸取代不涉及维持抗体的正确构象的任何半胱氨酸残基,以改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。反之,可以将半胱氨酸键加至抗体以改善其稳定性(特别是抗体为抗体片段如Fv片段时)。
特别优选的取代变体类型涉及取代亲本抗体的一个或多个高变区残基。通常,选择用于进一步开发的所得变体相对于生产所述变体的亲本抗体而言会具有改善的生物学特性。用于生产这些取代变体的适当路线为利用噬菌体展示的亲合成熟。简单地说,突变几个高变区位点(例如6-7个位点),在每个位点产生所有可能的氨基酸取代。如此产生的抗体变体作为融合物以单价形式从丝状噬菌体颗粒展示,所述融合物融合于M13的基因III产物,包装在每个颗粒内部。然后如本文所述筛选噬菌体展示变体的生物学活性(例如结合亲合力)。为了鉴定用于修饰的候选高变区位点,可以进行丙氨酸扫描诱变,以鉴定明显促进抗原结合的高变区残基。或者,或除此之外,分析抗原抗体复合体的晶体结构以鉴定抗体与抗原之间的接触点可能是有益的。根据本文详细描述的技术,这些接触的残基和邻近的残基是用于取代的候选残基。一旦制备了这样的变体,如本文所述筛选这一系列变体,可以选择在一种或多种相关测试中具有优越特性的抗体用于进一步的开发。
抗体的另一类型的氨基酸变体改变抗体原来的糖基化样式。这种改变包括删除抗体中发现的一个或多个碳水化合物部分,和/或添加一个或多个抗体中不存在的糖基化位点。
多肽的糖基化典型地为N-连接的或O-连接的。N-连接指碳水化合物部分附着于天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸是碳水化合物部分向天冬酰胺侧链酶学附着的识别顺序,其中X为除脯氨酸之外的任何氨基酸。因此,多肽中任何一个这种三肽序列的存在都形成潜在的糖基化位点。O-连接糖基化指N-乙酰半乳糖胺、半乳糖、或木糖的其中一种附着于羟基氨基酸,最常见的是丝氨酸或苏氨酸,尽管也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。
通过改变氨基酸序列使其包含一个或多个上述的三肽序列(对于N-连接糖基化位点)而方便地完成向抗体添加糖基化位点。也可以通过向原抗体的序列添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或者用一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代而获得所述改变(对于O-连接糖基化位点)。
抗体包含Fc区时,可以改变附着于其上的碳水化合物。例如,美国专利申请US 2003/0157108(Presta,L.)描述了具有成熟碳水化合物结构的抗体,所述碳水化合物结构缺乏附着于抗体Fc区的岩藻糖。也可参见US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd). 在附着于抗体Fc区的碳水化合物中具有二等分N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)的抗体参见WO 2003/011878,Jean-Mairet et al.和美国专利6,602,684,Umana et al。在附着于抗体Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体报导于WO 1997/30087,Patel et al。还可参见WO 1998/58964(Raju,S.)和WO 1 999/22764(Raju,S.),这些文献涉及具有附着于其Fc区的改变的碳水化合物的抗体。
此处优选的糖基化变体包含Fc区,其中附着于Fc区的碳水化合物结构缺乏岩藻糖。这些变体具有改善的ADCC功能。任选在所述Fc区中进一步包含一个或多个氨基酸取代,所述取代进一步改善ADCC,例如Fc区的位点298、333、和/或334的取代(残基的Eu编号)。与“脱岩藻糖化的”或“岩藻糖缺陷的”抗体有关的出版物的例子包括:US 2003/0157108;WO2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO2005/035778;WO2005/053742;Okazaki et al.J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)。生产脱岩藻糖化抗体的细胞系的例子包括蛋白质岩藻糖化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);美国专利申请US 2003/0157108A1,Presta,L;和WO 2004/056312A1,Adams et al.,尤其是实施例11)、和敲除(knockout)细胞系,如α-1,6-岩藻糖转移酶基因FUT8、敲除的CHO细胞(Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004))。
编码抗体氨基酸序列变体的核酸分子通过本领域已知的多种方法制备。这些方法包括但不限于从天然来源分离(在天然发生的氨基酸序列变体的情况下)或者通过寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变、以及早先制备的变体或抗体的非变异型式的盒式诱变。
可能希望改变本发明所述抗体的效应器功能,例如以增强抗体的抗原依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒(CDC)。这可以通过在抗体的Fc区引入一个或多个氨基酸取代来实现。或者或除此之外,可以将半胱氨酸残基引入Fc区,从而允许在该区域形成链间二硫键。如此制备的同二聚体抗体可能具有改善的内化能力和/或提高的补体介导的细胞杀伤和抗体依赖的细胞毒(ADCC)。参见Caron et al.,J.Exp Med.176:1191-1195(1992)和Shopes,B.J.Immunol.148:2918-2922(1992)。也可以如Wolff et al.Cancer Research 53:2560-2565(1993)所述用异双功能交联剂制备抗肿瘤活性增加的同二聚体抗体。或者,可以工程化抗体使之具有双Fc区,并可能由此具有增强的补体裂解和ADCC能力。参见Stevenson et al.Anti-Cancer Drug Design 3:219-230(1989)。
WO00/42072(Presta,L.)描述了在人效应细胞存在下具有改善的ADCC功能的抗体,其中所述抗体在其Fc区包含氨基酸取代。优选具有改善的ADCC的抗体包含Fc区位点298、333、和/或334的取代。优选改变的Fc区是人IgG1 Fc区,其在一个、两个或三个这些位点包含取代,或由这些取代组成。
具有改变的C1q结合和/或补体依赖的细胞毒(CDC)的抗体描述于WO99/51642、美国专利6,194,551B1、美国专利6,242,195B1、美国专利6,528,624B1和美国专利6,538,124(Idusogie et al.)。所述抗体包含其Fc区位点270、322、326、327、329、313、333和/或334的一个或多个氨基酸位点的氨基酸取代。
为了增加抗体的血清半衰期,例如可以如美国专利5,739,277所述将补救受体结合表位掺入到抗体(尤其是抗体片段)中。此处所用术语″补救受体结合表位″指IgG分子(例如,IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4)Fc区的表位,其负责增加IgG分子的体内血清半衰期。在其Fc区中具有取代并具有提高的血清半衰期的抗体也描述于WO00/42072(Presta,L.)。
还预期具有三个或更多(优选四个)功能性抗原结合位点的工程化抗体(美国专利申请US2002/0004587 A1,Miller et al.)。
V.药物制剂
通过将具有所需纯度的抗体与可选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备所使用的根据本发明的抗体治疗学制剂(Remington′sPharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编著(1980)),其为冻干制剂或水溶液形式。可接受的载体、赋形剂、或稳定剂在所用剂量和浓度对受者来说是无毒的,其包括缓冲液如磷酸盐、柠檬酸盐、和其它有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和蛋氨酸;防腐剂(如八癸二甲基苄基氯化铵;氯化六烃季铵;苯扎氯铵、氯化苄甲乙氧铵;苯酚、丁基或苯甲醇;烷基对羟基苯甲酸酯类如甲基或丙基对羟苯甲酸酯;邻苯二酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;和间甲酚);低分子量(小于约10个残基)多肽;蛋白质,如血清白蛋白、白明胶、或免疫球蛋白;亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、或赖氨酸;单糖、二糖、和其它碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖、或糊精;螯合剂如EDTA;糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;形成盐的反离子如钠;金属复合物(例如锌-蛋白质复合物);和/或非离子表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
WO98/56418描述了示例性抗CD20抗体制剂。该出版物描述了液态多剂制剂(liquid multi-dose formulation),其包含40mg/mL rituximab、25mM醋酸、150mM岩藻糖、0.9%苯甲醇、和0.02%聚山梨酸酯20,pH5.0,2-8℃存储具有两年的最小保存期。另一种感兴趣的抗CD20制剂包含9.0mg/mL氯化钠、7.35mg/mL二水柠檬酸钠、0.7mg/mL聚山梨酸酯80、和灭菌注射水、pH6.5中10mg/mL的rituximab。
美国专利6,267,958(Andya et al.)描述了适合于皮下施用的冻干制剂。可以用合适的稀释剂将这种冻干制剂重建为高蛋白质浓度,重建的制剂可皮下施用于此处所要治疗的哺乳动物。
还预期结晶形式的抗体。参见例如,US 2002/0136719A1(Shenoy et al.)。
此处的制剂也可以包含一种以上的必需的活性化合物(如上所述的第二种或第三种药剂),优选具有互补活性而不会互相有负面影响的那些活性化合物。这些药剂的类型和有效量依赖于例如制剂中存在的抗体的量,和患者的临床参数。优选的这些药剂为如上所述的。
例如,也可以通过凝聚技术或界面聚合将活性成分包装于所制备的微胶囊中,例如分别包装于羟甲基纤维素或白明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊中,包装于胶状药物递送系统(例如,脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)或者包装于常规乳液中。这些技术公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)。
可以制备缓释制品。适当的缓释制品的例子包括包含抗体的固态疏水性聚合物半透性基质,其中基质为成形制品形式的,例如薄膜、或微胶囊。缓释基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如,聚(2-羟乙基-丙烯酸甲酯)、或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)、以及聚-D-(-)-3-羟丁酸。
要用于体内施用的制剂必须是无菌的。这很容易通过除菌滤膜过滤而实现。
VI.制品
在本发明的另一实施方案中,提供包含可用于治疗干燥综合征的上述材料的制品。
一个方面,所述制品包括(a)包含结合B细胞表面标志的拮抗剂(例如,如此结合的抗体包括CD20抗体)的容器(优选在所述容器内包含拮抗剂或抗体和药学上可接受的载体或稀释剂);(b)包含抗疟剂的容器(优选在所述容器内包含抗疟剂和药学上可接受的载体或稀释剂);和(c)带有治疗病人干燥综合征的说明的包装插页,其中所述说明指明施用于病人的抗体或拮抗剂和抗疟剂的量,所述量对于干燥、疲劳、和关节疼痛的两种或多种的视觉模拟评分而言提供超出基线值至少约30%的改善。
在优选实施方案中,此处所述制品进一步包括包含第三种药剂的容器,其中拮抗剂或抗体为第一种药剂,抗疟剂为第二种药剂,并且该制品在所述包装插页上进一步包含用第三种药剂以有效量治疗病人的说明。第三种药剂可以是以上列出的那些中任何一种,示例性的第三种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、细胞因子拮抗剂、或激素。优选的第三种药剂是以上列出的那些,最优选类固醇。
另一个方面,本发明提供制品,该制品包括:(a)包含结合B细胞表面标志的抗体(例如,CD20抗体)的容器(优选在所述容器内包含所述抗体和药学上可接受的载体或稀释剂);和(b)带有治疗患者干燥综合征的说明的包装插页,其中所述说明指明施用于患者的抗体的量,所述量对于提供初始抗体暴露,之后提供第二次抗体暴露是有效的,其中第二次暴露直到自初始暴露起约16至54周时才提供。
优选这种包装插页提供有治疗患者干燥综合征的说明,其中所述说明指明为患者施用抗体的量,所述抗体的量对于提供约0.5至4克的初始抗体暴露是有效的,初始抗体暴露之后为约0.5至4克的第二次抗体暴露,其中第二次暴露直到自初始暴露起约16至54周时才提供,并且每次抗体暴露都以约1至4剂、更优选以单剂量或以两次或三次分剂抗体提供给患者。
在本发明这一方面的优选实施方案中,此处所述制品进一步包括包含第二种药剂的容器,其中CD20抗体为第一种药剂,并且该制品在所述包装插页上进一步包含用第二种药剂以有效量治疗患者的说明。第二种药剂可以是以上列出的那些中的任何一种,示例性的第二种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、细胞因子拮抗剂、或激素,最优选抗疟剂。在本发明这一方面的另一优选实施方案中,此处所述制品进一步包括包含第三种药剂的容器,并且在所述包装插页上带有用第三种药剂治疗患者的说明。优选这样的第三种药剂是上述优选的那些,并且最优选类固醇。
在所有这些方面,所述包装插页在容器上或者与所述容器关联。合适的容器包括例如瓶子、管形瓶、注射器等等。所述容器可以由多种材料如玻璃或塑料构成。所述容器装有或包含治疗干燥综合征有效的组合物,可以具有无菌存取口(例如,所述容器可以为静脉内溶液袋或管形瓶,所述管形瓶具有可用皮下注射针穿透的塞子)。在所述组分中至少一种活性试剂是所述拮抗剂或抗体。标签或包装插页指明所述组分用来治疗适于治疗的干燥综合征病人或患者,所述标签或包装插页带有涉及拮抗剂或抗体和提供的任何其它药剂的给药量和间隔的具体指示。所述制品可以进一步包含额外的容器,该额外的容器包含药学上可接受的稀释剂缓冲液,如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、Ringer′s溶液、和/或右旋糖溶液。所述制品可以进一步包括从商业和用户的观点来看所需要的其它材料,包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针、和注射器。
以下的非限制性实施例阐述本发明的更多细节。本文特别加入说明书中所有引证文件的内容作为参考。
实施例1
在中度-至-严重干燥综合征病人中研究Rituximab的功效和安全性
该研究评估rituximab(MABTHERA/RITUXAN)相对于安慰剂,对中度-至-严重原发性干燥综合征病人体征和症状的急性治疗的功效和安全性上的优越性,所述干燥综合征显示全身疾病的一种或多种症状。PvR用于将干燥综合征分割为原发性干燥综合征病人。原发性干燥综合征与继发性干燥综合征的比例大约为1∶1,Thomas et al.British J Rheumatol1998;37:1069-76(1998)指出原发性干燥综合征的百分比大约为56%(95%CI,45%-64%)。
在第1天和第15天的两个初始剂(two initial doses)中与i.v.施用的羟氯喹(HQ)和类固醇一起i.v.施用Rituximab(1000mg i.v.x 2)。除了用rituximab安慰剂代替rituximab之外,将该试验方案与相同的方案比较,其中在两个研究组之间1∶1随机化,每组约48个病人(合计96个病人)。该基于rituximab的方案挑战现行的处理标准,限制病人接触类固醇及其已知毒性,并显示改善的净临床益处。在一年的试验期中监测病人的疾病活动、其它免疫抑制剂的使用、类固醇的使用和安全性,在第3个月测量试验的主要功效终点(primary endpoint)并跟踪监测1年。在rituximab的最后剂量或者B细胞回复到正常范围之后,以后发生者为准,需要进行12个月的安全性跟踪。
首要目的是测定获得主要功效终点而没有出现预定的负面结果的病人的比例,所述主要功效终点是VAS(干燥、疲劳、关节疼痛)的改善。特别地,所述主要终点定义为3种VAS分值(干燥、疲劳、关节疼痛)的其中2种超出基线值至少约30%的改善。
次要终点(secondary endpoint)为唾液闪烁造影术(scintigraphy)、RoseBengal、各种VAS、TJC、SF-36、ESR、和高球蛋白血症,以及探测方法如浸润(infiltrate)、活组织切片、MRI、和抗SSA/Ro/抗SSB/La抗体的存在。
预测并预期在上述方案中为病人施用rituximab(或用人源化2H7取代rituximab)相对于对照将改善一种或多种体征、症状、或其它干燥综合征指标。
II期
特别是对于II期研究,预计第3个月时的结果如下:
预期的主要终点:
·VAS(干燥、疲劳、关节疼痛三种中其中两种)的反应率:超过基线值至少约30%,优选约40至>50%,更优选约50至>60%,其中预期的安慰剂反应为大约30%。
预期的次要终点:
·唾液流(Salivary Flow):大约40至>50%的病人将会有临床反应(预期的安慰剂反应为大约25%)
·Schirmer’s测试:大约40至>50%的病人将会有临床反应(预期的安慰剂反应为大约25%)
·关节触痛计数(Tender Joint Count,TJC):大约40至>50%的病人将会有临床反应(预期的安慰剂反应为大约30%)
·MOS Short form-36(SF-36):大约40%至>50%的病人将会有临床反应(预期的安慰剂反应为大约30%)
·红细胞沉降率(ESR):大约>40%至50%的病人将会有临床反应(预期的安慰剂反应为大约20%)
·高球蛋白血症:大约32%至>40%的病人将会有临床反应(预期的安慰剂反应为大约20%)
·探测终点(Exploratory endpoint):浸润/活组织切片=约30%;Ro/La自身抗体
输注反应:
·严重的约<1%-<5%,非致死性
感染/SAE
·在感染或SAEs方面没有明显的或可控制的增加(manageable increase)
HACA
·约<3%至<12%具有低的临床关连(implication)
III期
对于III期研究,预计第6个月时的结果如下:
预期的主要终点
·来自II期的VAS(干燥、疲劳、关节疼痛三种中其中两种)的反应率或客观测量值:超过基线值至少约30%,优选约40至>60%,其中预期的安慰剂反应为大约30%。
次要终点:
·唾液流:约40至>50%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率约25%)
·Schirmer”s测试:大约40至>50%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率大约25%)
·加之后的1-2,取决于II期的结果:
·唾液闪烁造影术:约40至>50%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率约25%)
·TJC:大约40至>50%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率大约30%)
·SF-36:大约40至>50%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率大约30%)
·ESR:大约40至>50%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率大约20%)
·高球蛋白血症:大约32至>40%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率大约20%)
·Rose Bengal:大约40至>50%的病人将会有临床反应(安慰剂反应率大约25%)
·探测终点:浸润/活组织切片/MRI=约30%;Ro/La自身抗体,评估具体器官累及,例如血管炎、肺、肾
输注反应
·严重的约<1-<5%,非致死性
感染/SAE
·在感染或SAEs方面没有明显的增加或可控制的增加
HACA
·约<3%至<12%具有低的临床关连
实施例2
Rituximab在中度-至-严重干燥综合征病人中的功效和安全性再治疗研究
该研究评估在中度-至-严重原发性干燥综合征成年患者中,与安慰剂相比rituximab(MABTHERA/RITUXAN)的功效和安全性的优越性。在第1、8、和15天时的三个初始剂(three initial doses)中与i.v.施用的羟氯喹(HQ)和强的松一起i.v.施用Rituximab(1000mg i.v.x3),之后在六个月时为1g x2。将该试验方案与rituximab安慰剂+相同剂的HQ和强的松(prednisone)对比。该基于rituximab的方案挑战现行的处理标准,预期将显示改善的净(net)临床益处。在50周的研究中,将监测病人的疾病活动、其它免疫抑制剂的使用、疾病的发作(flares of disease)、强的松的利用和安全性结果。试验的主要功效终点在第50周,由唯一的检查评定员评估功效测量值,该检查评定员不参与病人治疗或其它研究程序。在rituximab的最后一剂或者B细胞回复到正常范围之后,以后发生者为准,需要进行12个月的安全性跟踪。
首要目的是测定获得主要终点而没有出现预定的不利结果的病人的比例。主要终点是干燥、疲劳、和关节疼痛的两种或多种的VAS获得相对于患者基线值至少30%的改善。参见实施例1中用于该试验的预期的优选的II和III期主要及次要终点。
所述试验组于第0天接受1000mg的首次i.v.rituximab/安慰剂输注,第二次输注于第8天进行,第三次输注于第15天进行。这些患者还于第3天和第18天接受2个初始剂的i.v.强的松和HQ(750mg/m2)。所有患者都分别于第24周和第26周间隔14天接受1000mg的第二次rituximab/安慰剂i.v.输注疗程。
在整个研究过程中,于基线值处、每次rituximab/安慰剂疗程结束时、以及此后每4周评估B细胞数(CD19)。所有B细胞计数都将在主办者指定的中心实验室进行。B细胞损耗定义为筛选时从基线值起≤5 CD19+B细胞/μl或者≥95%的CD19+B细胞损耗。在50周结束时,接受安慰剂rituximab或活性rituximab但显示B细胞恢复的患者将结束研究。接受rituximab但没有显示B细胞恢复的患者将在最后一个rituximab疗程后跟踪12个月或者直到B细胞恢复,以先发生的为准。将会得知患者是否必须继续跟踪的位点,但不会得知患者是接受安慰剂还是rituximab。
第50周时达到所确认临床反应的主要终点而没有预定的不利结果的患者接受于第14个月和第17个月给予的环磷酰胺或安慰剂i.v.HQ。所有的患者,包括中断的那些,在其最后一次rituximab/安慰剂输注后或者直到其B细胞数目恢复后将观察50周。
该研究的首要结果是测定能够被有效地安全地用rituximab再治疗的患者的比例。
于第0、8和15天i.v.施用1000mg剂量的rituximab或等量的安慰剂,于第24周和第26周时再次施用。加入在基线(baseline)免疫抑制治疗上经历新的或复发性疾病发作的患者。基础免疫抑制剂可以包括抗疟剂、强的松、羟氯喹、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤或MMF。在试验开始时中断基线药剂如MTX、AZA或MMF,以防止过度免疫抑制。在加入前3个月内已接受环磷酰胺治疗的患者将被排除。
预测并预期在上述方案中为患者施用rituximab或人源化2H7相对于对照将改善一种或多种体征、症状、或其它干燥综合征指标。还预期大约在第48-54周,另一次全部一次给予2g CD20抗体或者在大约14-16天期间以每次1克量分散给予2g剂量CD20抗体,有或者没有强的松和/或其它免疫抑制剂,将在整个第二年有效治疗干燥综合征。这样,最初CD20抗体将在大约2-周期间内施用,之后自初始治疗(从给予任何一次剂量起计算)起大约4-8个月时进行另一次治疗,大约一年时进行另一次治疗,之后自初始治疗起大约两年时治疗,对于每次治疗以大约一克x2-4次,一起施用,在约二到四周期间大约每周一次或者大约每隔一周一次,预期将会成功。预期该再治疗方案将成功使用多年而几乎没有副作用。
实施例3
评估Rituximab在中度-至严重全身性干燥综合征患者中的功效和安全性的再治疗研究
该研究评估在加入II/III期试验时的中度-至-严重原发性干燥综合征患者中,与安慰剂相比,添加到强的松和HQ的rituximab(MABTHERA/RITUXAN)的功效和安全性。于第2周时随机分配患者接受rituximab和HQ以及强的松或者安慰剂。在50周的研究中,将监测患者的疾病活动、其它免疫抑制剂的使用、疾病的发作、强的松的利用和安全性结果。试验的主要功效终点将在第50周,由唯一的检查评定员评估功效测量值,该检查评定员不参与病人治疗或其它研究程序。在rituximab的最后一剂或者B细胞回复到正常范围之后,以后发生者为准,需要进行12个月的安全性跟踪。
主要目标是研究在50周期间,rituximab相对于安慰剂改善干燥综合征患者的体征、症状或其它指标的功效。参见实施例1中用于该试验的预期的优选的II和III期主要及次要终点。
同意的患者在持续达14天的筛选期间参与测定是否合格。用口服强的松0.4mg/kg/天至1.0mg/kg/天治疗患者28天。在50-周的治疗和观察期,以1∶1的比例随机分配合格的患者接受rituximab 1000mg i.v.x2(第1、15天)和强的松以及HQ。首次rituximab/安慰剂输注发生在第0天,第二次输注发生在第15+/-1天。研究期间不允许改变免疫抑制药物,除非迫于毒性,并且要求逐渐减少免疫抑制药物必须事先由医疗监测员讨论过。对于所有疾病活动不增强的患者,于第24和26周施用随后的rituximab或安慰剂输注疗程,组成2个双周一次的投药。rituximab治疗的疗程必须由16周的最小间隔分开。
病人在12个月中每月评估一次。在整个治疗/观察期,于基线值处、每次rituximab/安慰剂输注疗程结束时、以及此后每4周评估B细胞数。所有的B细胞计数均由中心实验室实施,而不由内科医师进行B细胞计数。B细胞损耗定义为筛选时从基线值起≤5 CD19+B细胞/μl或者≥95%的CD19+B细胞损耗。在50周结束时,接受rituximab安慰剂或rituximab但显示B细胞恢复的患者将完成研究。接受rituximab但在第50周时没有显示B细胞恢复的患者将在最后-rituximab疗程后观察6个月或者直到B细胞恢复,以先发生的为准。主要功效结果测量值是第50周时曲线下方减去BILAG分数基线值的时间调整面积(time-adjusted area)。
1000mg rituximab的剂量或等量安慰剂于第0天和第15天i.v.施用。研究人员将训练如何适当地施用rituximab。按照调查员的意思,患者可以就医观察,特别是对于其首次输注。Rituximab必须在严密监督下施用,并且全部的复生设备必须是立即可用的。
预测并预期在上述方案中为患者施用rituximab或人源化2H7,相对于对照将改善一种或多种体征、症状、或其它干燥综合征指标。还预期大约在第48-54周,另一次全部一次给予2g剂量的CD20抗体或者在大约14-16天期间以每次1克量分散给予2g剂量CD20抗体,有或者没有强的松和/或其它免疫抑制剂,将在整个第二年有效地治疗干燥综合征。这样,最初CD20抗体将在大约2-周期间施用,之后自初始治疗(从给予任何一次剂量起计算)起大约4-8个月时进行另一次治疗,大约一年时进行另一次治疗,之后自初始治疗起大约两年时治疗,对于每次治疗以大约一克x 2-4次在约二到四周期间大约每周一次或者大约每隔一周一次一起施用,预期将会成功。预期该再治疗方案将成功使用多年而几乎没有副作用。
此外,预期CD20抗体对于治疗症状不太严重的病人例如患轻微全身性原发性干燥综合征的病人将是有效的,其中主要终点相对于疲劳、慢性疼痛、或干燥中一种或多种的VAS的基线值将有至少30%的改善,和/或治疗前所述病人尚未开始施用任何附带药剂如羟氯喹和/或类固醇,和/或在用CD20抗体治疗期间不需要进行这种药物治疗。除了对于主要终点之外,实施例1中记录的预期且优选的主要和次要II期及III期终点将用于这种试验,为表明功效只有VAS因子之一需要改善。
实施例4
评估Rituximab在中度-至严重全身性干燥综合征患者中的功效和安全性的分离的再治疗研究
如果最初用rituximab治疗相同类型的病人,然后在首次治疗一年后用rituximab再治疗,除了以一年的间隔而非六个月的间隔给予rituximab外,使用相同的剂量和实施例3的其它方案,则预期实施例3的结果将会成功。对于如上所述症状不太严重的病人,预期结果将是相同或相似的。
实施例5
此处可使用的人源化2H7变体
可用于本发明目的的人源化2H7抗体包括下述CDR序列中的一个、两个、三个、四个、五个、或六个:
CDR L1序列RASSSVSYXH,其中X是M或L(SEQ ID NO:18),例如,SEQ ID NO:4(图1A),
SEQ ID NO:5的CDR L2序列(图1A),
CDR L3序列QQWXFNPPT,其中X是S或A(SEQ ID NO:19),例如,SEQ ID NO:6(图1A),
SEQ ID NO:10的CDR H1序列(图1B),
CDR H2序列AIYPGNGXTSYNQKFKG,其中X是D或A(SEQ IDNO:20),例如,SEQ ID NO:11(图1B),和
CDR H3序列VVYYSXXYWYFDV,其中位点6的X是N、A、Y、W、或D,位点7的X是S或R(SEQ ID NO:21),例如,SEQ ID NO:12(图1B)。
上述CDR序列通常存在于人可变区轻链和可变区重链框架序列内,例如基本上为人轻链kappa亚组I(VLκI)的人共有FR残基,以及基本上为人重链亚组III(VHIII)的人共有FR残基。也可参见WO 2004/0563 12(Lowman etal.)。
重链可变区可以连接到人IgG链恒定区,其中所述区域可以是例如IgG1或IgG3,包括天然序列和非天然序列恒定区。
在优选实施方案中,这种抗体包含SEQ ID NO:8的重链可变区序列(v16,如图1B所示),任选还包含SEQ ID NO:2的轻链可变区序列(v16,如图1A所示),任选在重链可变区的位点56、100、和/或100a包含一个或多个氨基酸取代,例如D56A、N100A、或N100Y、和/或S 100aR,在轻链可变区的位点32和/或92包含一个或多个氨基酸取代,例如M32L和/或S92A。优选所述抗体是包含SEQ ID NO:13或16的轻链氨基酸序列和SEQ IDNO:14、15、17、或22的重链氨基酸序列的完整抗体,其中SEQ ID NO:22如下所示。
优选的人源化2H7抗体是ocrelizumab(Genentech,Inc.)。
此处的抗体在Fc区可以进一步包含至少一个改善ADCC活性的氨基酸取代,例如其中所述氨基酸取代位于位点298、333、和334的抗体,优选S298A、E333A、和K334A,其使用重链残基的Eu编号。也可参见美国专利6,737,056,L.Presta。
任何的这种抗体在Fc区可以包含至少一个改善FcRn结合或血清半衰期的取代,例如,重链位点434的取代,如N434W。也可参见美国专利6,737,056,L.Presta。
任何的这种抗体在Fc区可以进一步包含至少一个提高CDC活性的氨基酸取代,例如至少包含位点326的取代,优选K326A或K326W。也可参见美国专利6,528,624,Idusogie et al。
一些优选的人源化2H7变体是那些包含SEQ ID NO:2的轻链可变区和SEQ ID NO:8的重链可变区的变体,包括那些在Fc区(如果存在的话)具有或没有取代的变体,和那些包括在SEQ ID NO:8中含有改变N100A;或D56A和N100A;或D56A、N100Y、和S100aR的重链可变区;并且包括在SEQ ID NO:2中含有改变M32L;或S92A;或M32L和S92A的轻链可变区的变体。
2H7.v16重链可变区中的M34已经鉴定为抗体稳定性的可能来源,是另一个可能的候选取代。
在本发明一些不同优选实施方案的概括中,基于2H7.v16的变体可变区包含除以下表2指出的氨基酸取代位点之外的v16的氨基酸序列。除非另有说明,2H7变体将具有与v16相同的轻链。
表2
示例性人源化2H7抗体变体
2H7型式 | 重链(VH)变化 | 轻链(VL)变化 | Fc变化 |
用作参照的16型 | - | ||
31 | - | - | S298A,E333A,K334A |
73 | N100A | M32L | |
75 | N100A | M32L | S298A,E333A,K334A |
96 | D56A,N100A | S92A | |
114 | D56A,N100A | M32L,S92A | S298A,E333A,K334A |
115 | D56A,N100A | M32L,S92A | S298A,E333A,K334A,E356D,M358L |
116 | D56A,N100A | M32L,S92A | S298A,K334A,K322A |
138 | D56A,N100A | M32L,S92A | S298A,E333A,K334A,K326A |
477 | D56A,N100A | M32L,S92A | S298A,E333A,K334A,K326A,N434W |
375 | - | - | K334L |
588 | - | - | S298A,E333A,K334A,K326A |
511 | D56A,N100Y,S100aR | M32L,S92A | S298A,E333A,K334A,K326A |
一个优选的人源化2H7包括2H7.v16可变轻链区序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKR(SEQ IDNO:2);
和2H7.v16可变重链区序列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:8).
其中人源化2H7.v16抗体是完整抗体,其可以包含轻链氨基酸序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:13);
和重链氨基酸序列SEQ ID NO:14或:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ IDNO:15).
另一个优选的人源化2H7抗体包括2H7.v511可变轻链区序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYLHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWAFNPPTFGQGTKVEIKR(SEQ IDNO:23)
和2H7.v511可变重链区序列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGATSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSYRYWYFDVWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:24).
参见图5和6,其分别比对人源化2H7.v511和人源化2H7.v16的成熟轻链和重链。
其中人源化2H7.v31抗体是完整抗体,其可以包含轻链氨基酸序列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYLHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWAFNPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:13)
和重链氨基酸序列SEQ ID NO:15或:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGATSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSYRYWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNATYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNAALPAPIAATISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ IDNO:22).
这里优选的实施方案是其中所述抗体为包含SEQ ID NOS:2和8中的可变区序列的人源化2H7。这里另一个优选的实施方案是其中所述抗体为包含SEQ ID NOS:23和24中的可变区序列的人源化2H7。
Claims (121)
1.治疗病人的干燥综合征的方法,包括为患者施用有效量的CD20抗体和抗疟剂,以在干燥、疲劳、和关节疼痛的两种或多种的视觉模拟评分上提供超过基线值至少约30%的改善。
2.权利要求1的方法,其中在干燥、疲劳和关节疼痛三项中均存在超出基线值的改善。
3.权利要求1或2的方法,其中所述有效量相对于施用抗疟剂而不施用CD20抗体的对照治疗提供改善。
4.权利要求1-3任一项的方法,其中所述抗疟剂是羟氯喹或氯喹。
5.权利要求1-4任一项的方法,其中所述抗疟剂是羟氯喹。
6.权利要求1-4任一项的方法,其中以有效量施用第三种药剂,其中CD20抗体是第一种药剂,抗疟剂是第二种药剂。
7.权利要求6的方法,其中所述第三种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、细胞因子拮抗剂、分泌激动剂、或者激素。
8.权利要求或7的方法,其中所述第三种药剂是类固醇、用于口干或眼干的分泌激动剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、或免疫抑制剂。
9.权利要求6-8任一项的方法,其中所述第三种药剂是类固醇。
10.权利要求9的方法,其中所述类固醇是皮质类固醇。
11.权利要求10的方法,其中所述类固醇是强的松、甲基强的松龙、氢化可的松、或地塞米松。
12.权利要求9-11任一项的方法,其中以低于不将CD20抗体施用于用类固醇治疗的病人所用类固醇的量施用所述的类固醇。
13.权利要求6-8任一项的方法,其中所述第三种药剂是用于口干或眼干的分泌激动剂。
14.权利要求13的方法,其中所述分泌激动剂是盐酸毛果芸香碱、西维美林、溴己胺、diquafosol、半胱胺滴眼液、润滑滴眼液、环孢霉素眼用乳剂、或其药用盐。
15.权利要求6-8任一项的方法,其中所述第三种药剂是非类固醇抗炎药(NSAID)。
16.权利要求15的方法,其中所述NSAID是阿斯匹林、萘普生、布洛芬、消炎痛、或托美汀。
17.权利要求6-8任一项的方法,其中所述第三种药剂是免疫抑制剂。
18.权利要求17的方法,其中所述免疫抑制剂是环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、或氨甲蝶呤。
19.权利要求1-18任一项的方法,其中所述病人之前从未用CD20抗体治疗过。
20.权利要求1-19任一项的方法,其中所述病人复发了所述综合征。
21.权利要求1-20任一项的方法,其中所述抗体是裸抗体。
22.权利要求1-20任一项的方法,其中所述抗体与另一分子偶联。
23.权利要求22的方法,其中所述其它分子是细胞毒剂。
24.权利要求1-23任一项的方法,其中静脉内施用所述抗体。
25.权利要求1-23任一项的方法,其中皮下施用所述抗体。
26.权利要求1-25任一项的方法,其中所述抗体是rituximab。
27.权利要求1-25任一项的方法,其中所述抗体是包含SEQ ID Nos.2和8中的可变区序列的人源化2H7。
28.权利要求1-27任一项的方法,其中所述病人抗核抗体(ANA)、抗类风湿因子(RF)抗体、抗干燥综合症相关抗原A或B(SS-A或SS-B)的抗体、抗着丝粒蛋白B(CENP B)或着丝粒蛋白C(CENP C)的抗体、ICA69的自身抗体、或者两种或多种这些抗体的组合的水平升高。
29.权利要求28的方法,其中所述抗SS-A和SS-B抗体是抗Ro/SS-A抗体、抗La/SS-A抗体、抗La/SS-B抗体、或抗Ro/SS-B抗体。
30.权利要求1-29任一项的方法,其中所述干燥综合征是继发性干燥综合征。
31.制品,其包括:
a.包含CD20抗体的容器;
b.包含抗疟剂的容器;和
c.带有治疗病人干燥综合征的说明的包装插页,其中所述说明指明施用于病人的抗体和抗疟剂的量,所述量对于干燥、疲劳、和关节疼痛的两种或多种的视觉模拟评分,相对于基准提供至少大约30%的改善是有效的。
32.权利要求31的制品,其进一步包括包含第三种药剂的容器,其中CD20抗体是第一种药剂,抗疟剂是第二种药剂,该制品在所述包装插页上进一步包含用第三种药剂治疗病人的说明。
33.权利要求32的制品,其中所述第三种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、细胞因子拮抗剂、或激素。
34.权利要求32或33的制品,其中所述第三种药剂是类固醇。
35.治疗患者的干燥综合征的方法,包括为患者施用有效量的CD20抗体,以提供初始抗体暴露,之后是第二次抗体暴露,其中第二次抗体暴露直到自初始暴露起约16至54周时才提供。
36.权利要求35的方法,其中第二次暴露直到自初始暴露起大约20至30周时才提供。
37.权利要求35或36的方法,其中第二次暴露直到自初始暴露起大约46至54周时才提供。
38.权利要求35-37任一项的方法,其中初始抗体暴露和第二次抗体暴露均以大约0.5至4克的量提供。
39.权利要求35-38任一项的方法,其中初始抗体暴露和第二次抗体暴露均以大约1.5至3.5克的量提供。
40.权利要求35-39任一项的方法,其中初始抗体暴露和第二次抗体暴露均以大约1.5至2.5克的量提供。
41.权利要求35-40任一项的方法,还额外包括为患者施用有效量的CD20抗体,以提供第三次抗体暴露,其中所述第三次暴露直到自初始暴露起大约46至60周时才提供。
42.权利要求41的方法,其中第三次抗体暴露以大约0.5至4克的量提供。
43.权利要求41或42的方法,其中第三次抗体暴露以大约1.5至3.5克的量提供。
44.权利要求41-43任一项的方法,其中第三次抗体暴露以大约1.5至2.5克的量提供。
45.权利要求41-44任一项的方法,其中第三次暴露直到自初始暴露起大约46至55周时才提供。
46.权利要求41-45任一项的方法,其中直到自初始暴露起至少约70-75周时才提供再次的抗体暴露。
47.权利要求46的方法,其中直到自初始暴露起约74至80周时才提供再次的抗体暴露。
48.权利要求35-47任一项的方法,其中一次或多次抗体暴露以单剂抗体提供给患者。
49.权利要求48的方法,其中每次抗体暴露都以单剂抗体提供给患者。
50.权利要求35-49任一项的方法,其中一次或多次抗体暴露以分剂抗体提供给患者。
51.权利要求50的方法,其中每次抗体暴露都以分剂抗体提供。
52.权利要求50或51的方法,其中所述分剂为大约2至4剂。
53.权利要求50-52任一项的方法,其中所述分剂为大约2至3剂。
54.权利要求52或53的方法,其中所述分剂由第一和第二剂组成。
55.权利要求52或53的方法,其中所述分剂由第一、第二、和第三剂组成。
56.权利要求50-55任一项的方法,其中后一剂自施用前剂时起大约1到20天时施用。
57.权利要求50-56任一项的方法,其中后一剂自施用前剂时起大约6到16天时施用。
58.权利要求50-57任一项的方法,其中后一剂自施用前剂时起大约14到16天时施用。
59.权利要求50-58任一项的方法,其中所述分剂在合计大约1天到4周的时间内施用。
60.权利要求50-59任一项的方法,其中所述分剂在合计大约1天到25天的时间内施用。
61.权利要求50-60任一项的方法,其中所述分剂大约每周施用一次,自第一剂起约一周时施用第二剂,任何第三或后续剂自前一剂起约一周时施用。
62.权利要求50-61任一项的方法,其中分剂抗体的每剂大约为0.5至1.5克。
63.权利要求50-62任一项的方法,其中分剂抗体的每剂大约为0.75至1.3克。
64.权利要求35-63任一项的方法,其中给予患者4至20次抗体暴露。
65.权利要求35-64任一项的方法,其中第二种药剂与抗体暴露联合以有效量施用,其中CD20抗体为第一种药剂。
66.权利要求65的方法,其中第二种药剂与初始暴露联合施用。
67.权利要求65或66的方法,其中第二种药剂与初始暴露和第二次暴露联合施用。
68.权利要求65-67任一项的方法,其中第二种药剂与所有暴露联合施用。
69.权利要求65-68任一项的方法,其中第二种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、细胞因子拮抗剂、用于口干或眼干的分泌激动剂、或者激素。
70.权利要求65-69任一项的方法,其中第二种药剂是抗疟剂。
71.权利要求70的方法,其中所述抗疟剂是羟氯喹或氯喹。
72.权利要求71的方法,其中所述抗疟剂是羟氯喹。
73.权利要求70-72任一项的方法,其中第二种药剂进一步包括另外的药剂。
74.权利要求65-73任一项的方法,其中第二种药剂包括类固醇、用于口干或眼干的分泌激动剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、或免疫抑制剂。
75.权利要求65-74任一项的方法,其中第二种药剂包括类固醇。
76.权利要求75的方法,其中所述类固醇是皮质类固醇。
77.权利要求75或76的方法,其中所述类固醇是强的松、甲基强的松龙、氢化可的松、或地塞米松。
78.权利要求75-77任一项的方法,其中以低于不将CD20抗体施用于用类固醇治疗的患者所用类固醇的量施用所述的类固醇。
79.权利要求65-78任一项的方法,其中第二种药剂包括用于口干或眼干的分泌激动剂。
80.权利要求79的方法,其中所述分泌激动剂是盐酸毛果芸香碱、西维美林、溴己胺、环孢霉素眼用乳剂、润滑滴眼液、半胱胺滴眼液、diquafosol、或其药用盐。
81.权利要求65-80任一项的方法,其中第二种药剂包括非类固醇抗炎药(NSAID)。
82.权利要求81的方法,其中所述NSAID是阿斯匹林、萘普生、布洛芬、消炎痛、或托美汀。
83.权利要求65-82任一项的方法,其中第二种药剂包括免疫抑制剂。
84.权利要求83的方法,其中所述免疫抑制剂是环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、或氨甲蝶呤。
85.权利要求65-84任一项的方法,其中第二种药剂与所述初始暴露联合施用。
86.权利要求85的方法,其中第二种药剂不与第二次暴露联合施用,或者以低于与初始暴露联合使用时的量施用。
87.权利要求35-86任一项的方法,其中大约2-3克的CD20抗体作为初始暴露施用。
88.权利要求87的方法,其中大约1克的CD20抗体每周施用一次,施用大约三周,作为初始暴露。
89.权利要求87或88的方法,其中第二次暴露在自初始暴露起约六个月时进行,并且以大约2克的量施用。
90.权利要求87-89任一项的方法,其中第二次暴露于初始暴露起约六个月时提供,并施用约1克的抗体,之后在约两周内,再次提供约1克所述抗体。
91.权利要求87的方法,其中施用大约1克的CD20抗体之后大约两周内再次施用大约1克所述抗体,作为初始暴露。
92.权利要求91的方法,其中第二次暴露于初始暴露起约六个月时进行,并且以大约2克的量施用。
93.权利要求91或92任一项的方法,其中第二次暴露于初始暴露起约六个月时提供,并施用约1克的抗体,之后在约两周内,再次提供约1克所述抗体。
94.权利要求87-93任一项的方法,其中抗疟剂在所述初始暴露之前或者与所述初始暴露一起施用于患者。
95.权利要求94的方法,进一步包括为患者施用类固醇。
96.权利要求95的方法,其中类固醇不与所述第二次暴露一起施用,或者与第二次暴露一起施用但以低于与初始暴露一起使用时的量施用。
97.权利要求95或96的方法,其中类固醇不与第三次或之后的暴露一起施用。
98.权利要求35-97任一项的方法,其中所述患者之前从未用CD20抗体治疗过。
99.权利要求35-98任一项的方法,其中所述抗体是裸抗体。
100.权利要求35-99任一项的方法,其中所述抗体与另一分子偶联。
101.权利要求100的方法,其中所述其它分子是细胞毒剂。
102.权利要求35-101任一项的方法,其中静脉内施用所述抗体。
103.权利要求102的方法,其中对于每次抗体暴露均静脉内施用所述抗体。
104.权利要求35-101任一项的方法,其中皮下施用所述抗体。
105.权利要求104的方法,其中对于每次抗体暴露均皮下施用所述抗体。
106.权利要求35-105任一项的方法,其中除了CD20抗体之外没有为患者施用其它药剂以治疗干燥综合征。
107.权利要求35-106任一项的方法,其中所述抗体是rituximab。
108.权利要求35-106任一项的方法,其中所述抗体是包含SEQ ID Nos.2和8中的可变区序列的人源化2H7。
109.权利要求35-106任一项的方法,其中所述抗体是包含SEQ IDNos:23和24中的可变区序列的人源化2H7。
110.权利要求35-109任一项的方法,其中所述患者抗核抗体(ANA)、抗类风湿因子(RF)抗体、抗干燥综合症相关抗原A或B(SS-A或SS-B)的抗体、抗着丝粒蛋白B(CENP B)或着丝粒蛋白C(CENP C)的抗体、ICA69的自身抗体、或者两种或多种这些抗体的组合的水平升高。
111.权利要求110的方法,其中所述抗SS-A和SS-B抗体是抗Ro/SS-A抗体、抗La/SS-A抗体、抗La/SS-B抗体、或抗Ro/SS-B抗体。
112.权利要求35-111任一项的方法,其中所述干燥综合征是继发性干燥综合征。
113.制品,其包括:
a.包含CD20抗体的容器;和
b.带有治疗患者干燥综合征的说明的包装插页,其中所述说明指明为患者施用的抗体的量,所述抗体的量对于提供初始抗体暴露、初始抗体暴露之后的第二次抗体暴露是有效的,其中第二次抗体暴露直到自初始暴露起约16至54周才提供。
114.权利要求113的制品,其中初始和第二次抗体暴露均以0.5至4克的量提供。
115.权利要求113或114的制品,其中每次抗体暴露均以大约1至4剂提供给患者。
116.权利要求113-115任一项的制品,其中每次抗体暴露均以单剂抗体或者以二或三次分剂抗体提供给患者。
117.权利要求113-116任一项的制品,进一步包括包含第二种药剂的容器,其中CD20抗体是第一种药剂,并且进一步在包装插页上包括有关用第二种药剂治疗患者的说明。
118.权利要求117的制品,其中第二种药剂是化疗剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、整联蛋白拮抗剂、细胞因子拮抗剂、或激素。
119.权利要求117或118的制品,其中第二种药剂是抗疟剂。
120.权利要求117-119任一项的制品,进一步包括包含第三种药剂的容器,并且在包装插页上进一步包括用第三种药剂治疗患者的说明。
121.权利要求120的制品,其中所述第三种药剂是类固醇。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59030204P | 2004-07-22 | 2004-07-22 | |
US60/590,302 | 2004-07-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101027100A true CN101027100A (zh) | 2007-08-29 |
Family
ID=35502496
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800319020A Pending CN101027100A (zh) | 2004-07-22 | 2005-07-21 | 治疗干燥综合征的方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060062787A1 (zh) |
EP (1) | EP1781378A2 (zh) |
JP (1) | JP2008507555A (zh) |
KR (1) | KR20070036187A (zh) |
CN (1) | CN101027100A (zh) |
AR (1) | AR050354A1 (zh) |
AU (1) | AU2005267028A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0513100A (zh) |
CA (1) | CA2573359A1 (zh) |
IL (1) | IL180371A0 (zh) |
MX (1) | MX2007000748A (zh) |
MY (1) | MY154992A (zh) |
NZ (1) | NZ552433A (zh) |
RU (1) | RU2007106722A (zh) |
TW (1) | TW200618809A (zh) |
WO (1) | WO2006012508A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200700904B (zh) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL200134B1 (pl) * | 1999-05-07 | 2008-12-31 | Genentech Inc | Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 |
KR20040023565A (ko) * | 2000-09-18 | 2004-03-18 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | B 세포 고갈/면역조절 항체 조합을 이용한 자가면역질환의 치료를 위한 조합 요법 |
RS55723B1 (sr) | 2003-11-05 | 2017-07-31 | Roche Glycart Ag | Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom |
US9492400B2 (en) * | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
DOP2006000029A (es) * | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
US9267937B2 (en) * | 2005-12-15 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
EP2007435B1 (en) * | 2006-03-31 | 2019-12-18 | Massachusetts Institute Of Technology | System for targeted delivery of therapeutic agents |
CA2652280C (en) * | 2006-05-15 | 2014-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
WO2007137117A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Aptamer-directed drug delivery |
WO2007150030A2 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
US20100144845A1 (en) * | 2006-08-04 | 2010-06-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery |
US20100303723A1 (en) * | 2006-11-20 | 2010-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Drug delivery systems using fc fragments |
EA016795B1 (ru) * | 2006-12-22 | 2012-07-30 | Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. | Гель, применимый для доставки офтальмологических лекарственных средств |
WO2008098165A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
WO2008124634A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer-encapsulated reverse micelles |
WO2008124632A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery |
EP1987839A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
JP2011500569A (ja) | 2007-10-12 | 2011-01-06 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ワクチンナノテクノロジー |
TW201014605A (en) | 2008-09-16 | 2010-04-16 | Genentech Inc | Methods for treating progressive multiple sclerosis |
US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
US8591905B2 (en) * | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
US8741930B2 (en) * | 2008-10-24 | 2014-06-03 | Bridge Pharma, Inc. | Treating xerophthalmia with norketotifen |
WO2010059894A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Bridge Pharma, Inc. | Ocular formulations of norketotifen |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
WO2010104696A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Invitrx, Inc. | Method and composition for the treatment of moderate to severe keratoconjunctivitis sicca |
AR078161A1 (es) * | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
AU2011215900A1 (en) | 2010-02-10 | 2012-07-26 | Immunogen, Inc. | CD20 antibodies and uses thereof |
MX2014009043A (es) | 2012-01-31 | 2014-10-14 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ige y sus metodos de uso. |
US20140134601A1 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Korea University Research And Business Foundation | Use of protein nanoparticle based hydrogel |
US10001477B2 (en) | 2012-11-09 | 2018-06-19 | Korea University Research And Business Foundation | Use of protein nanoparticle based hydrogel |
AU2014230741B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
US11240613B2 (en) * | 2014-01-30 | 2022-02-01 | Cochlear Limited | Bone conduction implant |
AR104368A1 (es) | 2015-04-03 | 2017-07-19 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff |
KR20180042412A (ko) | 2015-09-02 | 2018-04-25 | 이뮤텝 에스.에이.에스. | 항-lag-3 항체 |
EP3569617A1 (en) * | 2018-05-18 | 2019-11-20 | Trion Research GmbH | Pharmaceutical preparation for use in treating epstein- barr virus positive patients with reactivation phenomenon- associated diseases |
WO2020227341A1 (en) * | 2019-05-06 | 2020-11-12 | 9 Meters Biopharma, Inc. | Compositions and methods for treating sjogren's syndrome |
US20210196652A1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Meshaberase, LLC | Use of cysteamine and derivatives thereof to treat dysfunctional tear syndrome (dts) |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2370030A (en) * | 1940-08-31 | 1945-02-20 | Texas Co | Conversion of hydrocarbons |
US4690905A (en) * | 1983-11-16 | 1987-09-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method for removal of human antibodies to native DNA from serum |
US6893625B1 (en) * | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) * | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5506126A (en) * | 1988-02-25 | 1996-04-09 | The General Hospital Corporation | Rapid immunoselection cloning method |
US4861579A (en) * | 1988-03-17 | 1989-08-29 | American Cyanamid Company | Suppression of B-lymphocytes in mammals by administration of anti-B-lymphocyte antibodies |
MX9204374A (es) * | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
US5565332A (en) * | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5573905A (en) * | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
EP0752248B1 (en) * | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US7744877B2 (en) * | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5595721A (en) * | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
AU3272695A (en) * | 1994-08-12 | 1996-03-07 | Immunomedics Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells |
US20010056066A1 (en) * | 1996-07-26 | 2001-12-27 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating immune cell mediated systemic diseases |
WO1998026086A1 (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | University Of Florida | Novel methods and compositions for treatment of autoimmune diseases |
US6306393B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
WO1999002567A2 (en) * | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for producing homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells |
US6528624B1 (en) * | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6194551B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6242195B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
MY136203A (en) * | 1998-08-11 | 2008-08-29 | Idec Pharma Corp | Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody |
US6224866B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
CA2350064C (en) * | 1998-11-09 | 2012-05-08 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20030095967A1 (en) * | 1999-01-25 | 2003-05-22 | Mackay Fabienne | BAFF, inhibitors thereof and their use in the modulation of B-cell response and treatment of autoimmune disorders |
US6897044B1 (en) * | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
EP1035172A3 (en) * | 1999-03-12 | 2002-11-27 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Azomethine compound and oily magenta ink |
ES2331644T3 (es) * | 1999-06-09 | 2010-01-12 | Immunomedics, Inc. | Inmunoterapia de trastornos autoinmunes usando anticuerpos cuya diana son celulas b. |
DE19930748C2 (de) * | 1999-07-02 | 2001-05-17 | Infineon Technologies Ag | Verfahren zur Herstellung von EEPROM- und DRAM-Grabenspeicherzellbereichen auf einem Chip |
AU6929100A (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-19 | Biocrystal Limited | Methods and compositions for immunotherapy of b cell involvement in promotion ofa disease condition comprising multiple sclerosis |
US20020006404A1 (en) * | 1999-11-08 | 2002-01-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
MXPA02004599A (es) * | 1999-11-08 | 2002-10-23 | Idec Pharma Corp | Tratamiento de tumores malignos de celula b utilizando anticuerpos anti-cd40l en combinacion con anticuerpos anti-cd20 y/o agentes quimioterapeuticos y radioterapia. |
US20020028178A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
US20030185796A1 (en) * | 2000-03-24 | 2003-10-02 | Chiron Corporation | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma |
WO2001072333A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Chiron Corporation | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination_of an antibody to cd20 and interleuking-2 |
KR20020091170A (ko) * | 2000-03-31 | 2002-12-05 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | B 세포 림프종의 치료를 위한 항-사이토카인 항체 또는길항제 및 항-cd20의 조합된 사용 |
NZ521540A (en) * | 2000-04-11 | 2004-09-24 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
AU5914201A (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Idec Pharma Corp | Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas |
EP2052742A1 (en) * | 2000-06-20 | 2009-04-29 | Biogen Idec Inc. | Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination |
AU7013401A (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Univ Iowa Res Found | Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer |
KR20040023565A (ko) * | 2000-09-18 | 2004-03-18 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | B 세포 고갈/면역조절 항체 조합을 이용한 자가면역질환의 치료를 위한 조합 요법 |
US20030103971A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
ATE507839T1 (de) * | 2001-04-02 | 2011-05-15 | Genentech Inc | Kombinationstherapie |
CN1636067A (zh) * | 2001-08-03 | 2005-07-06 | 杰南技术公司 | TACls和BR3多肽及其用途 |
EP2131198B1 (en) * | 2001-09-20 | 2013-03-27 | Board of Regents, The University of Texas System | Measuring circulating therapeutic antibody, antigen and antigen/antibody complexes using ELISA assays |
EP1443961B1 (en) * | 2001-10-25 | 2009-05-06 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) * | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
WO2003068821A2 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
US20030180292A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
US20030219818A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-27 | Bohen Sean P. | Methods and compositions for determining neoplastic disease responsiveness to antibody therapy |
EP1572744B1 (en) * | 2002-12-16 | 2010-06-09 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US20040126665A1 (en) * | 2002-12-26 | 2004-07-01 | Luying Sun | Gel polymer electrolyte battery and method of producing the same |
DK1613350T3 (da) * | 2003-04-09 | 2009-06-22 | Genentech Inc | Behandling af autoimmun sygdom hos en patient med et utilstrækkeligt respons på en TNF-alfa-inhibitor |
AR044388A1 (es) * | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
PT2272868E (pt) * | 2003-06-05 | 2015-07-07 | Genentech Inc | Terapêutica de combinação para distúrbios de células b |
ZA200600798B (en) * | 2003-07-29 | 2007-06-27 | Genentech Inc | Assay for human anti CD20 antibodies and uses therefor |
US8147832B2 (en) * | 2003-08-14 | 2012-04-03 | Merck Patent Gmbh | CD20-binding polypeptide compositions and methods |
WO2005023302A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cd20 therapy of ocular disorders |
RS55723B1 (sr) * | 2003-11-05 | 2017-07-31 | Roche Glycart Ag | Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom |
-
2005
- 2005-07-21 EP EP05782423A patent/EP1781378A2/en not_active Withdrawn
- 2005-07-21 KR KR1020077004071A patent/KR20070036187A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-21 CA CA002573359A patent/CA2573359A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-21 AU AU2005267028A patent/AU2005267028A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-21 RU RU2007106722/14A patent/RU2007106722A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-07-21 WO PCT/US2005/026027 patent/WO2006012508A2/en active Application Filing
- 2005-07-21 NZ NZ552433A patent/NZ552433A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-21 MX MX2007000748A patent/MX2007000748A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-21 CN CNA2005800319020A patent/CN101027100A/zh active Pending
- 2005-07-21 BR BRPI0513100-6A patent/BRPI0513100A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-21 US US11/187,364 patent/US20060062787A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-21 JP JP2007522800A patent/JP2008507555A/ja not_active Withdrawn
- 2005-07-22 AR ARP050103046A patent/AR050354A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-22 TW TW094124983A patent/TW200618809A/zh unknown
- 2005-07-22 MY MYPI20053369A patent/MY154992A/en unknown
- 2005-07-25 ZA ZA200700904A patent/ZA200700904B/xx unknown
-
2006
- 2006-09-19 US US11/524,231 patent/US20070014797A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-26 IL IL180371A patent/IL180371A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY154992A (en) | 2015-08-28 |
EP1781378A2 (en) | 2007-05-09 |
NZ552433A (en) | 2009-10-30 |
ZA200700904B (en) | 2008-10-29 |
JP2008507555A (ja) | 2008-03-13 |
KR20070036187A (ko) | 2007-04-02 |
BRPI0513100A (pt) | 2007-10-23 |
MX2007000748A (es) | 2007-03-28 |
AR050354A1 (es) | 2006-10-18 |
TW200618809A (en) | 2006-06-16 |
WO2006012508A3 (en) | 2006-06-08 |
CA2573359A1 (en) | 2006-02-02 |
RU2007106722A (ru) | 2008-08-27 |
US20070014797A1 (en) | 2007-01-18 |
WO2006012508A2 (en) | 2006-02-02 |
AU2005267028A1 (en) | 2006-02-02 |
US20060062787A1 (en) | 2006-03-23 |
IL180371A0 (en) | 2007-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101027100A (zh) | 治疗干燥综合征的方法 | |
JP6306070B2 (ja) | 進行型多発性硬化症の治療方法 | |
TWI433682B (zh) | Cd20抗體於治療多發性硬化症之用途及用於該用途之物品 | |
CN101087807A (zh) | 治疗血管炎的方法 | |
JP2008501706A (ja) | 疾患の治療方法 | |
JP2008501706A5 (zh) | ||
KR20070122497A (ko) | Cd20 항체로 치매 또는 알츠하이머병을 치료하는 방법 | |
CN1980697A (zh) | 通过使用抗cd20抗体预防自身免疫病 | |
CN101365487A (zh) | 用于治疗关节损伤的方法 | |
CN101809036A (zh) | 奥瑞珠单抗(2h7)的固定的单次注射剂量 | |
JP2023123521A (ja) | 多発性硬化症を治療するための方法 | |
CN1993142A (zh) | 用于治疗狼疮的方法 | |
CN101022829A (zh) | 用抗cd20抗体治疗多软骨炎和多发性单神经炎 | |
KR20070035555A (ko) | 루푸스의 치료 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1103669 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070829 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1103669 Country of ref document: HK |