CN101021479A - 一种检测西地那非及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了检测西地那非及其衍生物的方法，包括如下步骤：1)显色反应 将检测样品分别与碘化铋钾试液、硅钨酸试液和磷钼酸试液进行显色反应，观察结果；2)结果判断 当上述三个显色反应均出现沉淀物时，说明检测样品中含有西地那非或西地那非衍生物；当上述三个显色反应均没有出现沉淀物或者只有一个或两个显色反应出现沉淀物时，说明检测样品中不含有西地那非及西地那非衍生物。本发明方法具有快速、简便，专属性强、准确率高，适用、检测范围广等优点。

Description

一种检测西地那非及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种检测枸橼酸西地那非及其衍生物的方法。
背景技术
西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。1991年研究人员发现西地那非对病者的性生活有改善，1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。其结构式如式I所示，分子式为C22H30N6O4S。
Figure A20071006456100031
西地那非作为处方药上市，但是某些食品、中药制剂、以及保健食品生产商均试图在其产品中加入西地那非成分以期令使用者获得更加明显的效果。生产及经营者未经任何药品审批程序，不在处方中标明违法掺杂西地那非的情况早在2001年就引起国家药检、药监部门的重视，国家药品监督管理局从2001年起开展了在全国范围对在中药中擅自添加枸橼酸西地那非等其他物质的违法行为专项打击活动，切实保证人民群众用药安全有效，依法严厉打击在中药中擅自添加枸橼酸西地那非等其他物质违法行为，并发布了TLC方法和HPLC方法用于检查。
目前，食品、中药制剂及保健食品中擅自添加西地那非的情况依然非常严重，并且违法者为规避检查，不断制造出西地那非的衍生物，药检部门由于难以取得上述衍生物纯品作为对照品，因此对这些推陈出新的衍生物采用TLC或HPLC方法一时束手无策。对于药店和基层药检所来说，由于缺乏先进的检验设备，甄别食品、中药制剂和保健品中是否含有违禁药物很困难，因此建立简单、准确、快速的鉴别方法具有特别的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速、方便的检测西地那非及其衍生物的方法。
本发明所提供的检测西地那非及其衍生物的方法，包括如下步骤：
1)显色反应
将检测样品分别与碘化铋钾试液、硅钨酸试液和磷钼酸试液进行显色反应，观察结果；
2)结果判断
当上述三个显色反应均出现沉淀物时，说明检测样品中含有西地那非或西地那非衍生物；
当上述三个显色反应均没有出现沉淀物或者只有一个或两个显色反应出现沉淀物时，说明检测样品中不含有西地那非及西地那非衍生物。
其中，碘化铋钾试液配制方法为：取次硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml与水40ml溶解后，加40％碘化钾溶液20ml，摇匀，即得；硅钨酸试液的浓度为90～100g/L；磷钼酸试液浓度为90～100g/L。
对于固体检测样品，在显色反应前还按如下过程制备供试品：在研细或剪碎的样品中加入甲醇，研磨使溶解，过滤或离心，滤液或上清液即为供试品。对于液体检测样品，可以直接进行检测。
本发明方法采用三种不同的反应试剂分别与西地那非进行显色反应，产生不同颜色的沉淀，协同判断结果，更准确可靠，方法的先进性有如下几点：
(1)快速、简便：通常情况下，如果购买现成的试剂，15分钟之内即可知道结果；相比于TLC(至少2小时)、液相色谱、液质联用方法(至少5小时)简便快捷得多，并且无需对照品。
(2)专属性强、准确率高：根据方法验证结果，片剂、胶囊、蜜丸、酒剂等剂型的常用辅料对西地那非的检出均无干扰。
(3)控制范围广：该方法不仅可以控制目前批准上市、药检和药监部门已了解的处方药枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非，还能检查出其他西地那非衍生物，例如红地那非等等，最大限度地杜绝假阴性结果。
(4)适用范围广：该方法可以用于液体、固体，无论是食品、中药制剂、保健品均可使用该方法。
(5)显色反应试剂配制简单，可长期储存。
具体实施方式
实施例1、检测方法
本发明方法具体操作如下：
1、取样量
对于不同种类的待测样品，推荐取样量见下表1。
表1推荐取样量表
剂型 取样量
片剂 1片
胶囊 1粒内容物
蜜丸 1/4
单剂量口服液 1/2支
其他固体 0.1～0.2g
2、供试品制备
固体供试品制备在研细或剪碎的样品中加入6～12ml甲醇，研磨使溶解，过滤或离心，滤液或上清液分为三份，分别置三支试管中；
液体供试品制备直接量取样品，分别置三支试管中；
3、显色反应
在上述试管中分别加入①碘化铋钾试液；②硅钨酸试液；③10％磷钼酸试液3～5滴；
4、阳性结果判断
西地那非与上述三种反应试剂的反应现象如表2所示。
表2、反应试剂组成及与西地那非反应现象
    试剂名称   试剂主要组成   与西地那非反应
    碘化铋钾试液Dragendorff试剂   BiI3·KI   橙红色沉淀
    硅钨酸试液Bertrand试剂   SiO2·12WO3   白色沉淀
  磷钼酸(10％)Sonnen schein试剂   H3PO4·12MoO3   黄色沉淀
由表1可见，如果待测样品中含有西地那非或西地那非衍生物，则上述三支试管应分别出现①橙色沉淀、②白色沉淀、③黄色沉淀。如果没有出现沉淀，或者仅其中一支试管出现沉淀，不能作为阳性结果判断；由于反应生成的沉淀颜色比较明显，通常即使样品有颜色也不影响沉淀颜色判断；如果样品颜色影响了沉淀颜色的辨别，只要三支试管均出现沉淀，结果仍可判断为阳性。
在本发明反应中，反应试剂的浓度没有特殊要求，一般地，碘化铋钾试液配制方法为：取次硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml与水40ml溶解后，加40％碘化钾溶液20ml，摇匀，即得碘化铋钾试液。硅钨酸试液的浓度为90～100g/L；磷钼酸试液浓度为90～100g/L。
5、注意事项
碘化铋钾试液在碱性溶液中可形成橙色沉淀，因此供试品溶液如显碱性，需用稀盐酸调节至弱酸性，以避免假阳性反应。
实施例2、本发明方法检测西地那非的准确性试验
对40批样品采用本发明方法进行检测，同时根据国家药品监督管理局药品检验补充检验方法和检验项目批准件(2006009，2006年3月14日发布)，采用HPLC-MS-MS方法检查他达拉非、西地那非、伐地那非、洪地那非和还阳碱，结果见表3。
表3：多批样品试验结果
品名 剂型 取样量 显色结果 质谱结果
样品1 胶囊 1粒内容物 ①橙色沉淀②无沉淀③无沉淀 含他达拉非
样品2 丸 1丸 ①无沉淀②无沉淀③无沉淀 不含*
样品3 丸 1丸 同上 不含*
样品4 片 1片细粉 同上 不含*
样品5 颗粒 5粒细粉 同上 不含*
样品6 片 1片细粉 同上 不含*
样品7 片 1片细粉 同上 不含*
样品8 片 1片细粉 同上 不含*
样品9 片 1片细粉 同上 不含*
样品10 胶囊 1粒内容物 同上 不含*
样品11 胶囊 1粒内容物 同上 不含*
样品12 口服液 1支 同上 不含*
样品13 丸 1丸 同上 不含*
样品14 丸 1丸 同上 不含*
样品15 片 1片细粉 同上 不含*
样品16 丸 1丸 同上 不含*
样品17 丸 1丸 同上 不含*
样品18 胶囊 1粒内容物 同上 不含*
样品19 片 1片细粉 同上 不含*
样品20 胶囊 1粒内容物 同上 不含*
样品21 胶囊 1粒内容物 同上 不含*
样品22 胶囊 1粒内容物 同上 不含*
样品23 胶囊 1粒内容物 ①橙色沉淀②白色沉淀③黄色沉淀 含西地那非
样品24 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品25 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品26 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品27 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品28 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品29 胶囊 1粒内容物 同上 含他达拉非含西地那非
样品30 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品31 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品32 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品33 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品34 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品35 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品36 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品37 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品38 胶囊 1粒内容物 同上 含西地那非
样品39 胶囊 1粒内容物 ①橙色沉淀②无沉淀③无沉淀 含他达拉非衍生物(氨基取代甲基)
样品40 胶囊 1粒内容物 ①橙色沉淀②白色沉淀③黄色沉淀 含他达拉非含西地那非
*：“不含”表示不含他达拉非、西地那非、伐地那非、洪地那非和还阳碱。
结论：根据上述试验与二级质谱验证结果，本发明检测方法无一例假阳性报告，同时也未漏检任何含西地那非及其衍生物的样品，结果准确可靠。
取上述西地那非呈阴性反应的21批样品，掺入枸橼酸西地那非对照品10mg，研磨，按方法所述进行试验，试验均呈阳性反应，结果表明本发明方法具有良好的准确性，可排除样品中各种辅料的干扰，专属性强。
实施例3、西地那非衍生物的检测
本发明方法不仅可以检测西地那非，还可以检测西地那非衍生物，见式II、式III、式IV、式V和式VI。检测方法及阳性结果判断与检测西地那非相同。
Figure A20071006456100081
Figure A20071006456100091
取盐酸伐地那非对照品(式V)、红地那非(式IV)及还阳碱(式VI)原料，采用本发明方法进行检测，均呈阳性反应。
实施例4、本发明检测方法灵敏度
对照品最小检出量：
枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非对照品：中国药品生物制品检定所，纯度：100％；洪地那非和还阳碱对照品：市场购买原料，经核磁结构确证。
取枸橼酸西地那非、盐酸伐地那非、洪地那非和还阳碱对照品各10mg，分别精密称定，分别加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含0.5mg、1mg、2mg的溶液各三份，摇匀，分别置试管中，分别加上述三种反应试剂，观察显色反应结果。
反应试剂与西地那非及其衍生物反应的灵敏度结果见表4。
表4、三种反应试剂与西地那非及其衍生物的反应灵敏度
  试剂名称   与西地那非反应   与盐酸伐地那非反应   与洪地那非反应     与还阳碱反应
  碘化铋钾试液   2mg   2mg   2mg     2mg
  硅钨酸试液   0.5mg   0.5mg   0.5mg     0.5mg
  磷钼酸(10％)   0.5mg   0.5mg   0.5mg     0.5mg
因此，对于西地那非及其衍生物，本发明方法的检测灵敏度可达到2mg。

Claims (5)

1、一种检测西地那非及其衍生物的方法，包括如下步骤：
1)显色反应
将检测样品分别与碘化铋钾试液、硅钨酸试液和磷钼酸试液进行显色反应，观察结果；
2)结果判断
当上述三个显色反应均出现沉淀物时，说明检测样品中含有西地那非或西地那非衍生物；
当上述三个显色反应均没有出现沉淀物或者只有一个或两个显色反应出现沉淀物时，说明检测样品中不含有西地那非及西地那非衍生物。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：碘化铋钾试液配制方法为：取次硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml与水40ml溶解后，加40％碘化钾溶液20ml，摇匀，即得碘化铋钾试液。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：硅钨酸试液的浓度为90～100g/L。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：磷钼酸试液浓度为90～100g/L。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
对于固体检测样品，在显色反应前还按如下过程制备供试品：在研细或剪碎的样品中加入甲醇，研磨使溶解，过滤或离心，滤液或上清液即为供试品。
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