CN101011489B - 鱼腥草滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种鱼腥草滴眼液，它是由鱼腥草提取物为活性成分，加上药学上可接受的眼用制剂辅料制备而成的滴眼液，其中，鱼腥草提取物中含有甲基正壬酮1.0μg～5.0μg/ml。本发明还提供了该滴眼液的制备方法。本发明药物质量稳定，选择甲基正壬酮为指标性成分，质量可控，为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种滴眼液，它是由鱼腥草为原料制备而成滴眼液，属药物领域。
背景技术
传统的滴眼剂给药后，由于眼睑的快速眨动和结膜囊内泪液不停地分泌，导致滴眼剂通过鼻泪管迅速排除，造成滴眼剂的生物利用度低(往往低于1％)。为达到治疗效果，需要频繁给药。眼膏虽然延长了滞留时间，但都有其无法避免的缺陷，如眼膏剂造成的视觉模糊，给使用者带来不便。原制剂的缺点在于给药剂量的约95％不是进入眼组织，而是经过鼻泪管系统和鼻/胃粘膜吸收。
目前针对鱼腥草眼用制剂的报道有：曹郡双等，鱼腥草的药理作用及临床应用，现代中西医结合杂志，2001，10(6)，公开了鱼腥草具有治疗眼科疾病的用途，其中主要成分：全草含挥发油0.0049％，油中含抗菌成分鱼腥草素(即癸酰乙醛)、甲基正壬酮、月桂烯、癸酸等，尚含有无机盐如氯化钾、硫酸钾、蕺菜碱、花穗、果穗含异槲皮苷，叶含槲皮苷等。上述报道仅仅说明鱼腥草中的主要成分，由于天然药材成分复杂，不能确定发挥药效的具体成分，制备的制剂的质量难于控制，也很难找到合适的指标成分进行有效地控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种质量稳定、可控的鱼腥草滴眼液，本发明解决的另一技术问题是提供了该滴眼液的制备方法。
本发明提供了一种鱼腥草滴眼液，它是由鱼腥草提取物为活性成分，加上药学上可接受的眼用制剂辅料制备而成的滴眼液，其中，鱼腥草提取物中含有甲基正壬酮1.0μg～5.0μg/ml。
进一步地，鱼腥草提取物中含有甲基正壬酮2.0μg～5.0μg/ml。
更进一步地，鱼腥草提取物中含有甲基正壬酮2.0μg/ml。
它是由鱼腥草提取物为活性成分，加入增稠剂及其它药学常用的眼用辅料制备而成的滴眼液，其中鱼腥草提取物与增稠剂的重量配比为：
鱼腥草提取物100-1000份、增稠剂0.5-20份。
其中，所述的其它药学常用的眼用辅料包括表面活性剂、渗透压调节剂、抑菌剂，其重量配比为：
鱼腥草提取液100-1000份、增稠剂0.5-20份、表面活性剂0.01-10份、渗透压调节剂0-9份、抑菌剂0.01-1份。
其中，所述的增稠剂为壳聚糖、纤维素类、玻璃酸钠、卡波姆、聚乙烯醇；表面活性剂为司盘类、山梨醇类、泊洛沙姆、泰洛沙泊、吐温类；渗透压调节剂为氯化钠；抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴氨、羟苯乙酯、三氯叔丁醇。
所述的增稠剂为玻璃酸钠；所述的表面活性剂为其中优选吐温-80；抑菌剂优选羟苯乙酯，其重量配比为：
鱼腥草提取物900份、玻璃酸钠1-5份、吐温-80 1-10份、氯化钠1-9份、羟苯乙酯0.1-1份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料、辅料制备而成的滴眼液：
鱼腥草提取物900份、玻璃酸钠2份、吐温-80 5份、氯化钠6份、羟苯乙酯0.3份。
本发明滴眼液的pH值为：4.5-7.5。
本发明还提供了一种制备鱼腥草滴眼液的方法，包括如下步骤：
a、制备鱼腥草提取物：取鲜鱼腥草，进行二次水蒸汽蒸馏，然后加等倍量的水，再进行水蒸汽蒸馏，得鱼腥草提取物；
b、取吐温-80、玻璃酸钠、氯化钠、羟苯乙酯加入鱼腥草提取液中，搅拌使其溶解，加注射用水，调节pH值4.5-7.5，过滤，灌封，即得。
药物中添加增稠剂则可以增加药物在眼部的停留时间，增加药物的疗效，提高生物利用度，增加粘度，也不会造成视觉模糊，使用方便。
本发明药物质量稳定，选择甲基正壬酮为指标性成分，质量可控，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明药物增稠剂的选择
a、制备本发明鱼腥草提取物：取新鲜鱼腥草2000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液1000ml，再进行蒸馏，收集重馏液900g，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液900g；
b、选择增稠剂：
常用的增稠剂有：壳聚糖、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、卡波姆、聚乙烯醇。现就以上几种增稠及进行选择。先分别对其水溶性进行筛选。
| 增稠剂 | 溶解条件 | 结果 |
| 壳聚糖 | 取本品0.3g加入100ml注射用水中 | 无色透明澄清液体 |
| 羟丙甲纤维素 | 取本品0.3g加入100ml注射用水中 | 2～3天完全溶胀，为无色澄明液体 |
| 增稠剂 | 溶解条件 | 结果 |
| 玻璃酸钠 | 取本品0.3g加入100ml注射用水中 | 无色透明澄清溶液 |
| 卡波姆 | 取本品0.3g加入100ml约40℃的注射用水中 | 2～3天完全溶胀，为几乎澄明的液体 |
| 聚乙烯醇 | 取本品0.3g加入100ml注射用水中 | 无色透明澄清液体 |
注：表中所述的本品为a步骤制备的鱼腥草提取物。
由上可看出，壳聚糖溶解较好，但浓度较大时要转化成胶体物；羟丙甲纤维素和卡波姆效果较好，但二者均需2～3天时间进行溶胀，时间较长。玻璃酸钠较理想，为无色澄清透明液体；聚乙烯醇高分子有机化合物，溶于水性状较好，为无色透明澄清液体，可延长药液在眼内的滞留时间从而显著提高疗效。然而，合成的高分子化合物多为牛顿流体，黏度随浓度的增大而提高但不受切变力的影响，有时为了产生显著的增效作用，必需使其添加到一定的浓度，而当黏度到达一定的程度，会使眼睑不易眨动。从以上分析比较，选玻璃酸钠作为增稠剂为最佳。
玻璃酸钠浓度的选择：
玻璃酸钠是目前眼用制剂最好的载体，既可增加药物的生物利用度，还可减轻药物对眼的刺激，促进眼部创伤的愈合，迅速缓解眼部不适症状。
具有以下特点：(1)药液在眼内的滞留时间明显延长，可减少用药次数，疗效显著提高；(2)由于药液粘稠，不易流于口、鼻腔，不会有味苦的感觉，尤其适于儿童给药；(3)由于玻璃酸钠的保湿和润滑性，可明显缓解眼部的干、痛、痒、涩等临床症状，起到标本兼治的作用。
取玻璃酸钠，制成含不同浓度玻璃酸钠的鱼腥草滴眼液，进行试验：
不同浓度的玻璃酸钠对鱼腥草滴眼液的增效作用考察
| 浓度(％) | 黏度(mpa.s) | 峰时(min) | 持续时间(min) | AUC(cm<sup>2</sup>) |
| - | 0.0 | 15 | 113 | 25 |
| 0.1 | 32.4 | 15 | 150 | 67 |
| 0.2 | 85.6 | 15 | 300 | 103 |
| 浓度(％) | 黏度(mpa.s) | 峰时(min) | 持续时间(min) | AUC(cm<sup>2</sup>) |
| 0.3 | 200.8 | 15 | 400 | 117 |
注：(1)峰时：自给药到达Imax时的时间；(2)持续时间：自出现缩瞳作用到瞳孔直径恢复到用药前水平；(3)AUC：时效曲线下的面积。
从上表可以看出，0.3％的效果最好，但其产品黏度很大，会给眼睛带来不舒适感，而0.1％的持续时间较短，未达到延长药效时间的作用，故加入0.2％的玻璃酸钠为最佳。
实施例2本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 1000g
壳聚糖 3g
司盘20 1g
氯化钠 7g
苯扎氯铵 0.01g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草5000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液3000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000g，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液1000g，加入壳聚糖3g、氯化钠7g、司盘201g、苯扎氯铵0.01g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例3本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 600g
羟乙基纤维素 0.5g
吐温80 5g
氯化钠 7g
苯扎溴铵 1g
制成 1000ml
制法：取羟乙基纤维素0.5g，加入300ml注射用水中使其自然溶胀，过滤，备用；取新鲜鱼腥草4000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液600g，再加入氯化钠7g、吐温805g、苯扎溴铵1g，搅拌溶解，与羟乙基纤维素溶液混合，加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例4本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 400g
玻璃酸钠 20g
泊洛沙姆 3g
氯化钠 7g
羟苯乙酯 0.7g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草2000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液400g，加入玻璃酸钠20g、氯化钠7g、泊洛沙姆3g、羟苯乙酯0.7g，搅拌溶解，与玻璃酸钠溶液混合，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例5本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 300g
卡泊姆 4g
泰洛沙泊 3g
氯化钠 7g
三氯叔丁醇 0.4g
制成 1000ml
制法：取卡泊姆4g，加入500ml加热至40℃的注射用水中搅拌均匀，使其自然溶胀，过滤，备用；取新鲜鱼腥草6000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液500ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液300g，加入氯化钠7g、泰洛沙泊3g、三氯叔丁醇0.4g，搅拌溶解，与卡泊姆溶液混合，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例6本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 600g
聚乙烯醇 5g
司盘40 9g
氯化钠 7g
苯扎氯铵 0.7g
制成 1000ml
制法：取聚乙烯醇5g，加入300ml注射用水中搅拌使其溶解，过滤，备用；取新鲜鱼腥草7000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液4000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液600g，加入氯化钠7g、司盘40 9g、苯扎氯铵0.7g，搅拌溶解，与聚乙烯醇溶液混合，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例7本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 400g
壳聚糖 20g
吐温80 2g
氯化钠 7g
羟苯乙酯 0.3g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草6000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2500ml，再进行蒸馏，收集重馏液700ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液400g。取壳聚糖20g、氯化钠7g、吐温80 2g、羟苯乙酯0.3g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例8本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 300g
壳聚糖 5g
吐温80 1g
氯化钠 7g
三氯叔丁醇 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草2000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液300g。取壳聚糖5g、氯化钠7g、泰洛沙泊3g、三氯叔丁醇1g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例9本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 400g
羟丙甲纤维素 2g
司盘40 1g
氯化钠 7g
苯扎氯铵 1g
制成 1000ml
制法：取羟丙甲纤维素2g，加入500ml注射用水中使其自然溶胀，过滤，备用；取新鲜鱼腥草3000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2500ml，再进行蒸馏，收集重馏液800ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液400g，加入氯化钠7g、司盘401g、苯扎氯铵1g，搅拌溶解，与羟丙甲纤维素溶液混合，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例10本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 600g
羟乙基纤维素 3g
吐温80 1g
氯化钠 7g
苯扎氯铵 1g
制成 1000ml
制法：取羟乙基纤维素3g，加入300ml注射用水中使其自然溶胀，过滤，备用；取新鲜鱼腥草4000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液3000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液600g，加入氯化钠7g、吐温801g、苯扎氯铵1g，搅拌溶解，与羟乙基纤维素溶液混合，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得.
实施例11本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 800g
玻璃酸钠 5g
泊洛沙姆 4g
氯化钠 7g
三氯叔丁醇 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草5000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液3500ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液800g。取玻璃酸钠5g、氯化钠7g、泊洛沙姆4g、三氯叔丁醇1g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例12本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 900g
玻璃酸钠 2g
吐温80 5g
氯化钠 6g
羟苯乙酯 0.3g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草2000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液900g。取玻璃酸钠4g、氯化钠6g、吐温805g、羟苯乙酯0.3g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例13本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 100g
玻璃酸钠 5g
泰洛沙泊 5g
氯化钠 6g
苯扎溴铵 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草1500g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液500ml，再进行蒸馏，收集重馏液300ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液100g.取玻璃酸钠5g、氯化钠6g、泰洛沙泊5g、苯扎溴铵1g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得.
实施例14本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 900g
玻璃酸钠 4g
泊洛沙姆 5g
氯化钠 6g
苯扎氯铵 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草4000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液3000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液900g。取玻璃酸钠4g、氯化钠6g、泊洛沙姆5g、苯扎氯铵1g，搅拌溶解，补加注射用水1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例15本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 900g
卡泊姆 8g
吐温80 2g
氯化钠 7g
苯扎氯铵 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草4000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液900g。取卡泊姆8g加入滤液中，搅拌均匀使其自然溶胀，加入氯化钠7g、吐温80 2g、苯扎氯铵1g，搅拌溶解。将两溶液混合补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例16本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 600g
卡泊姆 4g
泊洛沙姆 3g
氯化钠 7g
羟苯乙酯 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草3000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液1500ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液600g。取卡泊姆3g加入250ml注射用水中，搅拌均匀使其溶胀，加入氯化钠7g、泊洛沙姆5g、羟苯乙酯1g，搅拌溶解，将两溶液混合补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例17本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 900g
聚乙烯醇 5g
司盘40 2g
氯化钠 7g
苯扎溴铵 1ml
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草3500g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2500ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液900g。取聚乙烯醇5g加入滤液中，搅拌均匀使其溶解，加入氯化钠7g、司盘402g、苯扎溴铵1g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例18本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 800g
聚乙烯醇 7g
泊洛沙姆 5g
氯化钠 7g
羟苯乙酯 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草3000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2500ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液800g。取泊洛沙姆5g加入滤液中，搅拌均匀使其充分溶解，加入氯化钠7g、泊洛沙姆5g、羟苯乙酯1g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例19本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 800g
玻璃酸钠 10g
泰洛沙泊 5g
氯化钠 7g
苯扎氯铵 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草4000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液3000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液800g。取玻璃酸钠10g、氯化钠7g、泰洛沙泊5g、苯扎溴铵1g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例20本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 400g
卡泊姆 4g
泰洛沙泊 6g
氯化钠 7g
苯扎氯铵 1g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草2000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液400g。取卡泊姆4g加入500ml注射用水中，搅拌均匀使其溶胀。将两溶液混合，加入氯化钠7g、泰洛沙泊5g、苯扎氯铵1g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例21本发明药物滴眼液的制备
称取原料、辅料的用量：
鱼腥草提取物 400g
羟丙甲纤维素 3g
玻璃酸钠 5g
泊洛沙姆 4g
氯化钠 7g
羟苯乙酯 0.5g
制成 1000ml
制法：取新鲜鱼腥草2000g，进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行蒸馏，收集重馏液1000ml，加入等量的注射用水，再进行重蒸馏，收集精滤液400g。取羟丙甲纤维素3g加入500ml注射用水中，搅拌均匀使其充分溶胀。将两溶液混合，加入玻璃酸钠5g、泊洛沙姆4g、氯化钠7g、羟苯乙酯0.5g，搅拌溶解，补加注射用水至1000ml，调节pH值4.5～7.5，滤过，灌封，即得。
实施例22本发明药物甲基正壬酮的测定方法
甲基正壬酮测定方法照气相色谱法测定：
色谱条件与系统适用性试验OV-17毛楞管柱，柱温120℃；理论板数按甲基正壬酮峰计算应不低于8000。
校正因子测定取正十五烷适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.3mg的溶液，作为内标溶液。另取甲基正壬酮对照品5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度。精密称取1ml，置具塞试管中，精密加入内标溶液50ul，摇匀，吸取2ul，注入气相色谱仪，计算校正因子。
供试品溶液的制备与测定 精密量取本品25ml，通过C小柱(100mg∶1ml)，用醋酸乙酯-乙醇(70∶30)混合液洗脱；收集洗脱液约1ml置具塞试管中，精密加入内标溶液50ul，摇匀供试品溶液。吸取2ul，注入气相色谱仪，测定，即得。甲基正壬酮的含量。
以下通过药效学试验进一步证明本发明滴眼液的药效。
鱼腥草滴眼液对家兔金黄色葡萄球菌结膜炎的疗效评价
一、试验材料
1、药品
鱼腥草滴眼液：规格：每瓶装8ml；编号：00；四川三精升和制药有限公司提供；
鱼腥草滴眼液(含甲基正壬酮1.0μg/ml、2.0μg/ml、5.0μg/ml、6.0μg/ml，含玻璃酸钠)，编号：01、02、03；四川三精升和制药有限公司提供；
鱼腥草滴眼液(含甲基正壬酮1.0μg/ml、2.0μg/ml、5.0μg/ml、6.0μg/ml，含壳聚糖)，编号：04、05、06；四川三精升和制药有限公司提供；
鱼腥草滴眼液(含甲基正壬酮1.0μg/ml、2.0μg/ml、5.0μg/ml、6.0μg/ml，含羟丙甲纤维素)，编号：07、08、09；四川三精升和制药有限公司提供；
鱼腥草滴眼液(含甲基正壬酮1.0μg/ml、2.0μg/ml、5.0μg/ml、6.0μg/ml，含卡波姆)，编号：10、11、12；四川三精升和制药有限公司提供；
鱼腥草滴眼液(含甲基正壬酮1.0μg/ml、2.0μg/ml、5.0μg/ml、6.0μg/ml，含羟乙烯醇)，编号：13、14、15；四川三精升和制药有限公司提供；
2、菌种
金黄色葡萄球060037，为06年01月于成都中医药大学附属医院内科病房收集的临床分离致病菌，采用API法重新鉴定，液氨罐保存。由成都中医药大学微生物教研室传代培养，配成50亿个/ml菌液。
3、动物
新西兰大耳白兔，由四川省实验动物养殖中西提供，体重2.5±0.3kg，雌雄各半，兔饲料由四川省实验动物养殖中心提供，动物合格证号为：川实动证第114号。
二、实验方法
结膜感染：选取眼部无疾患的健康新西兰大耳兔184只，用吸有50亿个/ml金黄色葡萄球菌菌液的1ml无菌注射器，于兔上眼睑结膜内注射50μl菌液，轻轻复原眼睑。每只动物双侧同法同时进行结膜感染。另取眼部无疾患的健康新西兰大耳兔8只，同法注射基质液，作为正常对照组。
分组：184只新西兰大耳兔结膜感染24h后，根据每只动物结膜炎症病变的分值总和，进行分层分组，8只/组，共23组。
给药方案：分组后，按表1所示药物和剂量平分该剂量滴于双侧上眼睑结膜处，1次/日，连续6天。
表1家兔金黄色葡萄球菌性结膜炎试验的给药方案
三、观察方法
于造模24h和给药1、2、3、4、5和6天后，每天观察家兔双侧眼上睑结膜的炎症病变，按以下标准判断病变程度(单眼分值)：
充血：血管正常 (0分)
血管充血呈鲜红色 (1分)
血管充血呈深红色，血管不易分辨 (2分)
弥散性充血呈紫红色 (3分)
水肿：无水肿 (0分)
轻微水肿(包括瞬膜) (1分)
伴有部分眼睑外翻 (2分)
水肿至眼睑近半闭合 (3分)
水肿至水肿超过半闭合 (4分)
分泌物：无分泌物 (0分)
少量分泌物 (1分)
分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着 (2分)
分泌物使整个眼区潮湿或粘着 (3分)
计算每只动物双侧结膜炎症病变的总分值和各炎症指标的分值，按t值检验方法与模型组进行比较，结果见表2。
四、试验结果
结果表明：鱼腥草滴眼液5.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)在给药3天后与模型组比较有明显的治疗作用(P＜0.5)，起效是最快的，其次是鱼腥草滴眼液2.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)，在给药4天后起效；鱼腥草滴眼液3.0μg/ml剂量组(不添加增稠剂)与鱼腥草滴眼液1.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)、鱼腥草滴眼液6.0μg/m计量组(添加增稠剂)剂量组在给药5天后起效疗效相当。
鱼腥草滴眼液5.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)、鱼腥草滴眼液2.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)及鱼腥草滴眼液3.0μg/ml剂量组(不添加增稠剂)在给药6天后，对家兔金黄色葡萄球菌性结膜炎有非常明显的治疗作用(与模型组对照，P＜0.01)鱼腥草滴眼液1.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)、鱼腥草滴眼液6.0μg/m计量组(添加增稠剂)在给药6天后，对家兔金黄色葡萄球菌有明显治疗作用(与模型组比较，P＜0.05)。
鱼腥草滴眼液5.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)与鱼腥草滴眼液2.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)比较，二者治疗作用无显著性差异(P＞0.05)，与鱼腥草滴眼液1.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)、鱼腥草滴眼液6.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)、鱼腥草滴眼液3.0μg/ml剂量组(未添加增稠剂)比疗效更显著(P＜0.01)；鱼腥草滴眼液1.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)、鱼腥草滴眼液6.0μg/ml剂量组(添加增稠剂)与鱼腥草滴眼液3.0μg/ml剂量组(未添加增稠剂)比较，二者的治疗作用无显著性差异(P＞0.05)。
五、小结
由表2表明：鱼腥草滴眼液对家兔金黄色葡萄球菌性结膜炎有明显的治疗作用，能明显减轻结膜炎症水肿、充血和分泌物形成。加入增稠剂后，鱼腥草滴眼液作用更加明显，持续时间更长，其治疗家兔金黄色葡萄球菌性结膜炎作用有明显差异(P＞0.05)。空白对照液无作用。
本发明鱼腥草滴眼液采用甲基正壬酮作为指标成分，由于原料成分复杂，针对本发明药物的眼用适应症，难于有效的控制质量.上述试验证明，本发明中的指标成分甲基正壬酮并非直接的量效关系，其中甲基正壬酮1.0μg～5.0μg/ml时为有效范围，尤其甲基正壬酮在2.0μg～5.0μg/ml内较佳，优选甲基正壬酮2.0μg/ml时为本发明滴眼液最佳质量，该指标的选择和控制对本领域技术人员来，并非是显而易见的，本发明药物滴眼液为临床提供了一种可控性强、稳定的药物.
Claims (9)
1.鱼腥草滴眼液，其特征在于：它是由鱼腥草提取物为活性成分，加上药学上可接受的眼用制剂辅料制备而成的滴眼液，其中，鱼腥草提取物中含有甲基正壬酮2.0μg～5.0μg/ml。
2.根据权利要求1所述的鱼腥草滴眼液，其特征在于：鱼腥草提取物中含有甲基正壬酮2.0μg/ml。
3.根据权利要求1或2所述的鱼腥草滴眼液，其特征在于：它是由鱼腥草提取物为活性成分，加入增稠剂及其它药学常用的眼用辅料制备而成的滴眼液，其中鱼腥草提取物与增稠剂的重量配比为：
鱼腥草提取物100-1000份、增稠剂0.5-20份。
4.根据权利要求3所述的鱼腥草滴眼液，其特征在于：所述的其它药学常用的眼用辅料包括表面活性剂、渗透压调节剂、抑菌剂，其重量配比为：
鱼腥草提取物100-1000份、增稠剂0.5-20份、表面活性剂0.01-10份、渗透压调节剂0-9份、抑菌剂0.01-1份。
5.根据权利要求4所述的鱼腥草滴眼液，其特征在于：所述的增稠剂为壳聚糖、纤维素类、玻璃酸钠、卡波姆、聚乙烯醇中的一种或几种；表面活性剂为司盘类、山梨醇类、泊洛沙姆、泰洛沙泊、吐温类；渗透压调节剂为氯化钠；抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴氨、羟苯乙酯、三氯叔丁醇。
6.根据权利要求5所述的鱼腥草滴眼液，其特征在于：所述的增稠剂为玻璃酸钠；所述的表面活性剂为吐温-80；抑菌剂为羟苯乙酯，其重量配比为：
鱼腥草提取物900份、玻璃酸钠1-5份、吐温-801-10份、氯化钠1-9份、羟苯乙酯0.1-1份。
7.根据权利要求6所述的鱼腥草滴眼液，其特征在于：它是由下述重量配比的原料、辅料制备而成的滴眼液：
鱼腥草提取物900份、玻璃酸钠2份、吐温-805份、氯化钠6份、羟苯乙酯0.3份。
8.根据权利要求1-7任一项所述的鱼腥草滴眼液，其特征在于：它的pH值为：4.5-7.5。
9.一种制备权利要求6～8任一项所述的鱼腥草滴眼液的方法，其特征在于：
a、制备鱼腥草提取物：取新鲜鱼腥草，进行二次水蒸汽蒸馏，再加水进行水蒸汽蒸馏，得鱼腥草提取物；
b、取吐温-80、玻璃酸钠、氯化钠、羟苯乙酯加入鱼腥草提取液中，搅拌使其溶解，加注射用水，调节pH值4.5-7.5，过滤，灌封，即得。
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