CN101011357A - 一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法 - Google Patents
一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101011357A CN101011357A CNA2006101049203A CN200610104920A CN101011357A CN 101011357 A CN101011357 A CN 101011357A CN A2006101049203 A CNA2006101049203 A CN A2006101049203A CN 200610104920 A CN200610104920 A CN 200610104920A CN 101011357 A CN101011357 A CN 101011357A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liposome
- preparation
- paclitaxel
- phosphatidylcholine
- shearing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，采用薄膜分散法或喷雾干燥法制备长循环紫杉醇脂质体，以胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰胆碱和十四酸为稳定剂，蔗糖为冻干保护剂，氯仿、甲醇为有机溶剂；并且采用两亲性聚乙二醇衍生物修饰脂质体膜，同时采用挤压或高压均质的方法使脂质体粒径≤100nm，包封率≥85％。该方法制得的紫杉醇脂质体制剂具有毒性小，稳定性高，它将是一种新型的药物缓释靶向制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，涉及一种靶向制剂的制备方法，具体涉及一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel)是来源于红豆杉植物树皮或化学合成的一种广谱抗肿瘤药物，目前用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌，由于紫杉醇不溶于水及许多药用溶剂，所以目前上市的制剂配方中是以无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油作为助溶载体，后者可以引起组织胺释放，导致严重过敏反应，因而，该药物的使用受到了限制。
脂质体(liposome)是一种新型递药系统，目前实验表明，紫杉醇脂质体制剂与注射剂相比，疗效相似，但毒性降低，耐受性提高。传统脂质体的粒径比较大(平均粒径都在1μm以上)，包封率以及稳定性都比较差，由于粒径大，所以容易产生融合，渗漏，显著降低了药物稳定性，而且由于大粒径脂质体容易被网状内皮系统(RES)的吞噬细胞所吞噬，从而被清除出血液循环系统，因此减少了药物在肿瘤组织中的药物浓度，从而降低了临床疗效。1998年起，美国FDA相继批转了4个脂质体制剂上市，这些脂质体的粒径都小于100nm，而且包封率都达到了90％以上，使药物稳定性大大提高，不易发生融合和渗漏。由于粒径在100nm以下可以避过网状内皮吞噬系统的吞噬，以提高药物在肿瘤组织中的药物浓度，从而提高了临床疗效。
紫杉醇是目前世界上公认的疗效最好的一种抗肿瘤药物，具有广泛的临床应用前景，因此，开发紫杉醇的新型靶向制剂是紫杉醇广泛应用的关键，它必将取代现行的制剂。
发明内容
本发明的目的是为克服背景技术的不足，而提供一种不含有聚氧乙基代蓖麻油的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法。该方法制得的紫杉醇脂质体制剂具有毒性小，稳定性高，它将是一种新型的药物缓释靶向制剂。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种抗肿瘤紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将原料药紫杉醇、磷脂酰胆碱、胆固醇、十四酸、两亲性聚乙二醇衍生物和二硬脂酰基磷脂酰胆碱置于玻璃容器中，并加入有机溶剂，在氮气保护下，20～60℃水浴加热搅拌，使溶液澄清透明，除去有机溶剂，收集所制得前体脂质体；其中，各原料药的摩尔百分比为：紫杉醇0.1～10％，磷脂酰胆碱20～80％，胆固醇1～50％，十四酸5～10％，两亲性聚乙二醇衍生物0.1～10％，二硬脂酰基磷脂酰胆碱0.01～5％；
(2)在所制得的前体脂质体中加入含有10％冻干保护剂的磷酸盐缓冲液适量，使脂质体浓度达到10～100mg/ml，并加入其质量为磷脂酰胆碱质量0.5％的抗氧剂维生素E和其质量为磷脂酰胆碱质量0.2％的金属离子络合剂EDTA-2Na，置漩涡混合器中振荡10分钟，使试管壁上的薄膜完全脱落后，将其转移置容积为50ml的烧杯中，用转速为10000转/分钟的剪切乳化机剪切30-60分钟；其pH为5.0～8.0；
(3)将步骤(2)中经过剪切后的脂质体用挤压机进行挤压或用均质机进行均质，制得平均粒径≤100nm的脂质体；
(4)将步骤(3)中制得的脂质体进行分装和冻干，即得紫杉醇脂质体制剂。
所述磷脂酰胆碱为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂。
所述冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖或丝胺酸，其在处方中的重量百分比为5％～15％。
所述胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰胆碱和十四酸构成稳定剂。
所述有机溶剂为氯仿或甲醇或氯仿-甲醇混合溶剂。
所述两亲性聚乙二醇衍生物是聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰胆碱或聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺，其聚乙二醇的平均分子量为2000-5000。
所述步骤(3)中的将经过剪切后的脂质体用挤压机进行挤压是指：将经过剪切后的脂质体分别用400nm、200nm和100nm的聚碳酸酯膜各挤压2遍，制得平均粒径为100nm的脂质体。
所述步骤(3)中的将经过剪切后的脂质体用均质机进行均质是指：在压力为900bar的条件下，用高压均质机对经过剪切后的脂质体进行均质，循环6次，制得平均粒径为85nm的脂质体。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明中采用聚乙二醇衍生物修饰脂质体膜，并且使脂质体的平均粒径≤100nm，包封率≥85％。聚乙二醇衍生物(DSPE-PEG，HSPE-PEG或PE-PEG)是制备长循环脂质体的关键膜材，由于其含有亲水基团，可以使脂质体表面高度修饰，交跌覆盖于脂质体表面，形成一种致密的保护基团，从而避免被血液中的调理素识别，摄取，从而降低了与单核巨噬细胞(MPS)的亲和力，使脂质体的清除速度减慢，从而使脂质体在药物中的停留时间明显延长，有利于肿瘤组织及病理部位的吸收。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本发明采用薄膜分散法或喷雾干燥法制备长循环紫杉醇脂质体，以胆固醇，二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPG)，十四酸为稳定剂，蔗糖为保护剂，氯仿，甲醇等为溶剂；并且采用两亲性聚乙二醇衍生物(聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE-PEG)或聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPE-PEG)或聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PE-PEG))修饰脂质体膜，同时采用高压均质的方法使脂质体粒径小于100nm，包封率≥85％，该方法可用于工业化生产。
实施例1
(1)处方
磷脂酰胆碱 胆固醇 十四酸 紫杉醇 HSPE-PEG2000 二硬脂酰基磷脂酰胆碱
质量 355mg 59.1mg 8mg 6mg 74.4mg 16.2mg
摩尔数(mmol) 46.71052632 15.3109 3.50877 0.70264 2.693700217 0.02023482
摩尔百分比 67.78463321 22.2186 5.0918 1.01965 3.909000724 0.02936405
冻干保护剂 10％蔗糖
水化缓冲液 磷酸盐缓冲液pH＝6.8
抗氧剂 维生素E 金属离子络合剂 EDTA-2Na
(2)前体脂质体制备
按处方量将蛋黄卵磷脂，胆固醇，十四酸，紫杉醇，HSPE-PEG2000和二硬脂酰基磷脂酰胆碱置于试管中，并加入氯仿-甲醇(9∶1～1∶1)，在氮气保护下，20～60℃水浴加热，振荡使溶液澄清透明，用氮气除去溶剂后，抽真空4h，制得脂质薄膜。
(3)脂质体水化
在制备好得薄膜中加入15ml含有10％的蔗糖的磷酸盐缓冲溶液(PBS缓冲液，pH＝6.8)，并加入维生素E、金属离子络合剂EDTA-2Na，其加入量分别为磷脂酰胆碱质量的0.5％、0.2％，使脂质体浓度调整为27mg/ml，置漩涡混合器中振荡约10min，使试管壁上的薄膜完全脱落后，将其转移置小烧杯中(50ml)，用高速剪切乳化机剪切30min，转速10000转/分钟。
(4)挤压：
将经过剪切的脂质体进行挤压，分别用400nm，200nm，100nm的聚碳酸酯膜各挤压2遍后，平均粒径约为100nm。
实施例2
(1)处方
磷脂酰胆碱 胆固醇 十四酸 紫杉醇 HSPE-PEG2000 二硬脂酰基磷脂酰胆碱
质量 3550mg 591mg 80mg 60mg 744mg 162mg
摩尔数(mmol) 46.71052632 15.3109 3.50877 0.70264 2.693700217 0.02023482
摩尔百分比 67.78463321 22.2186 5.0918 1.01965 3.909000724 0.02936405
冻干保护剂 10％蔗糖
水化缓冲液 磷酸盐缓冲液pH＝6.8
抗氧剂 维生素E 金属离子络合剂 EDTA-2Na
(2)前体脂质体制备
按处方量将蛋黄卵磷脂，胆固醇，十四酸，紫杉醇，HSPE-PEG2000和二硬脂酰基磷脂酰胆碱置于圆底烧瓶，并加入氯仿-甲醇(9∶1～1∶1)混合溶剂适量，在氮气保护下，20～60℃水浴加热，振荡使溶液澄清透明，后将其置于旋转蒸发器上除去溶剂，抽真空4h，制得脂质薄膜。
(3)脂质体水化
在制备好得薄膜中加入适量含有10％的蔗糖的磷酸盐缓冲溶液(PBS缓冲液，pH＝6.8)，并加入维生素E、金属离子络合剂EDTA-2Na，其加入量分别为磷脂酰胆碱质量的0.5％、0.2％，使脂质体浓度调整为27mg/ml，振摇使瓶壁上的薄膜完全脱落后，将其转移置烧杯中，用高速剪切乳化机剪切30min，转速10000转/分钟。
(4)均质
采用尼鲁(niro)高压均质机对所制备的脂质体进行均质，压力为900bar，循环次数：6次，得到平均粒径约为85nm的脂质体。
(5)冻干
将所制得的脂质体分装后冻干。
实施例3
(1)处方
磷脂胆碱 胆固醇 十四酸 紫杉醇 HSPE-G200 二硬脂酰基磷脂酰胆碱
质量 35.50g 5.91g 0.8g 0.6g 7.44g 1.62g
摩尔数(mmol) 46.71052632 15.3109 3.50877 0.70264 2.693700217 0.02023482
摩尔百分比 67.78463321 22.2186 5.0918 1.01965 3.909000724 0.02936405
冻干保护剂 10％蔗糖
水化缓冲液 磷酸盐缓冲液pH＝6.8
抗氧剂 维生素E 金属离子络合剂 EDTA-2Na
(2)前体脂质体制备
按处方量将蛋黄卵磷脂，胆固醇，十四酸，紫杉醇，HSPE-PEG2000和二硬脂酰基磷脂酰胆碱置于烧杯中，并加入氯仿-甲醇(9∶1～1∶1)适量，在氮气保护下，40℃水浴加热，搅拌使溶液澄清透明，后采用微型喷雾干燥器(微型喷雾干燥设备)除去溶剂，进风温度为25℃～120℃，出风温度15～60℃，喷雾压力为0.1～4.5Mpa，收集所制得前体脂质体。
(3)脂质体水化
在所制得的前体脂质体中加入适量含有10％的蔗糖的磷酸盐缓冲溶液(PBS缓冲液，pH＝6.8)，并加入维生素E、金属离子络合剂EDTA-2Na，其加入量分别为磷脂酰胆碱质量的0.5％、0.2％，使脂质体浓度调整为27mg/ml，用高速剪切乳化机剪切60min，转速10000转/分钟。
(4)均质
采用niro高压均质机对所制备的脂质体进行均质，压力为900bar，循环次数：6次，得到平均粒径约为85nm的脂质体。
(5)冻干
将所制得的脂质体分装后冻干，每瓶含紫杉醇30mg。
上述实施例中的蔗糖，在处方中的重量比含量为5％～15％。还可以选择海藻糖或甘露醇或葡萄糖或丝胺酸替代蔗糖。
上述两亲性聚乙二醇衍生物选择聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺或聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰胆碱或聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺，其中聚乙二醇的平均分子量为2000-5000。
上述实施例中所采用的喷雾干燥设备选择下列一种作为工艺设备：
BCHI Mini Spray Dryer B-290，BCHI Mini Spray Dryer B-295，L-117型实验室喷雾干燥机(北京来亨科贸有限责任公司)，Labplant SD型或SD-Basic实验室喷雾干燥系统，GPW120-II型微型喷雾干燥机(山东天力干燥)，TSD-1实验室微型喷雾干燥实验装置(天津北洋化工实验设备有限公司)及皆能(亚洲)有限公司生产的微型喷雾干燥设备。
高压均质所采用的设备是高压均质机、微射流器或尼鲁(niro)高压均质机或其他同类设备，挤压设备可以是LIPEXTM EXTRUDER或其它同类设备。
1、稳定性考察
取紫杉醇脂质体冻干样品，按照《中国药典》2005年版附录XIXC原料药与药物制剂稳定性实验指导原则进行加速试验，结果6个月后粒径和包封率无显著变化，未发生融合及渗漏。
脂质体在大鼠体内的组织分布
动物实验取Wistar大鼠54只，随机分成三组每组18只大鼠，一组大鼠给予泰素注射液，另两组分别给予普通紫杉醇脂质体(粒径3-4μm)，长循环紫杉醇脂质体(平均粒径125nm)，以10mg·mL-1的剂量由尾静脉给药，每种制剂均分为肝，脾和血浆3组，给药后10分钟、30分钟及1、2、4、6、8、12及24h分别断头处死大鼠取血(每个取血点2只大鼠)，用肝素抗凝，离心分离血浆。分别摘取肝，脾，清除脏器周围结缔组织后，用蒸馏水洗净，滤纸吸干精确称量，-20℃保存备用。取脏器组织标本置于匀浆器内，加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)1ml，3000r/min匀浆1min。于组织匀浆(或血浆)内加入三氯甲烷5ml，震荡混合后10min后移至离心管，2800g离心10min。将有机相移至另一洁净容器，取20μl进样，进行HPLC测定。色谱条件：C18柱(4.6mm×150mm)，甲醇-水(70∶30)为流动相，流速1.0mL·min-1，进样量20μL，检测波长227nm，计算各时间点的血药浓度。
数据处理方法：小鼠体内组织分布的血药浓度数据用中国药理学会数学药理委员会编制的3P87药动学程序进行处理。
血液药时曲线下面积(AUC)数值表明，长循环紫杉醇脂质体约为普通脂质体的2.3倍，Blod/RES比值前者iv隐形脂质体24h后，其中的63.8％以上剂量驻留在血液中，富含网状内皮细胞的肝脾组织只摄取约6％；而不含PEG2000-HSPE的普通脂质体在血液驻留约为26％，肝脾组织摄取了60％以上。
2、药效学研究
皮下给药和腹腔给药时紫杉醇注射液，紫杉醇普通脂质体和长循环紫杉醇脂质体对小鼠乳腺癌EMT-6的作用，皮下给药抑瘤率46.5％～67.4％之间，腹腔给药抑瘤率在41.1％～55.6％之间，皮下给药抑瘤率略高于腹腔给药。两种给药方式下，同样剂量的长循环紫杉醇脂质体的抑瘤率最高分别为67.4％和55.0％。
Claims (8)
1、一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将原料药紫杉醇、磷脂酰胆碱、胆固醇、十四酸、两亲性聚乙二醇衍生物和二硬脂酰基磷脂酰胆碱置于玻璃容器中，并加入有机溶剂，在氮气保护下，20～60℃水浴加热搅拌，使溶液澄清透明，除去有机溶剂，收集所制得前体脂质体；其中，各原辅料的摩尔百分比为：紫杉醇0.1～10％，磷脂酰胆碱20～80％，胆固醇1～50％，十四酸5～10％，两亲性聚乙二醇衍生物0.1～10％，二硬脂酰基磷脂酰胆碱0.01～5％；
(2)在所制得的前体脂质体中加入含有5～25％冻干保护剂的磷酸盐缓冲液，使脂质体浓度达到10～100mg/ml，并加入其质量为磷脂酰胆碱质量0.5％的抗氧剂维生素E和其质量为磷脂酰胆碱质量0.2％的金属离子络合剂EDTA-2Na，置漩涡混合器中振荡10分钟，使试管壁上的薄膜完全脱落后，将其转移置容积为50ml的烧杯中，用转速为10000转/分钟的剪切乳化机剪切30-60分钟；其pH为5.0～8.0；
(3)将步骤(2)中经过剪切后的脂质体用挤压机进行挤压或用均质机进行均质，制得平均粒径≤100nm的脂质体；
(4)将步骤(3)中制得的脂质体进行分装和冻干，即得紫杉醇脂质体制剂。
2、根据权利要求1所述的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于所述磷脂酰胆碱为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂。
3、根据权利要求1所述的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于所述冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖或丝胺酸，其在处方中的重量百分比为10％。
4、根据权利要求1所述的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于所述胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰胆碱和十四酸构成稳定剂。
5、根据权利要求1所述的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为氯仿或甲醇或氯仿-甲醇混合溶剂。
6、根据权利要求1所述的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于所述两亲性聚乙二醇衍生物是聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰胆碱或聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺，其聚乙二醇的平均分子量为2000-5000。
7、根据权利要求1所述的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的将经过剪切后的脂质体用挤压机进行挤压是指：将经过剪切后的脂质体分别用400nm、200nm和100nm的聚碳酸酯膜各挤压2遍，制得平均粒径为100nm的脂质体。
8、根据权利要求1所述的一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的将经过剪切后的脂质体用均质机进行均质是指：在压力为900bar的条件下，用高压均质机对经过剪切后的脂质体进行均质，循环6次，制得平均粒径为85nm的脂质体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2006101049203A CN101011357A (zh) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | 一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2006101049203A CN101011357A (zh) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | 一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101011357A true CN101011357A (zh) | 2007-08-08 |
Family
ID=38699193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2006101049203A Pending CN101011357A (zh) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | 一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101011357A (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010083778A1 (zh) * | 2009-01-24 | 2010-07-29 | 重庆医科大学 | 注射用肺靶向脂质体药物组合物 |
| CN102379850A (zh) * | 2011-11-04 | 2012-03-21 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种穿越人体粘液屏障的靶向给药脂质体 |
| CN102716095A (zh) * | 2012-06-29 | 2012-10-10 | 海南灵康制药有限公司 | 一种紫杉醇囊泡型磷脂凝胶注射剂 |
| CN102836147A (zh) * | 2011-06-25 | 2012-12-26 | 复旦大学 | 一种包载紫杉醇的生物可降解纳米复合物及其制备方法 |
| CN103110931A (zh) * | 2013-03-19 | 2013-05-22 | 广州迈达康医药科技有限公司 | 制备罗咪酯肽脂质体的方法 |
| CN103417551A (zh) * | 2013-08-19 | 2013-12-04 | 南京中医药大学 | 治疗肺癌的中药复方攻癌毒成分脂质体制剂及其制备方法 |
| CN101396346B (zh) * | 2007-09-26 | 2014-01-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 紫杉醇脂质复合物 |
| CN108926533A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-04 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种替西罗莫司脂质体及其制备方法 |
| WO2019218857A1 (zh) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 上海维洱生物医药科技有限公司 | 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法 |
| CN111198232A (zh) * | 2018-11-19 | 2020-05-26 | 浙江长典医药有限公司 | 一种注射用美罗培南的检测方法 |
-
2006
- 2006-11-16 CN CNA2006101049203A patent/CN101011357A/zh active Pending
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101396346B (zh) * | 2007-09-26 | 2014-01-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 紫杉醇脂质复合物 |
| WO2010083778A1 (zh) * | 2009-01-24 | 2010-07-29 | 重庆医科大学 | 注射用肺靶向脂质体药物组合物 |
| CN102836147A (zh) * | 2011-06-25 | 2012-12-26 | 复旦大学 | 一种包载紫杉醇的生物可降解纳米复合物及其制备方法 |
| CN102836147B (zh) * | 2011-06-25 | 2014-07-09 | 复旦大学 | 一种包载紫杉醇的生物可降解纳米复合物及其制备方法 |
| CN102379850A (zh) * | 2011-11-04 | 2012-03-21 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种穿越人体粘液屏障的靶向给药脂质体 |
| CN102379850B (zh) * | 2011-11-04 | 2013-08-28 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种穿越人体粘液屏障的靶向给药脂质体 |
| CN102716095A (zh) * | 2012-06-29 | 2012-10-10 | 海南灵康制药有限公司 | 一种紫杉醇囊泡型磷脂凝胶注射剂 |
| CN102716095B (zh) * | 2012-06-29 | 2013-08-21 | 海南灵康制药有限公司 | 一种紫杉醇囊泡型磷脂凝胶注射剂 |
| CN103110931A (zh) * | 2013-03-19 | 2013-05-22 | 广州迈达康医药科技有限公司 | 制备罗咪酯肽脂质体的方法 |
| CN103110931B (zh) * | 2013-03-19 | 2015-08-19 | 广州迈达康医药科技有限公司 | 制备罗咪酯肽脂质体的方法 |
| CN103417551A (zh) * | 2013-08-19 | 2013-12-04 | 南京中医药大学 | 治疗肺癌的中药复方攻癌毒成分脂质体制剂及其制备方法 |
| CN108926533A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-04 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种替西罗莫司脂质体及其制备方法 |
| WO2019218857A1 (zh) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 上海维洱生物医药科技有限公司 | 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法 |
| CN110496103A (zh) * | 2018-05-18 | 2019-11-26 | 上海维洱生物医药科技有限公司 | 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法 |
| CN110496103B (zh) * | 2018-05-18 | 2022-05-10 | 上海维洱生物医药科技有限公司 | 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法 |
| CN111198232A (zh) * | 2018-11-19 | 2020-05-26 | 浙江长典医药有限公司 | 一种注射用美罗培南的检测方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101011357A (zh) | 一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法 | |
| Wang et al. | Cancer nanomedicines stabilized by π-π stacking between heterodimeric prodrugs enable exceptionally high drug loading capacity and safer delivery of drug combinations | |
| Mu et al. | The effects of mixed MPEG–PLA/Pluronic® copolymer micelles on the bioavailability and multidrug resistance of docetaxel | |
| Sun et al. | Core-matched encapsulation of an oleate prodrug into nanostructured lipid carriers with high drug loading capability to facilitate the oral delivery of docetaxel | |
| Yi et al. | Cytotoxic effect of novel Flammulina velutipes sterols and its oral bioavailability via mixed micellar nanoformulation | |
| Li et al. | Antitumor activity and safety evaluation of nanaparticle-based delivery of quercetin through intravenous administration in mice | |
| CN104163915B (zh) | 胆固醇-泊洛沙姆-胆固醇三嵌段共聚物及其制备方法和应用 | |
| Tsakiris et al. | Combinational drug-loaded lipid nanocapsules for the treatment of cancer | |
| CN103763928B (zh) | 癌症化疗剂的酸不稳定的亲脂性前体药物 | |
| Xu et al. | Paclitaxel-loaded stealth liposomes: development, characterization, pharmacokinetics, and biodistribution | |
| CN101889982B (zh) | 一种长循环脂质体组合物及其制备方法 | |
| Wang et al. | A novel core-shell lipid nanoparticle for improving oral administration of water soluble chemotherapeutic agents: inhibited intestinal hydrolysis and enhanced lymphatic absorption | |
| CN103768046A (zh) | 一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法 | |
| CN101683322B (zh) | 超临界二氧化碳法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法 | |
| Liu et al. | Comparison of two self-assembled macromolecular prodrug micelles with different conjugate positions of SN38 for enhancing antitumor activity | |
| Ye et al. | Improved lymphatic targeting: effect and mechanism of synthetic borneol on lymph node uptake of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin nanoliposomes following subcutaneous administration | |
| Li et al. | Preparation, pharmacokinetic profile, and tissue distribution studies of a liposome-based formulation of SN-38 using an UPLC–MS/MS method | |
| CN105726494B (zh) | 穿心莲内酯纳米混悬剂组合物及其制备方法和应用 | |
| Zhou et al. | A novel honokiol liposome: formulation, pharmacokinetics, and antitumor studies | |
| CN107158395B (zh) | 一种卡巴他赛磷脂组合物及其制备方法和应用 | |
| Lv et al. | Distribution of liposomal breviscapine in brain following intravenous injection in rats | |
| CN106692059A (zh) | 一种低氧响应脂质体药物载体及其制备方法与应用 | |
| CN1931157A (zh) | 多烯紫杉醇脂质体及其制备方法 | |
| Lin et al. | A novel drug delivery system of mixed micelles based on poly (ethylene glycol)‐poly (lactide) and poly (ethylene glycol)‐poly (ɛ‐caprolactone) for gambogenic acid | |
| CN103585639A (zh) | 一种乳铁蛋白修饰固体脂质纳米粒及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |