CN101007260B - 吸附剂的制备方法、吸附剂和吸附装置 - Google Patents

Abstract

一种制备对如洗脱剂的液体稳定、并且在选择性吸附和分离目标化合物中表现极好的再生性的吸附剂的方法，该方法包括步骤：制备一种具有表面的原料，其中基础原料的至少部分表面由包含主要组分是磷灰石的材料构成，该磷灰石的化学式是Ca₁₀(PO₄)₆((OH)_1-aX_a)₂；制备包含至少一种金属元素离子的溶液；通过将基础原料引入溶液，用至少一种金属元素取代磷灰石的至少部分钙，获得取代基础原料；在50到400℃下对取代基础原料物进行热处理0.5到10个小时，其中从取代到完成吸附剂的制备，基础原料和取代基础原料不能处于超过500℃温度下4小时或更久。

Description

吸附剂的制备方法、吸附剂和吸附装置

技术领域

本发明涉及一种吸附剂的制备方法、吸附剂和吸附装置，更具体的说是一种吸附剂的制备方法、由此制备方法生产的吸附剂和使用该吸附剂的吸附装置。

背景技术

羟磷灰石有极好的生物适合性，迄今为止已广泛的被用作柱(即吸附装置中的)内的吸附剂，用于液相色谱吸附和分离蛋白质等。

然而，羟磷灰石制成的吸附剂对如洗脱剂(耐溶剂性)液体的稳定性和强度较差，由于例如吸附剂的分解(也就是说，这样的液相色谱柱在吸附和分离蛋白质等时，表现差的再生性)，这会引起液相色谱早期发生阻塞柱的问题。

从改善液相色谱柱再生性的观点出发，现有方案通过用另外的金属元素和氟分别取代羟磷灰石中钙和羟基，然后对替换后的羟磷灰石进行加热处理(更准确的说是在800℃下)(参见，如JP-A-10-153589)。

然而，并不是说JP-A-10-153589中公开的吸附剂已令人满意地改进了吸附剂再生性。吸附剂仍有改善空间，事实上仍需要进一步改进一种再生性更优越的吸附剂。

发明内容

本发明目的是提供一种制备吸附剂的方法，所述吸附剂对如洗脱剂的液体稳定，并且在目标化合物的选择性吸附和分离中表现极好的再生性，本发明也提供一种由此制备方法生产的吸附剂，以及一种具有极好再生性的吸附装置。

为了实现上述目标，本发明指出一种能选择性吸附目标化合物的吸附剂的制备方法，该方法包括下述步骤：

制备有处理表面的基础原料，其中至少基础原料的部分表面由包含主要组分是磷灰石的材料构成，该磷灰石的化学式是Ca₁₀(PO₄)₆((OH)_1-aX_a)₂，其中X代表至少一种卤素并且0≤a≤1；

准备包含离子的溶液，该离子是选自二价金属元素、三价金属元素、镧系金属元素和锕系金属元素的至少一种金属元素；

通过将基础原料引入溶液，用至少一种金属元素替换磷灰石的至少部分钙，获得取代的基础原料；并且

在50到400℃对取代的基础原料进行热处理0.5到10个小时，

其中从取代步骤到吸附剂生产的完成，基础原料和替换的基础原料不能处于超过500℃温度4小时或更久的条件下。

依此方法可获得的吸附剂，其可以选择性吸附目标化合物，并对如洗脱剂(耐溶剂性)的液体很稳定，且所述吸附剂在吸附和分离化合物中表现极好的再生性。

在本发明中，优选为a等于0，即磷灰石化学式为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，所述方法进一步包括准备包含至少一种卤素离子溶液的步骤，以及

在替换步骤中，通过相继或同时将基础原料引入二溶液中，磷灰石的至少部分钙被至少一种金属元素取代，并且磷灰石的至少部分羟基被至少一种卤素取代。

依此方法，也可获得的吸附剂，其可以选择性吸附目标化合物，并对洗脱剂(耐溶剂性)液体很稳定，并且所述吸附剂在吸附和分离化合物中表现极好的再生性。

在本发明中，热处理步骤优选是在氧化气氛中进行。

此使进一步增加取代的基础原料密度成为可能，从而金属元素能更牢固的被吸附剂吸附，并且进一步改进了吸附剂的吸附能力。

更进一步，在本发明中优选为热处理步骤包括在50到250℃的温度下进行的第一步骤，和在比第一步骤更高的温度下进行的第二步骤。

这使在干燥的同时逐渐(逐步的)增加取代的基础原料密度成为可能。结果，取代磷灰石中钙的金属元素更牢固的吸附在磷灰石晶格中，从而能更可靠地防止金属元素洗脱入液体中。

此时，优选为在第一步骤和第二步骤之间热处理的温差是50℃或更高。

这使在干燥的同时逐渐(逐步的)增加取代的基础原料密度成为可能。结果，取代磷灰石中钙的金属元素更牢固的吸附在磷灰石晶格中，从而能更可靠的防止金属元素洗脱入液体中。

此外，在本发明中，同时优选金属元素对磷灰石中钙的取代率是0.01重量％或更高。

设定上述范围内的取代率值，能让金属元素在磷灰石高密度化过程中牢固的约束在磷灰石晶格内。如果取代率太小，依靠如使用某种金属元素，则其恐怕不具有足够的能力精确地将化合物吸附到吸附剂。

此外，在本发明中，优选卤素对磷灰石的羟基取代率是30％或更高。

如果取代率太小，依靠如卤素X的使用，恐怕不能充分改进磷灰石(吸附剂)对如洗脱剂液体的稳定性，或不能充分改进在选择性吸附和分离目标化合物中磷灰石(吸附剂)的再生性。

本发明的另一个方面是用上述制备吸附剂方法制备的吸附剂。

这能更可靠的防止把取代磷灰石中钙的金属元素洗脱入如洗脱剂的液体中。因此，能获得对液体稳定并且在选择性吸附和分离化合物中表现极好再生性的吸附剂。

在本发明吸附剂中，优选当含化合物的液体进入与吸附剂接触时，抑止了洗脱入液体的金属元素量。

这样可以获得的吸附剂，对如洗脱剂的液体很稳定，并且在选择性吸附和分离化合物中表现极好再生性。

本发明的另一个方面是一种吸附装置，其包括一种有吸附剂充填空间的柱，并且上述吸附剂填充至少部分吸附剂充填空间。

这样可以获得的吸附装置，其对如洗脱剂的液体很稳定，并且在选择性吸附和分离化合物中表现极好再生性。

附图说明

图1是表示了根据本发明的吸附装置的一个实施例的剖视图。

图2表示在实施例1到3中吸附装置柱中流出的磷酸盐缓冲液在230纳米下的吸收曲线。

图3表示在比较实施例1到3中的吸附装置柱中流出的磷酸盐缓冲液在230纳米下的吸收曲线。

图4表示在比较实施例4中的吸附装置柱中流出的磷酸盐缓冲液在230纳米下的吸收曲线。

具体实施方式：

下文中，将参照优选方案，对本发明的制备吸附剂方法、吸附剂和吸附装置进行详述。

图1是表示根据本发明的吸附装置的一个实施例的剖视图。应当注意，在下文中将图1中的上面和下面分别的称为“流入面”和“流出面”。

在此，“流入面”指本发明中为了分离和净化目标化合物，如样品或洗脱剂的液体流入吸附装置的面，另一方面，“流出面”指与“流入面”相反，即本发明中液体流出吸附装置的面。

图1中所示的吸附装置1包括柱2、微粒吸附剂3和两个过滤器4和5。

柱2包括柱体21，分别附于相应的柱体21流入面端和流出面端的柱盖22和23。

柱体21由中空的圆柱体构件构成。组成包括柱体21的柱2的每个部件(构件)组成材料的例子包括各种玻璃材料、各种树脂材料、各种金属材料和各种陶瓷材料。

柱体21在其两端有开口，并且分别在流入面和流出面开口处覆盖着过滤器4和5。在此情形下，柱盖22和23分别螺纹连于柱体21的流入端和流出端。

有上述结构的柱2具有由柱体21限定的吸附剂填充空间20和过滤器4和5。至少部分吸附剂充填空间20被填充了吸附剂3(在本实施方案中，吸附剂填充空间20填满了吸附剂3)。

将盖22和23连接在柱体21上以确保柱体21的液密性。

进口管24和出口管25分别液密性地固定在盖22和23的基本中间位置。通过进口管24和过滤器4，如样品或洗脱剂的液体被送到吸附剂3。送到吸附剂3的液体通过吸附剂3的微粒间孔隙空间(间隙)，然后液体流过过滤器5和出口管25，流出柱2。因此，样品中的成分(化合物)基于对吸附剂3的吸附度差异被彼此分离。

过滤器4和5的每一个均有防止吸附剂3从吸附剂充填空间20流失的作用，其由如非纺织纤维、泡沫材料(有连通孔隙的海绵样多孔体)、纺织纤维或如聚氨酯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚醚聚酰胺、聚乙二醇对酞酸酯和聚丁烯对苯二酸酯的合成树脂组成的网状物组成。

吸附剂3是磷灰石(羟磷灰石)的至少部分钙被选自二价金属元素、三价金属元素、镧系金属元素、锕系金属元素(即除了碱金属以外的金属元素)的至少一种金属元素取代后得到的，优选为进一步磷灰石的至少一部分羟基被至少一种卤素取代，然后吸附剂在50到400℃下热处理0.5到10小时，磷灰石主要形成吸附剂的至少部份表面，其化学式为Ca₁₀(PO₄)₆OH₂。

通过用选自二价金属元素、三价金属元素、镧系金属元素和锕系金属元素(以下简称“金属元素”)的至少一种金属元素取代磷灰石的至少部分钙，使吸附剂3能特别吸附对金属元素有高亲合力(即高键合力)部位的化合物。因此，吸附剂3对具有比其它化合物高亲合力与金属元素结合部位的化合物表现出较高选择性。

在此，对金属元素有特别吸附(结合)的化合物的实施例包括有至少两个非共用电子对的化合物。上述化合物与金属元素在具有未共用电子对的部位(例如取代基或侧链)形成有配位键(螯合)。配位键比正常的吸附(即比电子键)更牢固。因此，通过利用这样一种至少部分磷灰石的钙已经被金属元素取代后组成的吸附剂3，让化合物牢固的吸附到吸附剂3，从而使该化合物与其它化合物分离并纯化(析出)。

尽管有多种化合物有至少两个非共用电子对，含硫氨基酸、杂环氨基酸和有这些氨基酸作为氨基酸残基的多肽具有特别强的与金属元素形成螯合物的能力。换言之，吸附剂3表现出特别对一个或两个或有更多含硫氨基酸、杂环氨基酸和有这些氨基酸作为氨基酸残基的多肽的强吸附能力。

其中，半胱氨酸即一种含硫氨基酸和组氨酸或色氨酸即一种杂环氨基酸，有特别强的与金属元素形成螯合物的能力。因此，吸附剂3适于在分离和纯化这些氨基酸或有相对大量的这些氨基酸作为氨基酸残基的多肽(蛋白质)中使用。这些蛋白质的特定实施例包括肌红蛋白和重组蛋白质，其中由许多半胱氨酸、组氨酸或色氨酸组成的多肽已经引入(附加)的作为标记。

作为金属元素，能使用各种金属元素，但特别优选使用至少一种二价过渡金属元素。这是由于二价的过渡金属元素可以轻易地用来取代磷灰石的钙并被有效的引入磷灰石晶格。进一步说，二价过渡金属元素有对氨基酸特别高的亲合力，因此可高准确度地吸附上述氨基酸和具有这些氨基酸作为氨基酸残基的蛋白质。

二价过渡金属元素之中，更优选为从锌、镍、钴和铜中选择至少一种元素主要用作金属元素。通过用选自锌、镍、钴和铜中的至少一种元素取代磷灰石的钙，上述效果能进一步体现。

金属元素对磷灰石的钙的取代率无特定限制，但优选0.01重量％或更高，更优选大约0.1到10重量％。设定上述范围内的取代率值，能让金属元素在磷灰石高密度化过程中牢固地约束在磷灰石晶格内。如果取代率太小，依靠使用这种金属元素，则恐怕可能不具有足够的精确将化合物吸附到吸附剂3的能力。

所有的磷灰石羟基可以是不取代的，但优选至少部分羟基是由卤素取代的。这提高了组成磷灰石的元素(离子)间的键合力，从而改进磷灰石(吸附剂3)对如洗脱剂(尤其是耐酸的)液体的稳定性。因此，吸附剂3在吸附和分离目标化合物(如蛋白质)中表现出极好的再生性。

作为卤素，可适当选自氟、氯、溴、碘和砹中的一种或多种元素。其中，优选氟是主要使用的卤素。氟化物离子有比其它卤化物离子更高的电负性。因此通过用氟基取代磷灰石的至少部分羟基，有可能进一步提高上述效果。

卤素元素对磷灰石的羟基的取代率无特定限制，但优选为尽可能高。更具体地说，取代率优选为30％或更高，更优选50％或更高。如果取代率太小，依靠如一种卤素的使用，恐怕不能充分改进吸附剂3对如洗脱剂液体的稳定性，或吸附剂3的再生性。

进一步说，如上所述优选为吸附剂3是微粒形(或颗粒形)。但是吸附剂3也可以有其它形式，如球状形(或小块形)和块状(例如，多孔体中邻近气孔互相连接或形成蜂窝体)。通过使吸附剂3具有微粒形式，可能增加吸附剂3的表面积，进一步增加上述化合物吸附到吸附剂3的量。

吸附剂3微粒的平均粒度不做特别限制，但优选在约0.5到150微米的范围内，更优选在约1到40微米的范围内。通过使用有如此平均粒度的吸附剂3，在可靠地防止柱阻塞的同时能使吸附剂3有充足的表面积。

在这点上，应当注意吸附剂3全部由金属元素、卤素元素取代的磷灰石组成，或者只有吸附剂3的部分表面(表面和其邻近处)由这种磷灰石组成。

进一步说，当吸附剂充填空间20几乎充满吸附剂3作为实施方案的情形时，优选吸附剂充填空间20内的所有吸附剂3有基本相同的成分。这使吸附装置1在分离和纯化上述化合物上有特别高的能力。

关于这一点，应当注意吸附剂3可能只被填充在部分吸附剂充填空间20(例如，仅填充在进口管24附近的部分吸附剂充填空间20)。在这种情况下，吸附剂充填空间20的剩余部分用不同的吸附剂填充。

可以通过下述方法生产如上所述的吸附装置1，例如先制备吸附剂3，然后将吸附剂3填充入吸附剂充填空间20。

1.吸附剂的制备

下文中，对制备吸附剂的方法进行描述(即，依本发明制备吸附剂的方法)。

<第一实施方案>

首先，对依本发明制备吸附剂的第一实施方案方法进行描述。

制备吸附剂的第一实施方案包括下述步骤：制备有表面的基础原料，其中基础原料的至少部分表面是由包含磷灰石作为其主要组分的材料构成，磷灰石化学式是Ca₁₀(PO₄)₆((OH)_1-aX_a)₂，其中X代表至少一种卤素并且0≤a≤1；制备包含至少一种上述金属元素离子的溶液(以下“简称溶液A”)；通过将基础原料引入溶液用金属元素取代磷灰石的至少部分钙，得到取代的基础原料并且将取代的基础原料在50到400℃下热处理0.5到10小时，其中从取代步骤到完成吸附剂3的制备，基础原料和取代的基础原料不能处于温度超过500℃下4小时或以上。

在下文中，描述了每个步骤。

(1)基础原料制备步骤

基础原料用公知方法制备。

(2)溶液制备步骤

通过将包含金属元素的化合物溶解在溶剂中制备溶液A。

(3)取代步骤

接下来，将基础原料引入溶液A进行接触。

将基础原料引入溶液A接触的方法的实施例(以下简称“接触方法”)包括将基础原料浸入溶液A、将溶液A喷雾(喷淋)在基础原料上和在基础原料上涂敷溶液A(以下简称“涂敷法″)。这些方法能单独或两种或更多的结合使用。

这些方法中，将基础原料浸入溶液A(以下简称“浸渍法”)是合适的接触法。通过使用如浸渍法，可以每次处理大量基础原料。

在下文中，将浸渍法视为接触法的代表实施例。

首先，基础原料被浸入溶液A中，用金属元素取代磷灰石的钙。

1升溶液A中所含金属元素离子的量优选在每毫摩尔磷灰石约0.01到10亳摩尔的范围内。特别是，当使用浸渍法时，1升溶液A中金属元素离子的量优选在约0.05到5毫摩尔的范围内，更优选在约0.1到1毫摩尔的范围内。若1升溶液A中金属元素离子的量太小，基础原料与金属元素离子接触的机会太少，则会导致用金属元素取代磷灰石的钙所需要时间不必要地延长。另一方面，即使1升溶液A中金属元素离子的量增加至超过上述上限值，也不可能期望金属元素离子取代效率的进一步提高。

不特别限制基础原料在溶液A中的浸入时间(接触时间)。1升溶液A中含的金属元素离子量在上述范围内时，浸入时间优选在0.1到10小时的范围内，更优选在约2到6小时的范围内。通过设定上述范围内的浸入时间值，能让金属元素离子有效地取代磷灰石的钙并且将金属元素离子引入磷灰石的晶体结构中。

在室温左右的溶液A的温度可以不做特别限制，但优选在约10到40℃的范围内，更优选在约15到25℃的范围内。

在基础原料浸入溶液A期间，溶液A可用搅拌或摇振的方式振荡。通过这样做，可以期望提高将金属元素离子引入磷灰石晶体结构的效率。

应当注意，在使用除了浸渍法之外的接触法时(例如上述的另一个方法)，如溶液A的浓度、温度和溶液A喷雾或涂敷在基础原料上的次数等各种条件可以被适当控制，以便得到所需的金属元素对磷灰石钙的取代率。

(4)清洗步骤

接下来，将磷灰石的至少部分钙已经由金属元素代替的基础原料(以下简称“取代基础原料”)，从溶液A中取出，然后从取代基础原料中将未被磷灰石钙取代的金属元素离子除净。

用于清除金属元素取代的基础原料的溶液优选实施例包括水、纯净水、各种的缓冲溶液和离子交换水。

应当注意如有必要进行清洗步骤，或者可以省略。

(5)热处理步骤

接下来，取代基础原料在50到400℃下热处理0.5到10个小时，本发明在上述条件下的热处理效果的机理尚不清楚，但可以认为，取代基础原料被干燥并适度增加密度，以便使取代磷灰石钙的金属元素牢固地被基础原料所固定。

不同于本发明中的吸附剂3，未经过热处理的吸附剂或吸附剂在温度低于50℃下进行上述范围的一个周期热处理，未接触到吸附剂表面的金属元素被包括在磷灰石晶格内部。因此，在吸附剂中带阴电荷的磷酸部位对目标化合物有很大影响，以致吸附剂和化合物(例如可能带阴电荷的蛋白质)彼此排斥。

进一步，这样的吸附剂没有充足的增加密度，因此取代磷灰石钙的金属元素趋向于易被吸附剂排除，从而易引起金属元素容易洗脱入如洗脱剂的液体。

在常规吸附剂的上述时间周期内，在高温下热处理取代基础原料(即，在超过400℃的温度下，例如，约800℃)，取代基础原料被过度增加密度，也就是说，磷灰石的晶体结构过于紧凑。因此取代磷灰石钙的金属元素被推出磷灰石的晶体结构，因此金属元素从吸收剂中被排除，从而易引起金属元素洗脱入如洗脱剂的液体。

另一方面，根据本发明的吸附剂制备方法，取代基础原料在50℃或更高的温度下热处理0.5到10小时。这可能适度增加取代基础原料密度，从而使取代磷灰石的钙的金属元素能牢固地约束在磷灰石晶体结构内，并且增强吸附剂3的吸附强度。

进一步，根据本发明制备吸附剂的方法，热处理在400℃或更低的温度下处理0.5到10小时，从而可靠防止由于金属元素被推出磷灰石晶体结构所引起的取代磷灰石钙的金属元素被洗脱入如洗脱剂的液体。

热处理的温度(以下简称″热处理温度″)在50到400℃的范围之内，优选在100到400℃的范围内，更优选在约200到300℃的范围内。如果热处理温度小于上述下限值，会有如上所述的担忧，没有增加取代基础原料的密度以致取代磷灰石钙的金属元素容易被基础原料排斥并洗脱入各种液体。另一方面，如果热处理温度超过上述上限值，有如上所述的担忧，过度增加取代基础原料的密度，取代磷灰石钙的金属元素被推出磷灰石晶体结构，以致金属元素容易被基础原料排斥并洗脱入各种液体。

在上述范围之内的热处理时间，即在0.5到10小时的范围内，优选在约2到10小时的范围内，更优选在约3到7小时的范围内。

通过在上述范围内的热处理时间，有可能充分增加取代基础原料的密度，从而使取代磷灰石的钙的金属元素被吸附剂3牢固地吸附。另外，也能可靠防止金属元素从磷灰石的晶体结构中被推出，从而适当防止或遏止吸附剂3中的金属元素洗脱入液体。

热处理可以在任何气氛中进行，例如，在空气中、在如主要包含氧气、氮气的混合气体的氧化气氛中、或如氩气或氦气的惰性气体气氛中。其中优选氧化气氛。通过氧化气氛中进行热处理，可能进一步增加取代基础原料的密度。从而，金属元素可靠地被产物吸附剂3所吸附。

在相对较高温度下进行的热处理步骤中，优选热处理分两步骤进行。更具体的说，优选热处理的第一步骤在50到400℃范围内的相对低温下进行，也就是说，在50到250℃的温度下，然后比第一步骤更高的温度下但不是400℃或低于400℃下进行热处理的第二步骤。这使干燥的同时逐渐(逐步的)增加取代基础原料密度成为可能。因此，取代磷灰石中钙的金属元素更牢固地吸附在磷灰石晶格中，从而能更可靠防止金属元素洗脱入液体。

热处理第一步骤和第二步骤间的温差依所用金属元素种类而改变，但优选50℃或更高的，更优选约50到100℃。这使得上述效果更显著。

进一步的，热处理第一步骤和第二步骤间的时差没有特别的限制。然而，优选第一步骤的时间比第二步骤的时间相对较短。

更具体地说，当第一步骤的时间定义为A(时间)第二步骤的时间定义为B(时间)，A和B优选满足关系式：A/(A+B)＝0.1至0.4，更优选满足关系式：A/(A+B)＝0.2至0.3。设置A和B满足上述关系，使通过第一步骤的热处理之后被不稳定的约束在磷灰石晶体结构内的金属元素，通过第二步骤的热处理进行取代基础原料的高密度化变得相对稳定。这使得通过逐步高密度化原料的效果更显著。

应当注意在进行热处理时，如上所述的步骤不局限于两个，并可能是三个或更多。

用这种方法，制备吸附剂3。

通过实施第一实施方案的步骤，可能不在超过500℃的温度下接触原料4小时或更久，从取代步骤到完成吸附剂3的生产来制备吸附剂3。

进一步，优选吸附剂3在超过460℃的温度下不接触原料4小时或更久来制备，更优选吸附剂3不在超过430℃的温度下接触原料4小时或更久来制备。通过在满足上述的条件下制备吸附剂3，可能防止吸附剂3的过度高密度化，从而可靠防止吸附剂3吸附的金属元素从磷灰石的晶体结构中推出并因而洗脱入液体。

<第二实施方案>

接下来，对依本发明制备吸附剂的第二实施方案方法进行描述。

应当注意，吸附剂制备方法的第二实施方案重点通过第一和第二实施方案间的差异描述，并且将省略重叠部分的说明。

第二实施方案与第一实施方案的不同只在于取代步骤，其它与第一实施方案相同。

更具体地说，在第二实施方案的取代步骤中，基础原料的至少部分表面是主要由化学式Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂的磷灰石组成的(即，上述的化学成分Ca₁₀(PO₄)₆((OH)_1-aX_a)₂中a等于0)，如同第一实施方案中所用方式，基础原料被引入与溶液A接触，并且包含至少一种卤素离子的溶液中(以下简称“溶液B”)，通过金属元素和卤素分别相继取代磷灰石的至少部分钙和至少部分羟基。

应当注意，通过在溶剂中溶解包含卤素的化合物制备溶液B。

第二实施方案中，描述了浸渍法作为将基础原料引入与溶液A和溶液B接触的代表实施例(以下简称“接触法”)。

首先，基础原料浸入溶液A中，用和第一实施方案同样的方法用金属元素取代磷灰石的钙。其后，将基础原料取出溶液A，并浸于溶液B中用卤素取代磷灰石的羟基。

1升溶液B中所含卤素离子的量优选在每摩尔磷灰石约0.1到2毫摩尔的范围内。尤其是在使用浸渍法时，1升溶液B中卤素离子的量优选在约1到1.5毫摩尔的范围内，更优选在约1到1.2毫摩尔的范围内。如果1升溶液B中卤素离子的量太少，基础原料很少有机会与卤素元素离子接触，从而导致卤素取代磷灰石的羟基所需时间徒然延长。另一方面，即使1升溶液B中卤素离子的量增加至超过上述上限值，不能期望卤素取代羟基的效率会进一步提高。

不特别限制基础原料在溶液B中的浸入时间(接触时间)。1升溶液B中含的卤素元素离子的量在上述范围内时，浸入时间优选在1到6小时的范围内，更优选在约2到6小时的范围内。通过设定上述范围内的浸入时间值，能让卤素离子有效地取代磷灰石的羟基，并且将卤素元素离子引入磷灰石晶体结构中。

在室温左右的溶液B的温度不做特别限制，优选在约10到40℃的范围内，更优选在约15到25℃的范围内。

应当注意，基础原料浸入溶液A和溶液B中可以重复进行。进一步，上述描述中，基础原料首先浸于溶液A中然后浸于溶液B中，然而也可以选择将基础原料先浸于溶液B然后浸于溶液A中，或基础原料可几乎同时浸于溶液A和溶液B(即，基础原料可浸于溶液A和溶液B的混合物中)。

正如第一实施方案中所述，能使用除浸渍法之外的其它接触法如将溶液A和溶液B喷雾(喷淋)在基础原料上，和将溶液A和溶液B涂敷在原料上(涂敷法)。可以将两个或更多的这些接触法结合使用。

2.吸附剂填充入吸附剂充填空间。

吸附剂3可以通过公知的干燥法或湿填充法来填充吸附剂充填空间20，但尤其优选使用湿填充法。

通过湿填充法将吸附剂3填充入吸附剂充填空间20以下述方式进行。首先，用过滤器5覆盖柱体21流出面的开口，然后将盖23螺纹连结于柱体21的流出面端。然后，吸附剂3分散(悬浮)在如蒸馏水中，得到均匀的悬浮液，并将悬浮液装入吸附剂充填空间20，从而使吸附剂3均匀填充吸附剂充填空间20。然后，以过滤器4覆盖柱体21流入面的开口，然后将盖22螺纹连结于柱体21的流入面端。

用这种方法，制造吸附装置1。

应当注意填充吸附装置1的吸附剂充填空间20的吸附剂3(即本发明的吸附剂)已被充分增加了密度，从而稳定地防止取代磷灰石的钙和/或羟基的金属元素和/或卤素被洗脱入各种液体。这改进了吸附剂3耐溶剂性(特别是，耐酸性)，且能长时间保持吸附剂3的吸附能力，从而改进了吸附剂3(吸附装置1)的再生性。进一步，由于吸附剂3的耐溶剂性的改进可能适当防止或遏止磷灰石的分解，从而可靠地防止吸附装置1的过滤器5的阻塞。

接下来，将对蛋白质(多肽)的分离和提纯作为吸附装置1用途的代表性实施例进行描述。

首先，两个或更多种蛋白质溶于缓冲溶液来制备样品溶液。然后，样品溶液通过进口管24和过滤器4通过柱2送至吸附剂3。因此，没有吸附到吸附剂3的组分(化合物)或对吸附剂3有低吸附性的组分(化合物)，从柱2通过过滤器5和出口管25流出。相反，对吸附剂3有高吸附性的组分(化合物)保留在柱2中。

所用缓冲溶液的实施例包括磷酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液、Good缓冲液和咪唑缓冲液。

接下来，洗脱剂通过进口管24送入柱2，然后收集从柱2的出口管25流出的洗脱剂。

所用洗脱剂的实施例包括含有对吸附剂3比蛋白质吸附到吸附剂3更高的吸附性的物质、螯合剂、有比上述缓冲溶液更高盐浓度的缓冲溶液和比上述缓冲溶液有更低pH值(pH约4.5到6)的缓冲溶液。更进一步，当洗脱剂送入柱2时(即当洗脱剂经过吸附剂充填空间20时)，洗脱剂中的溶解物浓度可能随时间变化。

当洗脱剂接触到吸附剂3时，吸附到吸附剂3的蛋白质被从吸附剂3上除去，然后被混入洗脱剂。因此，蛋白质收集在从出口管25流出的洗脱剂内。

尽管如上描述了本发明制备吸附剂的方法、吸附剂和述吸附装置，但本发明不限于此。

实施例

下面，将对本发明的实际实施例进行描述。

1.吸附装置的制备

在下面的实施例1到3和比较实施例1到4中，制备吸附装置。

(实施例1)

<制备基础原料步骤>

通过公知的湿合成法合成羟磷灰石，得到羟磷灰石悬浮液。

喷雾干燥羟磷灰石悬浮液得到平均粒径为40微米的粉末。

<制备Zn(NO₃)₂水溶液的步骤>

通过将Zn(NO₃)₂溶解在水中制备Zn(NO₃)₂的水溶液，其浓度是5毫摩尔。

<取代步骤>

接下来，3.0克的羟磷灰石粉末(原料粉末)浸入150毫升的Zn(NO₃)₂水溶液中，搅拌6小时得到羟磷灰石的钙被锌取代的粉末。

<清洗步骤>

接下来，从Zn(NO₃)₂水溶液中取出得到的粉末，并用离子交换水清洗。

<热处理步骤>

接下来，粉末在空气中200℃下热处理1小时得到吸附剂。

应当注意，通过元素分析发现形成吸收剂表面的磷灰石中1重量％的钙被锌取代了。

用元素分析仪(Shimadzu公司制造的“离子色谱仪HIC-SP”)进行元素分析。

<柱的制备>

通过公知的湿填充法，将吸附剂填充到柱内(内径4毫米×长度100毫米)的吸附剂充填空间。

填充吸附剂充填空间的吸附剂的量是1克(约1毫摩尔)。

(实施例2)

用与实施例1相同的方法制备吸附剂和吸附装置，但在热处理步骤之后要进一步在300℃的空气中进行4小时热处理。

(实施例3)

用与实施例1中同样的方法制备吸附剂和吸附装置，但在热处理步骤之后要进一步在400℃的空气中进行4小时热处理。

(比较实施例1)

用与实施例1中同样的方法制备吸附剂和吸附装置，但省略热处理步骤，粉末是自然干燥的(在25℃下)。

(比较实施例2)

用与实施例1中同样的方法制备吸附剂和吸附装置，但在热处理步骤之后要进一步在500℃的空气中进行4小时热处理。

(比较实施例3)

用与实施例1中同样的方法制备吸附剂和吸附装置，但在热处理步骤之后要进一步在600℃的空气中进行4小时热处理。

(比较实施例4)

用与实施例1中同样的方法制备吸附剂和吸附装置，但在热处理步骤之后要进一步在700℃的空气中进行4小时热处理。

2.评价

以下列的方式检验实施例1到3和比较实施例1到4中制备的每一吸附装置的氨基酸吸附特性。

首先，将已填充吸附装置柱的溶液取代为10毫摩尔磷酸盐缓冲液(pH6.8)。

然后，将二组氨酸溶解在同样的磷酸盐缓冲液中制备样品，使其浓度是1.0毫克/毫升。将50微升的样品流入并通过柱。

然后，以1毫升/分的流速将磷酸盐缓冲液(pH6.8)流入柱20分钟。应当注意，在磷酸盐缓冲液(PH6.8)流入柱中，从开始将磷酸盐缓冲液(pH6.8)加入柱，400毫摩尔磷酸盐缓冲液与10毫摩尔磷酸盐缓冲液的混合比例从0％增加到100％时间超过15分钟。其后，以1毫升/分的流速将10毫摩尔磷酸盐缓冲液(pH6.8)流入柱20分钟，使柱返回至初始状态。

二组氨酸开始从柱中洗脱前所耗时间(以下简称“保留时间”)，通过在230纳米下测量从柱中流出的磷酸盐缓冲液的吸收率得到。

在实施例1到3和比较实施例1到4制备的每个吸附装置中，上述操作分别重复五次。

测量结果在图2到4和表1中显示。

图2到4表现了从实施例1到3和比较实施例1到4中制备的吸附装置柱中流出的磷酸盐缓冲液在230纳米下的吸收率曲线。

表1中所示保留时间值是由实施例和比较实施例吸收率曲线所表现的峰值决定的。

表1

如表1中所示，在使用实施例1到3中制备的吸附装置的情况下，二组氨酸第一次测量的保留时间与第五次测量值都基本相同。

另外，在使用比较实施例1到4中制备的吸附装置的情况下，观察到二组氨酸的保留时间在第一次测量与第五次测量值之间变化。

结果表明实施例1到3中的每个都经热处理增加密度，因此金属元素牢固地束缚在磷灰石结构内，以致吸附剂表现出对如洗脱剂的液体的高稳定性。

进一步，实施例1到3中的每个吸附装置中进一步重复进行上述操作。结果，在实施例3的吸附装置中二组氨酸的保留时间仅有轻微的可见变化，但实施例1和2的吸附装置中二组氨酸的保留时间几乎无可见变化。

而且，在实施例1到3和比较实施例1到4中分别以同样的方法制备吸附剂和吸附装置，除了金属元素从锌到镍、镍或铜的变化。用上述同样的方法，经测量二组氨酸的保留时间来评价所得到的吸附装置。评价结果与上述结果相同。

此外，用上述相同的方法，经测量氨基酸的保留时间评价实施例1到3和比较实施例1到4的吸附装置，除了流经柱的氨基酸从二组氨酸到六组氨酸的变化。评价结果与上述结果相同。

根据本发明制备吸附剂的方法，可得到一种吸附剂，其提高了对如洗脱剂液体的稳定性(耐溶剂性)，并且在选择性吸附和分离目标化合物上提高了可再生性。更具体地说，通过将至少一种金属元素和至少一种卤素引入组成吸附剂的磷灰石晶体结构中，然后将吸附剂进行热处理，金属元素和卤素牢固地束缚在晶体结构中，从而使吸附剂的耐溶剂性和再生性得以提高，所述金属元素选自二价金属元素、三价金属元素、镧系金属元素和锕系金属元素。

进一步，依本发明制备吸附剂的方法，也可很容易地制备大量本发明的吸附剂。

因此，由于吸附剂未发生分解，使用根据本发明的吸附剂制造的吸附装置，可以防止选自二价金属元素、三价金属元素、镧系金属元素和锕系金属元素的至少一种卤素(或其离子)混入从柱中流出的液体中，并且可以防止柱阻塞。

最后，应当理解本发明所公开的内容与日本专利申请号2005-329508中(2005年11月14日申请)的所述内容有关，其在此全部引入作为参考。

Claims (8)

1.一种制备能选择性吸附目标化合物的吸附剂的方法，该方法包括步骤：

制备有一种具有表面的基础原料，其中基础原料的至少部分表面由包含主要组分是磷灰石的材料构成，该磷灰石的化学式是Ca₁₀(PO₄)₆((OH)_1-aX_a)₂，其中X代表至少一种卤素元素并且0≤a≤1；

制备包含至少一种金属元素离子的溶液，所述金属元素选自二价金属元素、三价金属元素、镧系金属元素和锕系金属元素；

通过将基础原料引入溶液从而与溶液进行接触，用至少一种金属元素取代磷灰石的至少部分钙，获得取代基础原料；并且

在50到400℃下对取代基础原料进行热处理0.5到10个小时，

其中从取代步骤到完成吸附剂的制备，基础原料和取代基础原料不能处于超过500℃温度下4小时或更久，

其中所述热处理的步骤包括在50到250℃的温度下进行的第一步骤，以及在比第一步骤更高的温度下进行的第二步骤，其中第一步骤和第二步骤间的热处理温差是50℃或更高。

2.如权利要求1所述的制备吸附剂方法，其中a等于0，即代表磷灰石的化学式为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，所述方法进一步包括制备包含至少一种卤素元素离子的溶液，以及

其中，在取代步骤中，磷灰石的至少部分钙被至少一种金属元素取代，并且磷灰石的至少部分羟基被至少一种卤素元素取代，上述过程相继或同时通过将原料引入与两个溶液接触。

3.如权利要求1所述的制备吸附剂的方法，其中热处理步骤在氧化气氛中进行。

4.如权利要求1所述的制备吸附剂的方法，其中金属元素对磷灰石的钙取代率是0.01重量％或更高。

5.如权利要求1所述的制备吸附剂的方法，其中卤素元素对磷灰石的羟基取代率是30％或更高。

6.根据权利要求1中定义的吸附剂制备方法所制备的吸附剂。

7.如权利要求6所述的吸附剂，其中当含有化合物的液体进入与吸附剂接触时，抑止了洗脱入液体的金属元素量。

8.一种吸附装置，其包括一种有吸附剂充填空间的柱，以及填充到至少部分吸附剂充填空间的权利要求6定义的吸附剂。

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