CN101006340A - 血液分析装置及血液分析方法 - Google Patents

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Abstract

在基板的下端侧配置血球·血浆分离部，在上端侧配置与血球·血浆分离部连通的传感器部，在传感器部的下方配置校正液储存处，在其上方配置校正液废液储存处。使第一离心轴位于血球·血浆分离部的血球组分容纳部的上方、血浆组分容纳部的上端的下方，使第二离心轴位于传感器部的内部或者靠近传感器的位置上。校正液的输送、排出，通过以远离传感器部的第一离心轴为中心的低速旋转离心，可以减小外加到传感器上的离心力。在用于血球分析的高速旋转的离心操作中，通过以第二离心轴进行离心，可以减小外加到传感器部上的离心力。通过离心操作可以进行血球·血浆的分离、血浆、校正液的输送，能够可靠地将校正液从传感器中排出，进行高精度的分析。防由于血球·血浆分离时的强的离心力对传感器造成损伤。

Description

血液分析装置及血液分析方法
技术领域
本发明涉及利用在石英板、高分子树脂板等绝缘基板上制作的由超小型的槽型流路构成的血液分析装置。特别是，涉及将微量(几个μL以下)的血液导入到该基板上的槽型流路内、进行离心分离，在分离成血球成分和血浆成分之后，测定该血浆成分中的各种化学物质浓度时，借助离心力进行分析传感器的校正液、血液等液体的运送用的流路和基板结构。
背景技术
过去的健康诊断、疾病状态的诊断，从患者采取几cc的大量的血液，利用大规模的自动血液分析装置获得的测定值，对其进行分析。通常，这种自动分析装置设置医院等医疗机构，规模大，并且，其操作仅限于具有专门资格的人员。
但是，利用近年来进步极快的用于半导体器件制作的微细加工技术，将各种传感器等分析装置配置在最多不过几个毫米到几个厘米的四方形的基板上，将被检验者的血液等体液引导于其上，可以瞬间掌握被检验者的健康状态的新的器件的开发和实用化的趋势越来越高。由于这种廉价的器件的出现，在即将来临的老龄化社会，通过在家能够进行老年人的日常健康管理等，以便压缩一路攀升的健康保险金的支付。另外，在急救医疗现场，如果能够利用本器件迅速地判断出被检验者有无传染病(肝炎、后天性免疫不全症等)的话，由于能够恰当地进行应对等，可以期待着各种社会效益，所以，这是一种正在非常引人注目的技术领域。这样，代替现有的自动分析装置，以能够在各个家庭自己动手施行血液分析为目的，正在开发小型简便的血液分析方法以及血液分析装置(例如，参照专利文献1)。
专利文献1：特开2001-258868号公报
图1表示专利文献1记载的微型组件化的血液分析装置的一个例子。标号101是血液分析装置的下侧基板，在下侧基板上设置通过蚀刻形成的微细的槽型流路(微型毛细管)102。在该下侧基板101上，粘贴尺寸大致相同的上侧基板(图中未示出)，从外部将槽型流路102密闭。
在流路102上，从最上游部到最下游部，依次设置血液采集机构103、血液分离机构104、分析机构105、移动机构106。在流路最前部的血液采集机构103上安装中空的采血针103a，将该针103a刺入体内，将血液导入基板内。分离机构104使流路102的中途弯曲，例如由U字形的微型毛细管构成。将所采集的血液导入该U字形的微型毛细管之后，通过利用离心分离器对该基板向一定的方向施加加速度，使血球成分沉淀到U字形的最下部，将血浆作为上部的澄清液分离出来。分析机构105是用于测定血液中的pH值、氧、二氧化碳、钠、钾、钙、葡萄糖、乳酸等各项的浓度的传感器。
位于流路最下游部的移动机构106，在微型毛细管中，利用电渗透流使血液移动，由电极107、108和连接在它们之间的流路部分109构成。利用在该电极之间施加电压产生的电渗透流，使预先充满在流路内的缓冲液向流路下游侧移动，利用所产生的吸引力，将血液从流路102最前部的采集机构103导入到基板内。另外，将通过离心分离获得的血浆导入分析机构105。
110是从分析机构提取信息用的输出机构，由电极等构成。111是用于根据需要控制上述采集机构、血浆分离机构、分析机构、移动机构、输出机构的控制机构。
用分离机构104将采集机构103采集的血液分离成血浆和血球成分，将该血浆导入分析机构105，在该处，测定血浆中的pH值、氧、二氧化碳、钠、钾、钙、葡萄糖、尿素氮、肌酸内酰胺、乳酸等各项的浓度。血液在各个机构之间的移动由利用电泳、电渗透等现象的具有泵的能力的移动机构106进行。另外，在图1中，流路102的下游区域分支成5个，在它们的每一个上设置分析机构105、移动机构106。
对于这种血液分析装置的基板，大多采用石英等玻璃材料，但是，为了更适合于以低成本大量地制作该装置，并且考虑到在一次性使用时的废弃，近年来采用树脂原料。
在图1所示的现有的血液分析装置中，在将血液试样导入装置内时，像电渗透泵106这样的移动机构是必要的。导入的血液连同基板进行离心分离获得血浆之后，为了将该血浆移动到分析机构105，有必要再次使电渗透泵106动作。另外，特别是在分析机构是基于电化学的原理构成的传感器的情况下，有必要预先利用校正液对该传感器进行校正。即，在将血浆导入传感器之前，将该传感器浸入到校正液中，进行传感器的校正，必须将校正后的校正液从分析机构中排出。对于这种校正液的移送，也需要泵等移动机构。
可以认为，作为移送机构，可以利用如图1所示设置在同一基板内的电渗透泵、或者设置在基板外的负压泵等，利用这些移动机构，压送或者吸引血液、血浆以及校正液等，使之移动。这时，为了将希望的液体移动到血液分析装置的所希望的位置，有必要可靠地控制移动机构的吸引力等。因此，必须重新在血液分析装置内或者其外部设置液体位置传感器，由于附加这些控制机构、位置传感器，存在着装置变得昂贵的问题。
在分析机构是基于电化学原理构成的传感器的情况下，在利用含有已知浓度的被检测成分的校正液(标准液)校正传感器之后，必须将该校正液从分析机构中排出。但是，即使排出校正液，在分析机构、流路机构的表面上，根据表面的润湿性，会残留若干校正液。如前面所述，作为本发明的对象的血液分析装置，为了分析存在于几个微升左右的微量血液中的各种化学物质的浓度，构成流路机构等的装置的机构尺寸变小。一般地，当物体的尺寸变小时，其表面面积(S)与体积(V)之比S/V变大，这意味着会显著地出现表面效应。从而，即使残留在流路机构、分析机构表面的校正液的量很少，在导入的血浆量少的分析装置中，也会存在使所测定的化学物质浓度发生变化的问题。因此，必须在将校正后的校正液可靠地从分析机构中排出之后，才将血液导入分析机构。
本发明者等人鉴于上述情况提出了一种血液分析装置，该装置是通过离心操作在流路内进行血浆分离的血液分析装置，不用泵等，可以在装置内进行血液、血浆、校正液的运送，进而，通过将校正液可靠地从传感器部分排出，能够进行高精度的分析(例如，参照专利文献2)。
专利文献2：特愿2003-040481
图2表示在专利文献2(未公开)中记载的血液分析装置的一个例子。标号201是形成流路的上侧基板，202是形成传感器电极203、将传感器信号提取到外部的电极端子204的下侧基板。在上侧基板201上安装采血针205，利用外部的泵(未示出)使所采集的血液经由导向流路206从吸引、压送孔208移动到血液储存处207。流路209和流路210分别与设置在该上侧基板201的侧壁上的开口孔211、212连接，但是，当吸引血液时，借助安装血液分析基板的保持器(图中未示出)将开口孔211、212关闭。同样，校正液储存处213容纳从吸引、压送孔208注入的校正液。
下面描述这种已经提出的血液分析装置基板的动作的一个例子。首先，当以第一离心力中心轴214作为中心将血液分析装置基板离心时，校正液储存处213中的校正液经由导向流路215、216，被运入向容纳有多个传感器203的多个传感器槽217。在传感器203校正之后，将血液分析装置基板沿着顺时针方向旋转90度，载置到离心机上。即，当以位于图2左侧的第二离心力中心轴218作为中心将基板离心时，充满传感器槽217的校正液经由导向流路216、219被收纳到校正液废液储存处220内。
之后，将血液分析装置基板向逆时针方向转回90度，载置到离心机上。即，当以第一离心力中心轴214作为中心将基板离心时，血液从血液储存处207经由导向流路221被运送向传感器槽217。在这种状态下，当继续施加离心力时，血液中的血球成分被划分到重力的施加方向、即传感器槽217的下方，血浆成分作为上部澄清液被分离到传感器槽217的上方。由于传感器组203配置在该区域，所以，可以经由连接到各个传感器上的多个电极端子204由外部测量器测定血液中的pH值、氧、二氧化碳、钠、钾、钙、葡萄糖、乳酸等各项的浓度。
这种已经提出的血液分析装置，可以向两个不同的方向进行离心操作，通过向第一离心方向进行的离心操作，将校正液储存处内的校正液输送到传感器部，在传感器校正之后，通过向第二个离心方向进行离心，可靠地将校正液从传感器部排出。在校正液排出后，通过向第一个离心方向进行离心，将血液储存处内的血液向传感器部输送，同时，将血球和血浆分离。
然而，尽管有这些优点，但是，由于利用离心力，所以，为了在短时间内进行血液分析，仍然存在着不可忽视的问题。
不言而喻，利用血液分析装置芯片进行的测定时间非常短是很重要的，在这种血液分析装置中，从离心中心轴到芯片中心的距离为5cm，通常，在3000rpm以下的低离心力的条件下，校正液的注入或排出所需要的时间在一秒钟左右。但是，为了在几秒钟～几分钟内将血液中的血球和血浆分离，在血球分离区域，至少需要4000rpm以上的离心力。图12表示这时的转速(rpm)与加速度(G)的关系，在3000rpm，相当于施加500G的重力加速度，在4000rpm，相当于施加1000G的重力加速度。
已经判明，通过血球·血浆分离时的离心操作，传感器的输出降低。例如，当观察利用钠离子传感器测定校正液(含有137mM(毫摩尔)钠离子)时的输出电压时，如图3所示，由于离心转速(rpm)而受到影响。一直到转速3000rpm左右，传感器输出显示出约为200mV的稳定值，但是，在此以上的转速时，传感器输出显示出减少的倾向，同时，数值的分散增大。在本测定中，对于各旋转实验，预备并使用一直到1000rpm都显示出约200mV的稳定值的传感器。在测定没有专门表示出来的钙时，也观察到相同的倾向。
在钠离子浓度测定传感器中，将捕获钠离子的离子感应膜的双(12-冠(醚)-4)和用于防止血浆中的阴离子侵入该感应膜中的阴离子排除剂混合到PVC(聚氯乙稀)中，将其固定到碳电极上，作为传感器。这时，为了容易将钠离子提取到感应膜中，可以将大量的增塑剂混合到PVC中。当由每一个传感器的重量估计7000rpm时的离心力时，施加到传感器上的力为微微牛顿左右。但是，可以推测，在这种高转速时传感器的输出降低的原因在于，加入含有离子感应膜等的增塑剂的PVC膜由于很强的离心力而在碳电极上变形，PVC膜的一部分从碳电极剥离，不正是因为水的侵入吗。也曾经考虑改变膜的组分，将膜硬化，强化膜向碳电极的固定，但是，将膜硬化，会失去电化学传感器的固有的特性。
发明内容
鉴于上述情况，本发明的第一个目的是提供一种血液分析装置，该装置是通过离心操作进行血浆分离的血液分析装置，不用泵等就可以在装置内进行血浆、校正液的输送，可靠地将校正液从传感器部分排出，进而，传感器不会因血浆分离时的离心操作而受到损伤，能够进行更高精度的分析。
另外，本发明的第二个目的是提供一种血液分析方法，该方法在使用通过离心作用进行血浆分离的血液分析装置时，只借助离心操作就可以在装置内进行血液、校正液的输送，可靠地将校正液从传感器部分排出，同时，传感器不会因血浆分离时的离心操作而受到损伤，可进行更高精度的分析。
根据本发明，第一个目的通过以下的血液分析装置来实现，所述血液分析装置，通过离心进行全血试样的血浆分离，分析血液的液体性成分中的被检测成分，其特征在于，该装置包括：
(a)血球·血浆分离部，所述血球·血浆分离部配置在基板的下端侧，配备有在使离心力作用时沉淀并容纳血球组分的血球组分容纳部、以及位于血球组分容纳部的上方并容纳血浆的血浆组分容纳部；
(b)传感器部，该传感器部配置在基板的上端侧，具有容纳分析被检测成分的传感器的传感器槽；
(c)血浆导向流路，该血浆导向流路与血球·血浆分离部和传感器部连通；
(d)血液导入口，该血液导入口将全血试样导入血球·血浆分离部；
(e)校正液储存处，该校正液储存处容纳校正传感器的校正液；
(f)校正液废液储存处，该校正液废液储存处容纳传感器校正后的校正液；
(g)校正液导入流路，该校正液导入流路将校正液储存处和传感器槽连通；
(h)校正液排出流路，该校正液排出流路将传感器槽和校正液废液储存处连通；
所述血液分析装置能够以第一离心轴作为中心进行离心，所述第一离心轴位于血球组分容纳部的上方、血浆组分容纳部上端的下方；另一方面，所述血液分析装置能够以第二离心轴作为中心进行离心，所述第二离心轴与血球·血浆分离部相比位于传感器部的内部或者接近的位置；前述校正液储存处在前述传感器部的下方，位于前述第一离心轴的上方，前述校正液废液储存处位于前述传感器部的上方。
即，本发明的血液分析装置能够以两个不同的离心轴为中心进行离心，校正液的输送、废液，以离开传感器部的第一离心轴作为中心，虽然离心半径大，但是，通过以低转速进行离心，可以减小施加到传感器的重力加速度。另一方面，在为了血球分离而给予大的重力加速度的离心操作中，为了减小施加到传感器部的重力加速度，通过将这时的离心轴(第二离心轴)设置在传感器部的内部或者接近的位置上，即使进行在血球·血浆分离部上施加大的重力加速度的离心，也不会将大的重力加速度施加到传感器部上。藉此，可以防止将过大的离心力施加到传感器上，防止对其造成损伤。
这里，优选地，用U字形流路形成血球·血浆分离部，在其最下端的弯曲部设置血球组分容纳部，将其上部作为血浆组分容纳部。血球组分容纳部也可以从U字形流路的最下端向下方突出地设置，在这种情况下，优选地，其容积大于导入到U字形流路中的全血试样中的血球组分的量。血液导入口可以设置在血浆组分容纳部的上方、U字形流路的侧壁上。
另外，优选地，在U字形流路中设置排气流路，以便将全血试样顺滑地导入到U字形流路的最下端，该排气流路与U字形流路的最下端连通是最优选的形式。
也可以在传感器部设置多个传感器槽，在各个传感器槽内容纳分析不同的被检测成分用的多个传感器。在这种情况下，如果将传感器槽配置在圆周上，将其中心作为第二离心轴的话，即，如果以第二离心轴作为中心呈放射状排列配置的话，在通过以第二离心轴作为中心的离心操作进行血球·血浆分离时，传感器与离心中心的距离变得最短，可以将施加到传感器上的重力加速度减小到最小。
在血液导入口上，能够将容纳已经采血的血液的采血机构安装到血液导入口上。通过将血浆导入口或血球·血浆分离部进行亲水化处理，可以顺滑地进行血液试样的导入、血浆的输送。同样地，如果将血浆导向流路、传感器槽、进而将校正液储存处、校正液废液储存处、校正液导入流路及校正液排出流路分别进行亲水处理的话，可以更顺滑地进行校正液的输送、血浆的输送。
本发明的第二个目的，通过由以下步骤构成的血液分析方法来实现：
(1)准备血液分析装置，所述血液分析装置包括：血球·血浆分离部，所述血球·血浆分离部配置在基板的下端侧，配备有在使离心力作用时沉淀并容纳血球组分的血球组分容纳部、以及位于血球组分容纳部的上方并容纳血浆的血浆组分容纳部；传感器部，该传感器部配置在基板的上端侧，具有容纳有分析被检测成分的传感器的传感器槽；血浆导向流路，该血浆导向流路将血球·血浆分离部和传感器部连通；血液导入口，该血液导入口将全血试样导入血球·血浆分离部；校正液储存处，该校正液储存处容纳校正传感器的校正液；校正液废液储存处，该校正液废液储存处容纳传感器校正后的校正液；校正液导入流路，该校正液导入流路将校正液储存处和传感器槽连通；校正液排出流路，该校正液排出流路将传感器槽和校正液废液储存处连通；
(2)以位于血球组分容纳部的上方、血浆组分容纳部上端的下方的第一离心中心轴作为中心，对血液分析装置进行离心，将校正液储存处内的校正液导入传感器槽；
(3)进行前述传感器的校正；
(4)以前述第一离心轴作为中心将血液分析装置离心，将传感器槽内的校正液排出到校正液储存处；
(5)将全血试样导入前述血球·血浆分离部，通过以处于比血球·血浆分离部更靠近传感器部的位置上的第二离心轴作为中心，将血液分析装置离心，在血球·血浆分离部内进行血球·血浆分离，使血球组分沉淀到血球组分容纳部；
(6)通过以前述第一离心中心轴为中心将血液分析装置离心，将被分类到血浆组分容纳部内的血浆输送到传感器槽；
(7)利用传感器进行传感器槽内的血浆中的液体性成分的分析。
在以第一离心轴作为中心进行的离心步骤(2)的校正液导入工序、步骤(4)的校正液排出工序及步骤(6)的血浆输送工序中，优选地，施加到传感器上的重力加速度在500G以下。另外，在进行以第一离心轴为中心的离心的步骤(5)的血球·血浆分离工序中，优选地，施加到血浆分离部上的重力加速度在1000G以上，另一方面，施加到传感器上的重力加速度在500G以下。
另外，在血液分析装置的血浆组分容纳部设置排气流路的情况下，在步骤(6)的血浆输送工序中，也可不进行离心操作，而是从该排气流路加压导入外部空气，将血浆输送到传感器部。
附图说明
图1是表示现有的微型组件化的血液分析装置的一个例子的示意图。
图2是由发明者等人过去提出的血液分析装置(未公开)的总体透视图。
图3是表示利用钠离子传感器测定校正液(含有137mM钠离子)时的输出电压因离心转速(rpm)的不同而变化的图示。
图4是根据本发明的一种实施形式的血液分析装置的模式平面图。
图5是表示传感器槽的另外的配置例的模式图。
图6是表示传感器槽的又一配置例的模式图。
图7是表示在本发明的血液分析方法的一种实施形式中，校正液导入工序、校正液排出工序中的旋转器上的血液分析装置的状态的图示。
图8是表示在上述实施形式中，血球·血浆分离工序中的旋转器上的血液分析装置的状态的图示。
图9是表示在上述实施形式中，血浆输送工序中的旋转器上的血液分析装置的状态的图示。
图10是表示用于求出溶液借助离心力从细管中喷出时的转速的参数的图示。
图11是表示在本发明的血液分析装置中，用于计算借助离心力将校正液导入用的转速、以及经由毛细管阀(キャピラリバルブ)排出校正液用的转速的各个参数的图示。
图12是表示当半径50mm的旋转体旋转时产生的重力加速度(G)与转速(rpm)的关系的图示。
另外，附图中的符号表示如下构件：
10  血液分析装置(基板)
12  U字形流路(血球·血浆分离部)
14  血球储存处(血球组分容纳部)
16  血浆组分容纳部
18  血液导入口
20  采血机构
28  排气流路
29  排气孔
30、30A、30B  传感器部
32、32A、32B  传感器槽
34  传感器
38  外部电极端子
40  血浆导向流路
42  校正液储存处
44  校正液导入流路
46  校正液废液储存处
48  毛细管阀(校正液排出流路)
50、52  空气逸出用流路
60  旋转器
62  基板导向槽
C0  旋转器的旋转中心轴
C1  第一离心轴(离心力中心)
C2  第二离心轴(离心力中心)
具体实施方式
图4是根据本发明的一种实施形式的血液分析装置的平面模式图。标号10是在图上形成长形的血液分析装置的基板，是将形成流路的基板与形成传感器电极、配线的基板重叠构成的，在图中，表示内部流路结构。上下基板，例如由聚对苯二甲酸乙酯(PET)、聚碳酸酯(PC)等树脂制成。在基板10的内部，在其下端侧配置由U字形流路构成的血球·血浆分离部12，在该最下端的弯曲部上，设置作为血球组分容纳部的血球储存处14。血球储存处14的上部构成在离心时血浆作为上部澄清液被划分出来的血浆组分容纳部16。15是用于防止在血球储存处(血球组分容纳部)14内的沉淀的血球在基板使用时防止倒流的倒流防止机构。图4表示血球·血浆分离操作后的状态，血球储存处14内的用黑色填涂的部分表示被划分出来的血球。血浆组分容纳部的斜线部分表示被划分出来的血浆。
在U字形流路12的侧壁上设置将全血试样从血浆组分容纳部16导入到上部的血液导入口18，可以将容纳采血血液的采血机构20安装于其上。采血机构20将不锈钢无痛针22、以及其增强用不锈钢管24、容纳采血后的血液的一次血液储存处26成形为一个整体，插入到结束了传感器校正作业的基板10的血液导入口18内。28是与U字形流路最下端连通的排气流路，使全血试样从血液导入口18的导入变得顺滑。
第一离心轴C1在血球组分容纳部14的上方，位于血浆组分容纳部16上端的下方。通过离心操作，将位于该离心轴C1上方的血浆组分，输送到后面所述的传感器部30。从而，根据输送的血浆组分量决定该第一离心轴C1的位置。
传感器部30配置在基板10的上端侧，具有以第二离心轴C2为中心呈放射状配置的多个传感器槽32。在各传感器槽32内，容纳各个传感器34，各个传感器的输出经由各自的配线被引导到露出到基板外部的各个电极端子38上。传感器34例如由银/氯化银、碳等电极、以及银/氯化银的参考电极构成。配线例如是由含银的碳制造的，外部电极例如是银制的。这些银/氯化银、碳电极，银/氯化银参考电极，含银的碳的配线，银电极等，例如通过丝网印刷形成。
40是将U字形流路12的上部集合、与传感器部30连通的血浆导向流路，在血球·血浆分离操作之后，将划分到血浆组分容纳部16内的血浆输送到传感器部30。42是容纳校正传感器用的校正液的校正液储存处，通过校正液导入流路44与传感器部30连通。校正液储存处42位于传感器部30的下方，位于第一离心轴C1的上方。从而，当以第一离心轴C1为中心将基板10离心时，校正液储存处42内的校正液被输送到传感器部30。
在传感器部30的上方，设置校正液废液储存处46，经由校正液排出流路48(后面所述的毛细管阀)与传感器部30连通。在图4中，校正液废液储存处46以包围传感器部30的方式配置，不过，只要位于传感器部30的上方部分的容积比排出到该处的校正液的量大即可。另外，50、52是空气逸出用流路。
在本实施形式中，将传感器部30内的传感器槽32排列配置成放射状，但是，也可以如图5所示，以第二离心轴C2为中心，横向排列传感器槽32A，形成传感器部30A。另外，也可以如图6所示，将传感器部30B的外壁制成矩形，在其内部将传感器槽32B排列配置成放射状。在图4、5、6中，将第二离心轴C2配置在传感器部30、30A、30B的内部，这是为了使向传感器施加的重力加速度尽可能小的适宜配置。第二离心轴C2并非必须配置在传感器部30内部，如果是接近传感器部30的位置的话，就可以减小施加到传感器上的重力加速度。
下面，利用图7～9说明该血液分析装置的使用方法。首先，在血液分析之前进行传感器的校正。如图7所示，将血液分析装置的基板10装入沿直径方向设置在旋转器60上的导向槽62内并载置于上方，以使基板10的第一离心轴C1与旋转器60的旋转轴C0的位置相一致的方式进行固定。在这种状态下，当将基板10离心时，校正液储存处42内的校正液被输送到传感器部30。这时，传感器部30内的空气被从空气逸出用流路52排出。这时的离心转速，以校正液不会通过毛细管阀48的程度的转速进行。停止离心，在旋转器60上进行各个传感器的校正。
在进行传感器的校正之后，排出传感器槽32的校正液。传感器校正后，基板10的位置不变，再次旋转旋转器60，将基板10离心，将传感器部30内的校正液排出到校正液废液储存处46。借助该离心操作，可以除去覆盖在传感器上的校正液，不会由残留的校正液产生分析值的误差。另外，在该校正液排出工序中，以比前面进行的校正液输送工序的离心高的旋转进行，使校正液通过毛细管阀48。但是，在这种情况下，优选地，令重力加速度不会因离心力而损伤传感器，优选地，施加到传感器部30上的离心力在500G以下。
其次，通过离心操作进行全血试样的导入和血球·血浆分离。将采血机构20插入到基板10的血液导入口18内，将这种状态下的基板10在导向槽62内向下方移动，以第二离心轴C2与旋转器60的旋转轴C0的位置相一致的方式进行固定(图8)。在这种状态下，当离心基板10时，将全血试样输送到U字形流路12内，进而，分离成血浆和血球。血球组分被划分到血球储存处14内，血浆组分作为上部澄清液被划分到U字形流路12的上部(血浆组分容纳部)。这时的离心操作是为了将血球完全分离而进行的，优选地，将1000G以上的离心力施加到U字形流路的最下部。
血球分离后，再次将基板10向导向槽62内的上方移动，以第一离心轴C1与旋转器60的旋转轴C0的位置相一致的方式进行固定(图9)。在这种状态下，当离心基板10时，图9所示的位于离心轴C0、C1上方的血浆被离心力输送到传感器部30内。血球储存处14位于离心轴C0、C1的下方，被划分到该处的血球不会被转移到传感器部30。这时的离心操作，优选地，令重力加速度为不会损伤传感器的程度，优选地，施加到传感器部30上的离心力在500G以下。最后，利用各个传感器计测血浆中的各个被检测成分。
本实施形式的重点是，在校正液的导入工序中用的离心轴、校正液排出工序中用的离心轴均是第一离心轴C1(图7)。在将校正液从校正液储存处42导入传感器部30的情况下，被输送到传感器部30的校正液不能进一步转移到校正液废液储存处。即，估算在校正液导入工序中利用的比较弱的离心力和校正液导入流路44的流路路径及毛细管阀(校正液排出流路)48的流路路径，进而有必要进行将校正后的校正液经由毛细管阀48输送到校正液废液储存处46的比较强的离心力的估算。
关于毛细管阀，在Nam-Trung Nguyen和Steven T.Wereley的著作“Fundamentals and Applications of Microfludics”(Aretech House(Boston·London)2002发行)的315页进行过描述。如图10所示，在细管中，溶液存在于从离心中心起半径R1与半径R2之间，令溶液从细管中喷出时的溶液相对于细管的接触角为θ，表面张力为γ，细管阀半径为R，溶液的密度为ρ，与溶液借助离心力从细管中突出的最小转速fm之间有以下的关系。
fm2≥γcosθ/R·ρ·π2·(R2-R1)(R2+R1)
如图11所示，令第一离心轴C1与第二离心轴C2的距离为5cm，令从校正液储存处42经由流路到达容纳传感器的槽的流路(即校正液导入流路44)的流路长度(R2-R1)为1cm，令从第一离心轴C1到校正液储存处42在传感器部30侧的端部的距离(R1)为3.5cm。25℃的水的表面张力(γ)为72×10-3[N/m]，在作为基板10的材料利用聚对苯二甲酸乙酯树脂的情况下，与水的接触角θ为80度。水的密度(ρ)为1×103[kg/m3]。利用这些数值，即使令最小转速(fm)为100rpm，校正液排出流路44的直径(2R)约在3μm以上就足够了。即，在校正导入流路的流路长度为1cm的情况下，如果令直径在3μm以上的话，通过以第一离心轴C1为中心的100rpm的离心，就可以从校正液储存处42向传感器部30输送校正液。
另一方面，如果将毛细管阀48的流路长度(R2-R1)形成0.5cm，直径(2R)形成100μm左右的话，在fm约1000rpm以上时，传感器部(传感器槽)的校正液流入废液储存处46。这里，由于到传感器的离心半径约为5.5cm，所以，从图12可以看出，施加到传感器的重力加速度约为60G。实际上，在以这种流路尺寸制作的血液分析装置基板中，校正液和血浆的流动都可以正常地动作。
该血液分析基板的优点在于，传感器离开第二离心轴C2约5mm左右，配置在放射状的位置。与距离第一离心轴C1约为5cm相比，是其1/10的距离。与以第一离心轴C1为中心进行离心的情况相比，在以第二离心轴C2为中心进行离心的情况下，只受到1/10左右的离心力。从而，在图8所示的血球分离工序中的离心操作，即使以第二离心轴为中心，以7000rpm进行离心，在传感器上也未看到任何损伤。
另外，在血浆输送工序中，如图9所示，血球储存处14隔着离心轴C0(第一离心轴C1)位于血浆导向流路40的相反侧，血球不会倒流到血浆导向流路40内，只能将血浆输送到传感器部。另外，在本实施形式中，为了血球分离后的血浆的输送，将基板10从图7的位置移动到图9的位置，但在血球分离后，令空气从排气流路28的排气孔29进入加压的话，也可以将血浆输送到血浆导向流路40、传感器部30(参照图4)。
工业上的利用可能性
如上所述，本发明的血液分析装置，能够以两个不同的离心轴为中心进行离心，可以完全不使用泵，借助离心力进行校正液向传感器槽内的运入及排出、血球分离和将血浆向传感器部导入。没有必要向现有技术那样使用负压泵，可以实现廉价、简便的血液分析装置。校正液的输送、废液通过以离开传感器部的第一离心轴为中心以低旋转进行离心，可以减小施加到传感器上的重力加速度。另一方面，在施加用于血球分离的大的重力加速度的离心操作中，通过以第二离心轴为中心进行离心，可以减小施加到传感器部上的重力加速度。从而，由多层、不同种类成分构成的传感器，不会因在血球分离时的强的离心力而受到损伤，能够以更高的精度进行分析。

Claims (17)

1.一种血液分析装置，通过离心进行全血试样的血浆分离，分析血液的液体性成分中的被检测成分，其特征在于，该装置包括：
(a)血球·血浆分离部，所述血球·血浆分离部配置在基板的下端侧，配备有在使离心力作用时沉淀并容纳血球组分的血球组分容纳部、以及位于血球组分容纳部的上方并容纳血浆的血浆组分容纳部；
(b)传感器部，该传感器部配置在基板的上端侧，具有传感器槽，所述传感器槽容纳分析被检测成分的传感器；
(c)血浆导向流路，该血浆导向流路连通血球·血浆分离部和传感器部；
(d)血液导入口，该血液导入口将全血试样导入血球·血浆分离部；
(e)校正液储存处，该校正液储存处容纳校正传感器的校正液；
(f)校正液废液储存处，该校正液废液储存处容纳传感器校正后的校正液；
(g)校正液导入流路，该校正液导入流路连通校正液储存处和传感器槽；
(h)校正液排出流路，该校正液排出流路连通传感器槽和校正液废液储存处；
所述血液分析装置，能够以第一离心轴作为中心进行离心，所述第一离心轴位于血球组分容纳部的上方、血浆组分容纳部上端的下方；
另一方面，所述血液分析装置能够以第二离心轴作为中心进行离心，所述第二离心轴与血球·血浆分离部相比位于传感器部的内部或者接近的位置；
前述校正液储存处在前述传感器部的下方，位于前述第一离心轴的上方，前述校正液废液储存处位于前述传感器部的上方。
2.如权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，前述血球·血浆分离部由U字形流路形成，在U字形流路下端的弯曲部设置前述血球组分容纳部，其上部被作为血浆组分容纳部。
3.如权利要求2所述的血液分析装置，其特征在于，前述血球组分容纳部，从U字形流路最下部向下方突出形成，其容积大于导入U字形流路的全血试样中的血球组分的量。
4.如权利要求2所述的血液分析装置，其特征在于，前述血液导入口在血浆组分容纳部的上方设置于前述U字形流路的侧壁上。
5.如权利要求2所述的血液分析装置，其特征在于，在前述U字形流路上设置与之连通的排气流路。
6.如权利要求1～5中任何一项所述的血液分析装置，其特征在于，前述传感器部具有多个传感器槽，所述多个传感器槽容纳分析各个不同的被检测成分的传感器。
7.如权利要求6所述的血液分析装置，其特征在于，前述多个传感器槽配置在以前述第二离心轴为中心的圆周上。
8.如权利要求1～7中任何一项所述的血液分析装置，其特征在于，分别对血浆导入口、血球·血浆分离部、血浆导向流路和传感器槽施行亲水化处理。
9.如权利要求8所述的血液分析装置，其特征在于，对校正液储存处、校正液废液储存处、校正液导入流路和校正液排出流路施行亲水化处理。
10.如权利要求1～9中任何一项所述的血液分析装置，其特征在于，前述校正液排出流路为毛细管阀。
11.如权利要求1～10中任何一项所述的血液分析装置，其特征在于，前述传感器是电化学传感器。
12.如权利要求1～11中任何一项所述的血液分析装置，其特征在于，在前述血液导入口上能够安装容纳已被采集的血液的采血机构。
13.一种血液分析方法，该方法由以下步骤构成：
(1)准备血液分析装置，所述血液分析装置包括：血球·血浆分离部，所述血球·血浆分离部配置在基板的下端侧，配备有在使离心力作用时沉淀并容纳血球组分的血球组分容纳部、以及位于血球组分容纳部的上方并容纳血浆的血浆组分容纳部；传感器部，该传感器部配置在基板的上端侧，具有容纳有分析被检测成分的传感器的传感器槽；血浆导向流路，该血浆导向流路与血球·血浆分离部和传感器部连通；血液导入口，该血液导入口将全血试样导入血球·血浆分离部；校正液储存处，该校正液储存处容纳校正传感器的校正液；校正液废液储存处，该校正液废液储存处容纳传感器校正后的校正液；校正液导入流路，该校正液导入流路连通校正液储存处和传感器槽；校正液排出流路，该校正液排出流路连通传感器槽和校正液废液储存处；
(2)以位于血球组分容纳部的上方、血浆组分容纳部上端的下方的第一离心中心轴作为中心，将血液分析装置进行离心，将校正液储存处内的校正液导入传感器槽；
(3)进行前述传感器的校正；
(4)以前述第一离心轴作为中心将血液分析装置离心，将传感器槽内的校正液排出到校正液储存处；
(5)将全血试样导入到前述血球·血浆分离部，通过以处于比血球·血浆分离部更靠近传感器部的位置的第二离心轴作为中心，将血液分析装置离心，借此，在血球·血浆分离部内进行血球·血浆的分离，使血球组分沉淀到血球组分容纳部内；
(6)通过以前述第一离心轴作为中心将血液分析装置离心，将被分类到血浆组分容纳部内的血浆输送到传感器槽；
(7)利用传感器进行传感器槽内的血浆中的液体性成分的分析。
14.如权利要求13所述的血液分析方法，其特征在于，由在步骤(2)、(4)、(6)中进行的离心施加到前述传感器上的重力加速度在500G以下。
15.如权利要求13所述的血液分析方法，其特征在于，由在步骤(5)中进行的离心施加到血球·血浆分离部上的重力加速度在1000G以上，施加到前述传感器上的重力加速度在500G以下。
16.一种血液分析方法，该方法由以下步骤构成：
(1)准备血液分析装置，所述血液分析装置包括：血球·血浆分离部，所述血球·血浆分离部配置在基板的下端侧，配备有在使离心力作用时沉淀并容纳血球组分的血球组分容纳部、位于血球组分容纳部的上方并容纳血浆的血浆组分容纳部、以及与该血浆组分容纳部连通的排气流路；传感器部，该传感器部配置在基板的上端侧，具有容纳有分析被检测成分的传感器的传感器槽；血浆导向流路，该血浆导向流路连通血球·血浆分离部和传感器部；血液导入口，该血液导入口将全血试样导入血球·血浆分离部；校正液储存处，该校正液储存处容纳校正传感器的校正液；校正液废液储存处，该校正液废液储存处容纳传感器校正后的校正液；校正液导入流路，该校正液导入流路连通校正液储存处和传感器槽；校正液排出流路，该校正液排出流路连通传感器槽和校正液废液储存处；
(2)以位于血球组分容纳部的上方、血浆组分容纳部上端的下方的第一离心中心轴作为中心，将血液分析装置离心，将校正液储存处的校正液导入到传感器槽；
(3)进行前述传感器的校正；
(4)以前述第一离心轴作为中心将血液分析装置离心，将传感器槽内的校正液排出到校正液储存处；
(5)将全血试样导入到前述血球·血浆分离部，通过以位于比血球·血浆分离部更靠近传感器部的位置上的第二离心轴作为中心，将血液分析装置离心，在血球·血浆分离部内进行血球·血浆分离，使血球组分沉淀到血球组分容纳部内；
(6)通过从前述排气流路加压导入外部空气，将被分类到血浆组分容纳部内的血浆运送到传感器槽；
(7)利用传感器进行传感器槽内的血浆中的液体性成分的分析。
17.如权利要求16所述的血液分析方法，其特征在于，由在步骤(2)、(4)中进行的离心施加到前述传感器上的重力加速度在500G以下。
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