CN101002771A - 一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法。该自组装前体脂质体的配方包含下列重量百分比的原料：0.01～5％喜树碱类药物、1～50％磷脂、10～90％分散介质、0.1～30％聚乙二醇修饰剂，1～40％分散剂；制备方法是按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散，得澄明液体，微孔滤膜压滤后灌封于充氮容器中即可。该前体脂质体在临用前按临床剂量用适当水合介质稀释后可快速自组装成粒径均匀、包封率高的含药脂质体制剂。本发明可采用常规工艺设备，生产效率高，产品质量稳定，通针性好，有效贮藏期在2年以上；水合后的脂质体质量稳定，能满足临床给药需要，该方法工艺简单、成本低，易工业化大生产。

Description

一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体，本发明还涉及该自组装前体脂质体的制备方法。

背景技术

鉴于喜树碱及其衍生物所独特的抗癌机理(特异性的阻断Top I酶的合成)，自1985年来，尤其是进入90年代后，美国、日本、加拿大和英国等国家积极投入大量的人力、物力进行喜树碱的研究和开发，使喜树碱成为紫杉醇之后第二个重要的木本抗癌药用植物，已成为世界性的热门研究课题。

由于喜树碱及其衍生物大都难溶于水，目前已有的国内上市品种是利用碱溶液将其内酯环打开形成羧酸盐制备成注射液应用于临床。但是喜树碱类药物的内酯环结构是其抗肿瘤活性的关键部位，具有生物活性的内酯药物在靶部位的浓度决定了药物的疗效，这种制剂导致药效显著降低且毒副作用增加。如羟基喜树碱水针的临床研究表明，羧酸盐在生理条件下(pH＝7.4)可部分转化成内酯型而发生药效，但其只占总药量的10％～20％。为了将喜树碱及其衍生物以具有生物活性的内酯型给予体内，国内外学者尝试利用许多新的药物传递系统，如脂质体技术、自乳化技术等都取得了一定的进展。

其中，脂质体技术是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。化疗药物包封于类脂双分子层形成脂质体—药物复合物，用于肿瘤治疗可以延长药物的血浆半衰期，提高疗效，减少毒副作用。近20年来，脂质体作为药物载体，特别是作为抗癌药物的载体在药物的给药系统中的研究有迅速的发展。

目前，含药脂质体制剂的特征是：将含药脂质体以纳米粒(平均粒径＜1000nm)形式分散在液体介质或固体介质中制成液体制剂或固体(冻干)制剂。其制备方法的特征是：将磷脂分散(或溶解)在适宜有机溶剂中，采用薄膜分散法、或逆向蒸发法、或注入法等脂质体制备方法，先将药物包封在脂质体中制备成微米粒(平均粒径＞1000nm)含药脂质体混悬液；然后采用超声、高压均质、微孔膜压滤等方法，将微米级含药脂质体分散(或破碎)成纳米粒(平均粒径＜1000nm)分散体系(如5-氟尿嘧啶多相脂质体)；或采用冷冻干燥技术，将以上分散体系制成纳米粒固体(冻干)制剂(如注射用紫杉醇脂质体)。但以上制备方法存在两大问题：

1、制备工艺复杂、易染菌、重现性差、难以工业化大生产，且制造成本高。

2、制剂质量稳定性差。其主要特征是：药物包封率不稳定或降低，脂质体粒径不稳定或粒径变大。其主要原因是：

(1)在脂质体包封药物、微米粒脂质体分散(或破碎)成纳米粒脂质体、或液体冻干等制备工艺过程中，由于包封、分散(或破碎)或冻干工艺条件、参数的波动，必然影响脂质体的粒径大小及其对药物的包封率。

(2)含药脂质体液体制剂在贮藏期间，客观上存在：药物从脂质体向液体介质扩散(或渗漏)的现象，导致药物包封率降低或不稳定；高能态纳米粒凝聚(或聚集)的趋势，亦导致脂质体粒径变大或不稳定的重要因素。

(3)含药脂质体固体(冻干)制剂在使用前的溶解、分散过程中，由于脂质体纳米粒局部溶解不完全、分散不均匀，导致脂质体聚集或粒径变大；或脂质体破裂、药物泄漏，导致含药脂质体包封率下降。

鉴于现有脂质体制剂客观上存在包封率、粒径不稳定、不易产业化以及高成本、高价格等问题，导致含药脂质体的商品化过程步履艰难。

前体脂质体(proliposomes)概念最先由Anye提出，其制备方法据现有文献报导可归纳为：薄膜载体沉积法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、粉末床研磨法、流化床法、真空旋转法等。其基本特征是：将磷脂溶解在有机溶剂(如乙醇、乙醚等)中，以一定的方法(如蒸馏、干燥等)除去有机溶剂后，磷脂以薄膜形式分散在水溶性微粒骨架表面，临用前加水合介质重组成脂质体微粒或纳米粒。鉴于在制备固体型前体脂质体过程中，除去有机溶剂工艺是实现产业化的主要技术瓶颈，且固体型前体脂质体的水合过程也将客观存在水合速度较慢，局部溶解不完全、分散不均匀等问题，从而导致药物包封率和平均粒径等主要质量指标不易有效控制，难以满足临床使用要求。在制备脂质体和前体脂质体的已有公开专利、研究文献及报道中，尚未发现直接采用液态型自组装前体脂质体的制剂制备技术。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题提供一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体。

本发明的另一个目的是提供该自组装前体脂质体的制备方法。

本发明的目的是通过下列措施实现的：

一种含有喜树碱类药物的自组装前体脂质体，该自组装前体脂质体的配方中含有下列重量百分比的组分：

0.01～5％喜树碱类药物、1～50％磷脂、10～90％分散介质、0.1～30％聚乙二醇修饰剂、0.1～40％分散剂。

所述的自组装前体脂质体，其中喜树碱类药物是指喜树碱、羟基喜树碱、硝基喜树碱、氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康及它们的衍生物。

所述的自组装前体脂质体，其中磷脂采用天然磷脂，或者采用半合成或全合成的磷脂，或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰胆碱的含量在50％～99％之间。

所述的自组装前体脂质体，其中天然磷脂选自大豆、蛋黄、脑或脊髓等天然物质中中的天然磷脂。

所述的自组装前体脂质体，其中聚乙二醇修饰剂是聚氧乙烯型非离子表面活性剂，选自下列物质中的一种或多种：吐温类、泊洛沙姆类、苄泽类或卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修饰物，或上述物质的衍生物。

其特征在于吐温类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单三油酸酯或上述物质的混合物；泊洛沙姆类非离子表面活性剂为聚氧乙烯链段分子量比例在10％～80％之间的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物质的混合物；苄泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物质的混合物；卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40单硬脂酸酯或上述物质的混合物；聚氧乙烯烷基酚醚类为聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物质的混合物；聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油为CremophorRH40、Cremophor RH60或其混合物、磷脂的聚乙二醇修饰物为甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物质的混合物。

所述的自组装前体脂质体，其中分散介质选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者上述物质与水的混合物。

所述的自组装前体脂质体，其中分散剂选自含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇。

所述的自组装前体脂质体，其中含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、环戊醇或环己醇中的一种或多种。

所述的自组装前体脂质体，其配方中还含有0.1～10％稳定剂。

所述的自组装前体脂质体，其中稳定剂选自胆固醇、油酸、月桂酸、棕榈酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、葵酸、葵二酸、己酸、己二酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸及其盐类、去氧胆酸及其盐类中的一种或多种。

所述的自组装脂质体的制备方法，包括下列步骤：

按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散(必要时调节pH为3～6)，得澄明液体，0.1～0.8μm微孔滤膜压滤(必要时可用活性炭除热原、脱炭后压滤)，滤液灌封于充氮容器中，得到含有喜树碱类药物的自组装前体脂质体。

上述含喜树碱类药物的自组装前体脂质体，其配方组合中各原料也可采用分别包装或组合包装，临用前混合成前体脂质体的形式。

一种含喜树碱类药物的脂质体，该脂质体是将上述的自组装前体脂质体用适量(10～250倍量(v/v))的水合介质分散稀释而成的脂质体制剂，且平均粒径＜1000nm，包封率＞80％。优选平均粒径为100～800nm，包封率＞90％。

所述的脂质体，其中水合介质选自注射用水、纯水、磷酸盐水溶液、葡萄糖水溶液或葡萄糖氯化钠水溶液。

上述含喜树碱类药物的自组装前体脂质体或水合后的脂质体制剂，可用于注射给药或腔道给药。

本发明的有益效果：

本发明将难溶性抗癌药物—喜树碱类药物直接分散或溶解在含有磷脂、聚乙二醇修饰剂、分散介质、分散剂中，制成液体型含药前体脂质体。当将该液体型前体脂质体用适宜水合介质稀释时，水合过程中不必采用匀化技术或机械(如超声技术、均质机等)，即可快速(在60秒内)自组装成高包封率(包封率可达95％以上)、粒径均匀(平均粒径可达100～800nm)的纳米级含药脂质体制剂。这种制备方法采用制备液体制剂或注射剂的常规工艺设备，可规模化、高效率生产，且产品质量稳定，通针性好，其有效贮藏期在2年以上；水合后形成的脂质体质量稳定可控，能完全满足临床给药的需要。该方法是工艺简单、成本低，解决了现有脂质体难以高效率工业化生产的“瓶颈”问题。

本发明中所用各种成分均为生理相容性的，安全且易于购买，使用国产产品均可达到要求；而且通过调整处方中各组分的比例，可在一定范围内调节药物的溶解度和稀释稳定性，并可控制粒径大小(能够有效控制平均粒径＜1000nm)，以适应各种用药要求。

根据本发明制得的成品(按实施例1)的理化特征：

【成品性状】：本品为黄色澄清透明溶液。

【水合分散性】：本品在注射用溶剂如5％葡萄糖注射液中经振摇分散即可自组装形成半透明带蓝色乳光的纳米分散体系。

【粒径分布】：本品用5％葡萄糖注射液作为稀释溶剂，按临床剂量稀释后用PCS法测定粒径(Malvern Zetasizer3000HS)，粒径分布图见图2，平均粒径为343.2±8.42nm。

【形态学考察】：本品用5％葡萄糖注射液作为稀释溶剂，按临床剂量稀释后在透射电镜下观察，空白未载药时呈现空心囊状或球状，载药后可见药物明显被包裹在脂质囊(球)内(结果见图3)。

【包封率测定】：

脂质体中药物含量测定方法：色谱柱：Diamonsil C₁₈(200mm×4.6mm×5μm)；流动相：甲醇∶水＝60∶40；检测波长：266nm；柱温：30℃；流速：1ml/min；进样量：20μl。

包封率测定方法：以重蒸馏水为洗脱溶剂，取自组装后的脂质体溶液上样填充好的Sephadex凝胶柱，接取其中带蓝色乳光部分，甲醇定容，HPLC法测定10-羟基喜树碱的峰面积代入标曲方程得药量为M₁，另取相同体积的脂质体溶液直接定容用HPLC法测定得总药量M₂。

包封率％＝M₁/M₂×100％

测定结果：本发明所述10-羟基喜树碱自组装前体脂质体经自组装形成脂质体的包封率为98.68±0.55％(n＝3)。

附图说明

图1为喜树碱类药物自组装前体脂质体的制备工艺流程图。

图2为实施例1制备的10-羟基喜树碱自组装前体脂质体在5％葡萄糖注射液中水合后自组装成脂质体的粒径分布图，平均粒径为343.2±8.42nm。

图3为实施例1制备的10-羟基喜树碱载药后自组装前体脂质体在5％葡萄糖注射液中水合后自组装成脂质体的透射电镜照片(4万倍)。

具体实施方式

以下为本发明的实施例，这些实例并不意味着对本发明的限制。

实施例1

处方：10-羟基喜树碱        1g

大豆磷脂                   180g

泊洛沙姆188(商品名F-68)    5g

苯甲醇                     250g

无水乙醇    加至           1000ml

制备工艺：按图1的工艺流程图将处方量的大豆磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的药物、泊洛沙姆188、苯甲醇及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得10-羟基喜树碱自组装前体脂质体。

临用前按临床用剂量取10-羟基喜树碱自组装前体脂质体加入至150倍量(v/v)的5％葡萄糖溶液中稀释、分散后，可快速形成10-羟基喜树碱脂质体溶液，平均粒径＜600nm，包封率＞95％。

实施例2

处方：喜树碱         1g

蛋磷脂               200g

吐温80               5g

正丁醇               150g

维生素E              2g

聚乙二醇400    加至  1000ml

制备工艺：将处方量的蛋磷脂溶于适量的聚乙二醇400中，随后添加处方量的药物，吐温80，正丁醇、维生素E及剩余量的聚乙二醇400，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得喜树碱自组装前体脂质体。

临用前按临床用剂量取喜树碱自组装前体脂质体加入至200倍量(v/v)的5％葡萄糖溶液中稀释、分散后，可快速形成喜树碱脂质体溶液，平均粒径＜800nm，包封率＞90％。

实施例3

处方：10-羟基喜树碱                 0.8g

氢化磷脂                            200g

聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)  2g

苯甲醇                              120g

去氧胆酸                            0.8g

丙二醇                              200g

无水乙醇    加至                    1000ml

制备工艺：将处方量的氢化磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40、苯甲醇、丙二醇、去氧胆酸及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得10-羟基喜树碱自组装前体脂质体。

临用前按临床用剂量取10-羟基喜树碱自组装前体脂质体加入至50倍量(v/v)的注射用水溶液稀释、分散后，可快速形成10-羟基喜树碱脂质体溶液，平均粒径＜600nm，包封率＞90％。

实施例4

处方：喜树碱                      1g

蛋磷脂                            95g

聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH60)1g

吐温80                            2g

苯甲醇                            350g

胆固醇                            5g

维生素E                           1g

聚乙二醇400                       100g

乙醇    加至                      1000ml

制备工艺：将处方量的蛋磷脂溶于适量的乙醇中，随后添加处方量的药物，吐温80，聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH60、胆固醇、吐温80、苯甲醇、维生素E、聚乙二醇400及剩余量的乙醇，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌条件下灌封于安瓿瓶中，即得喜树碱自组装前体脂质体。

临用前按临床用剂量取喜树碱自组装前体脂质体加入100倍量(v/v)的磷酸盐水溶液中稀释、分散后，可快速形成喜树碱脂质体溶液，平均粒径＜800nm，包封率＞90％。

实施例5

处方：氨基喜树碱    1g

大豆磷脂            100g

吐温80              200g

叔丁醇              100g

胆固醇              5g

月桂酸              20g

无水乙醇  加至      1000ml

制备工艺：将处方量的氨基喜树碱、大豆磷脂、吐温80、叔丁醇、胆固醇、月桂酸加入适量的无水乙醇中，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得氨基喜树碱自组装前体脂质体。

临用前按临床用剂量取氨基喜树碱自组装前体脂质体加入至50倍量(v/v)的注射用水中稀释、可快速形成氨基喜树碱脂质体溶液，平均粒径＜800nm，包封率＞80％。

实施例6

处方：伊立替康    21g

蛋磷脂            255g

吐温80            150g

苯甲醇            10g

油酸              70g

无水乙醇    加至  1000ml

制备工艺：将处方量的伊立替康、蛋磷脂、吐温80、苯甲醇、油酸加入适量的无水乙醇中，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得伊立替康自组装前体脂质体。

临用前按临床用剂量取伊立替康自组装前体脂质体加入至50倍量(v/v)的10％葡萄糖溶液中稀释、可快速形成伊立替康脂质体溶液，平均粒径＜800nm，包封率＞90％。

实施例7

处方：拓扑替康                   2g

大豆磷脂                         200g

聚氧乙烯蓖麻油(CremophorRH40)   100g

正丁醇                           10g

葵酸                             60g

无水乙醇    加至                 1000ml

制备工艺：将处方量的拓扑替康、大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油(CremophorRH40)、正丁醇、葵酸加入适量的无水乙醇中，待药物及其他组分全部分散或溶解后，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，于无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中，即得拓扑替康自组装前体脂质体。

临用前按临床用剂量取拓扑替康自组装前体脂质体加入至100倍量(v/v)的注射用生理盐水中稀释、可快速形成拓扑替康脂质体溶液，平均粒径＜800nm，包封率＞85％。

Claims (15)

1、一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体，其特征在于该自组装前体脂质体的配方中含有重量百分比下列物质：

0.01～5％喜树碱类药物、1～50％磷脂、10～90％分散介质、0.1～30％聚乙二醇修饰剂、1～40％分散剂。

2、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述喜树碱类药物是指喜树碱、羟基喜树碱、硝基喜树碱、氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康及它们的衍生物。

3、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征是磷脂采用天然磷脂，或者采用半合成或全合成的磷脂，或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物，并且磷脂酰胆碱的含量在50％～99％之间。

4、根据权利要求3所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的天然磷脂选自大豆、蛋黄、脑或脊髓中的天然磷脂。

5、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的聚乙二醇修饰剂是聚氧乙烯型非离子表面活性剂，选自下列物质中的一种或多种：吐温类、泊洛沙姆类、苄泽类或卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修饰物，或上述物质的衍生物。

6、根据权利要求5所述的自组装前体脂质体，其特征在于吐温类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单三油酸酯或上述物质的混合物；泊洛沙姆类非离子表面活性剂为聚氧乙烯链段分子量比例在10％～80％之间的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物质的混合物；苄泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物质的混合物；卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40单硬脂酸酯或上述物质的混合物；聚氧乙烯烷基酚醚类为聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物质的混合物；聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油为Cremophor RH40、Cremophor RH60或其混合物；磷脂的聚乙二醇修饰物为甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物质的混合物。

7、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的分散介质选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者上述物质与水的混合物。

8、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的分散剂选自含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇。

9、根据权利要求8所述的自组装前体脂质体，其特征在于含4～7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、环戊醇或环己醇中的一种或多种。

10、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体，其特征在于其配方中还含有0.1～10％稳定剂。

11、根据权利要求10所述的自组装前体脂质体，其特征在于所述的稳定剂选自胆固醇、油酸、月桂酸、棕榈酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、葵酸、葵二酸、己酸、己二酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸及其盐类、去氧胆酸及其盐类中的一种或多种。

12、如权利要求1或10所述的自组装前体脂质体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

按配方取各原料置于容器中，使其混合、分散，得澄明液体，0.1～0.8μm微孔滤膜压滤，滤液灌封于充氮容器中，得到含有喜树碱类药物的自组装前体脂质体。

13、一种含有喜树碱类药物的脂质体，其特征在于该脂质体是由权利要求1或10所述的自组装前体脂质体用适量的水合介质分散稀释而成的脂质体制剂，且平均粒径＜1000nm，包封率＞80％。

14、根据权利要求13所述的喜树碱类药物的脂质体，其特征在于该脂质体优选平均粒径为100～800nm，包封率＞90％。

15、根据权利要求13所述的脂质体，其特征在于所述水合介质选自注射用水、纯水、磷酸盐水溶液、葡萄糖水溶液或葡萄糖氯化钠水溶液。

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