CN100563715C - 一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 - Google Patents
一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100563715C CN100563715C CNB2006100376373A CN200610037637A CN100563715C CN 100563715 C CN100563715 C CN 100563715C CN B2006100376373 A CNB2006100376373 A CN B2006100376373A CN 200610037637 A CN200610037637 A CN 200610037637A CN 100563715 C CN100563715 C CN 100563715C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polyoxyethylene
- liposome
- self
- phospholipid
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法。该自组装前体脂质体的配方包含下列重量百分比的原料:0.1~5%紫杉醇,1~40%磷脂,5~25%聚乙二醇修饰剂,40~70%分散介质;制备方法是按配方取各原料置于容器中,使其混合、分散,得澄明液体,微孔滤膜压滤后灌封于充氮容器中即可。该前体脂质体在临用前按临床剂量用适当水合介质稀释后可快速自组装成粒径均匀、包封率高的含药脂质体制剂,可用于静脉给药。本发明可采用常规工艺设备,生产效率高,产品质量稳定,通针性好,有效贮藏期在2年以上;水合后形成的脂质体质量稳定,能满足临床给药需要,该方法是工艺简单、成本低,易于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种含有难溶性抗癌药物紫杉醇的自组装前体脂质体,本发明还涉及该自组装前体脂质体的制备方法。
背景技术
紫杉醇是自短叶紫杉树皮中提取的独特的二萜类抗癌化合物。紫杉醇能够使微管蛋白聚合物稳固化,并促进了微管的集结。已有报道紫杉醇可用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的卵巢癌。
由于紫杉醇在水中的溶解度为0.006mg/ml,在水中可视为不溶。其静脉输注制剂的关键在于解决其在水中的溶解度。目前已上市的紫杉醇注射液即是利用表面活性剂增溶后进行稀释使用。如目前临床应用紫杉醇注射液有国产紫泰进口(美国BMS公司),(澳大利亚Fauliding公司)等产品,都是采用聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL表面活性剂)和无水乙醇(v/v 1∶1)作溶剂,制成30mg/5ml而的溶液,临床应用时用注射用溶剂(如5%葡萄糖,生理盐水等)稀释后静脉滴注,从而制得紫杉醇静脉内给药制剂。但此类制剂中的聚氧乙烯蓖麻油可引起组胺释放,导致严重的过敏反应,从而限制其临床使用。以上问题不仅给患者和医生造成不便,而且增加患者的痛苦和医疗成本。因此,制备不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇静脉注射制剂,成为一个亟需解决的问题,也是目前紫杉醇类药物制剂的研究热点。
近年来国内外的药学家已经研究的剂型包括羟丙环糊精包合物,普通脂质体,静脉注射普通乳,亚微乳及微乳,聚合物胶束,毫微粒(晶),紫杉醇的聚乙二醇衍生物及以蛋白质作载体的复合物等制剂取得了明显的进展,但此类制剂研究仍处于实验室阶段,无论是载体的采用、制备工艺、实验设备、生产和临床与国外相比均有相当的距离。而且大都尚不符合用药的安全性和工业生产的要求。
脂质体是一种含磷脂组分的纳米级微粒,可作为难溶性和水溶性药物的载体,是一种新型药物制剂。目前,已报到的脂质体制备方法是将磷脂分散(或溶解)在适宜有机溶剂中,采用薄膜分散法、或逆向蒸发法、或注入法等制备方法,先将药物包封在脂质体中制备成微米粒(平均粒径>1000nm)含药脂质体混悬液;然后采用超声、高压均质、微孔膜压滤等方法,将微米级含药脂质体分散(或破碎)成纳米粒(平均粒径<1000nm)分散体系(如5-氟尿嘧啶多相脂质体);或采用冷冻干燥技术,将以上分散体系制成纳米粒固体(冻干)制剂(如注射用紫杉醇脂质体)。但以上制备方法存在两大问题:
1、制备工艺复杂、易染菌、重现性差、难以工业化大生产,且制造成本高。
2、制剂质量稳定性差。其主要特征是:药物包封率不稳定或降低,脂质体平均粒径不稳定或平均粒径变大。
鉴于现有脂质体制剂客观上存在包封率、平均粒径不稳定、不易产业化以及高成本、高价格等问题,导致含药脂质体的商品化过程步履艰难。
前体脂质体(proliposomes)概念最先由Anye提出,其制备方法据现有文献报导可归纳为:薄膜载体沉积法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、粉末床研磨法、流化床法、真空旋转法等。其基本特征是:将磷脂溶解在有机溶剂(如乙醇、乙醚等)中,以一定的方法(如蒸馏、干燥等)除去有机溶剂后,磷脂以薄膜形式分散在水溶性微粒骨架表面,临用前加水合介质重组成脂质体微粒或纳米粒。鉴于在制备固体型前体脂质体过程中,除去有机溶剂工艺是实现产业化的主要技术瓶颈,且固体型前体脂质体的水合过程也将客观存在水合速度较慢,局部溶解不完全、分散不均匀等问题,从而导致药物包封率和平均粒径等主要质量指标不易有效控制,难以满足临床使用要求,至今尚无该类制剂上市。在制备脂质体和前体脂质体的已有公开专利、研究文献及报道中,尚未发现直接采用液体型自组装前体脂质体的制剂制备技术。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题提供一种含有难溶性药物紫杉醇的自组装前体脂质体。
本发明另一个目的是提供上述自组装前体脂质体的制备方法。
本发明的目的是通过下列措施实现的:
一种紫杉醇自组装前体脂质体,其配方含有下列重量百分比的物质:
0.1~5%紫杉醇,1~40%磷脂,5~25%聚乙二醇修饰剂,40~70%分散介质。
所述的自组装前体脂质体,其中磷脂采用天然磷脂,或者采用半合成或全合成的磷脂,或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物,并且磷脂酰胆碱的含量在50%~99%之间。
所述的自组装前体脂质体,其中天然磷脂选自大豆、蛋黄、脑或脊髓等天然物质中的天然磷脂。
所述的自组装前体脂质体,其中聚乙二醇修饰剂是聚氧乙烯型非离子表面活性剂,选自下列物质中的一种或多种:吐温类、泊洛沙姆类、苄泽类或卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修饰物,或上述物质的衍生物。
所述的自组装前体脂质体,其中吐温类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单三油酸酯或上述物质的混合物;泊洛沙姆类非离子表面活性剂为聚氧乙烯链段分子量比例在10%~80%之间的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物质的混合物;苄泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物质的混合物;卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40单硬脂酸酯或上述物质的混合物;聚氧乙烯烷基酚醚类为聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物质的混合物;聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油为Cremophor RH40、Cremophor RH60或其混合物;磷脂的聚乙二醇修饰物为甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物质的混合物。
所述的自组装前体脂质体,其中分散介质选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者上述物质的混合物。
所述的自组装前体脂质体,其配方中还含有下列重量百分比的原料:2~8%分散剂和/或0.2~5%稳定剂。
所述的自组装前体脂质体,其中分散剂选自含4~7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇。
所述的自组装前体脂质体,其中含4~7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、环戊醇或环己醇中的一种或多种。
所述的自组装前体脂质体,其中稳定剂选自胆固醇、油酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸及其盐类、去氧胆酸及其盐类中的一种或多种。
所述的自组装脂质体的制备方法,包括下列步骤:
按配方取各原料置于容器中,使其混合、分散,得澄明液体,0.1~0.8μm微孔滤膜压滤(必要时可用活性炭除热原、脱炭后压滤),滤液灌封于充氮容器中,得到含有紫杉醇的自组装前体脂质体。
上述的紫杉醇自组装前体脂质体,其配方组合中各原料也可采用分别包装或组合包装,临用前混合成前体脂质体的形式。
一种紫杉醇的脂质体,该脂质体是将上述的自组装前体脂质体用适量(5倍量~250倍量(v/v))的水合介质分散稀释而成的脂质体制剂,且平均粒径<1000nm,包封率>80%。优选平均粒径为200~500nm,包封率>95%。
所述的脂质体,其中水合介质选自注射用水、纯水、磷酸盐水溶液、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液或葡萄糖氯化钠水溶液。
上述紫杉醇的自组装前体脂质体或水合后的脂质体制剂,可用于静脉给药。
本发明的有益效果:
本发明将难溶性抗癌药物紫杉醇直接分散或溶解在含有磷脂、聚乙二醇修饰剂的分散介质(也可含有分散剂和/或稳定剂)中,制成液体型含药前体脂质体。当将该液体型前体脂质体用适宜水合介质稀释时,水合过程中不必采用匀化技术或机械(如超声技术、均质机等),即可快速(在60秒内)自组装成高包封率(包封率可达95%以上)、粒径均匀(平均粒径可达200~500nm)的纳米级含药脂质体制剂。这种制备方法采用制备液体制剂或注射剂的常规工艺设备,可规模化、高效率生产,且产品质量稳定,通针性好,其有效贮藏期在2年以上;水合后形成的脂质体质量稳定可控,能完全满足临床给药的需要。该方法是工艺简单、成本低,解决了现有脂质体难以高效率工业化生产的“瓶颈”问题。
本发明中所用各种成分均为生理相容性的,安全且易于购买,使用国产材料均可达到要求;而且通过调整处方中各组分的比例,可在一定范围内调节药物的溶解度和稀释稳定性,并可控制粒径大小(能够有效控制平均粒径<1000nm),以适应各种用药要求。
根据本发明制得的成品(按实施例1)的理化特征:
【成品性状】:本品为黄色澄清透明溶液。
【水合分散性】:本品在注射用溶剂如5%葡萄糖注射液、或氯化钠注射液中经振摇分散即可在60秒内自组装形成半透明带蓝色乳光的脂质体溶液。
【粒径分布】:本品用5%葡萄糖注射液作为稀释溶剂,按临床剂量稀释后用PCS法测定粒径(Malvem Zetasizer3000HS),粒径分布图见图2,平均粒径为319.2±6.22nm。
【形态学考察】:本品用5%葡萄糖做为稀释溶剂,按临床剂量稀释后在透射电镜下观察,空白未载药时呈现空心囊状或球状,载药后可见药物明显被包裹在脂质囊(球)内(结果见图3)。
【包封率测定】:
脂质体中药物含量测定方法:色谱柱:Diamonsil C18(200mm×4.6mm×5μm);流动相:甲醇∶水75∶25;检测波长:227nm;柱温:30℃;流速:1ml/min;进样量:20μl。
包封率测定方法:以重蒸馏水为洗脱溶剂,取自组装后的脂质体溶液上样填充好的Sephadex凝胶柱,接取其中带蓝色乳光部分,甲醇定容,HPLC法测定紫杉醇的峰面积代入标曲方程得药量为M1,另取相同体积的脂质体溶液直接定容用HPLC法测定得总药量M2。
包封率%=M1/M2×100%
测定结果:本发明所述紫杉醇自组装前体脂质体经自组装形成脂质体的包封率为99.38±0.42%(n=3)。
【急性毒性试验】:
试验动物:昆明种小鼠,体重18~22g,雌雄各半,由南京军区南京总医院动物中心提供。合格证号为:SCXK(苏)2003-2004。饲以全价颗粒饲料,自由饮水。由南京安立默科技有限公司提供。
试验药物:紫杉醇自组装前体脂质体,规格:30mg/5ml,由中国药科大学药剂教研室提供(按实施例1制备)。临用前用5%葡萄糖注射液配制成所需浓度。紫杉醇注射液,批号:北京协和制药厂,规格:30mg/5ml,临用前用5%葡萄糖注射液配制成所需浓度。
试验方法:按化学药物急性毒性试验技术指导原则中所述安排设计试验。
试验结论:紫杉醇自组装前体脂质体和紫杉醇注射液小鼠急性毒性试验结果表明:一天内两次给药,①紫杉醇自组装前体脂质体经静脉注射给药的LD50为104.27mg/kg,95%可信限95.73~113.58mg/kg。给药后次日开始出现小鼠活动和摄食减少,竖毛,体重减轻等症状,次日开始出现小鼠死亡。给药后第8天开始,存活小鼠逐渐恢复正常。②紫杉醇注射液经静脉注射给药的LD50为66.14mg/kg,95%可信限63.15~69.27mg/kg。给药后次日开始出现小鼠活动减少,竖毛,摄食减少等症状,并且开始有小鼠死亡。给药第11天,中剂量组仍然有小鼠死亡。其余各组存活小鼠逐渐恢复正常,至给药后第14天,存活小鼠不再死亡。解剖死亡小鼠,肉眼未见各脏器出现明显异常。
【对小鼠移植瘤EAC的抑制作用】:
试验动物:ICR种小白鼠,18-22g,雌雄各半,由中国药科大学动物室提供。合格证号:SCXK(苏)2002-0011;饲料:颗粒饲料,由中国药科大学动物室供给;饲养条件:空调房间,温度18-24℃,相对湿度70%。
试验药物:紫杉醇自组装前体脂质体,规格:30mg/5ml,由中国药科大学药剂教研室提供(按实施例1制备)。临用前用5%葡萄糖注射液配制成所需浓度。紫杉醇注射液,批号:北京协和制药厂,规格:30mg/5ml,临用前用5%葡萄糖注射液配制成所需浓度。
剂量设置:空白对照组(生理盐水),紫杉醇注射液:10mg/kg,紫杉醇自组装前体脂质体:10mg/kg,5mg/kg,2.5mg/kg共5个剂量组。
试验方法:取上述规格小鼠50只按移植性肿瘤研究法接种EAC实体型,接种后24小时称鼠重,并随机分为5组,每组10只,雌雄各半。接种24小时后iv给药,隔天一次,共给药4次,于停药后第2天小鼠称重,处死荷瘤小鼠并分离瘤块,称瘤重,所得数据进行统计学处理(t检验)。
试验结果:与空白对照组相比,紫杉醇自组装前体脂质体高、中剂量(10、5mg/kg)组可显著地抑制肉瘤EAC的肿瘤生长(P<0.01),并且高剂量组抑制作用较紫杉醇注射液(10mg/kg)组好(P<0.05)。同时紫杉醇自组装前体脂质体对试验小鼠的体重影响较紫杉醇注射液小。低剂量(2.5mg/kg)组对小鼠EAC肉瘤也有抑制作用,但与空白对照组比较无显著性差异,同时对小鼠体重影响较小。见表1。
表1紫杉醇自组装前体脂质体对小鼠移植瘤EAC的抑制作用
*P<0.05 **P<0.01与空白对照组比较
附图说明
图1为紫杉醇自组装前体脂质体的制备工艺流程图。
图2为实施例1紫杉醇自组装前体脂质体在5%葡萄糖注射液中水合后自组装成脂质体的粒径分布图,平均粒径为319.2±6.22nm。
图3为实施例1紫杉醇载药后自组装前体脂质体在5%葡萄糖注射液中水合后自组装成脂质体的透射电镜照片(4万倍)。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述,这些实例并不意味着对本发明的限制。
实施例1
处方:
紫杉醇 0.6g
大豆磷脂 37.5g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40) 18.75g
胆固醇 2.5g
乙醇 加至100ml
制备工艺:按图1所示工艺流程图将处方量的大豆磷脂溶于适量的乙醇中,随后添加处方量的药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40、胆固醇及剩余量的乙醇,待药物及其他组分全部溶解后,0.22μm微孔滤膜过滤除菌,无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中,即得紫杉醇自组装前体脂质体。
将制得的紫杉醇自组装前体脂质体加入至50倍量(v/v)的5%葡萄糖注射液中,可快速形成紫杉醇脂质体溶液,平均粒径<500nm,包封率>95%。
实施例2
处方:
紫杉醇 0.6g
蛋磷脂 16.7g
聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL) 16.7g
PEG400 3.33g
丙二醇 25ml
乙醇 加至100ml
制备工艺:将处方量的蛋磷脂溶于适量的乙醇中,随后添加处方量的药物、聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL、PEG400、丙二醇及剩余量的乙醇,待药物及其他组分全部溶解后,0.22μm微孔滤膜过滤除菌,无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中,即得紫杉醇自组装前体脂质体。
将制得的紫杉醇自组装前体脂质体加入至75倍量(v/v)的氯化钠注射液中,可快速形成紫杉醇脂质体溶液,平均粒径<700nm,包封率>90%。
实施例3
处方:
紫杉醇 0.6g
大豆磷脂 15g
聚氧乙烯(23)月桂醇醚 20.7g
苯甲醇 2g
异丙醇 20ml
乙醇 加至100ml
制备工艺:将处方量的大豆磷脂溶于适量的乙醇中,随后添加处方量的药物、聚氧乙烯(23)月桂醇醚,苯甲醇、异丙醇及剩余量的乙醇,待药物及其他组分全部溶解后,0.22μm微孔滤膜过滤除菌,无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中,即得紫杉醇自组装前体脂质体。
将制得的紫杉醇自组装前体脂质体加入至25倍量(v/v)的注射用水中,可快速形成紫杉醇脂质体溶液,平均粒径<800nm,包封率>90%。
实施例4
处方:
紫杉醇 0.8g
大豆磷脂 25g
吐温80 16g
聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 4g
甘油 2g
二甲基亚砜 15ml
乙醇 加至100ml
制备工艺:将处方量的大豆磷脂溶于适量的乙醇中,随后添加处方量的药物、吐温80、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、甘油、二甲基亚砜及剩余量的乙醇,待药物及其他组分全部溶解后,0.22μm微孔滤膜过滤除菌,无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中,即得紫杉醇自组装前体脂质体。
将制得的紫杉醇自组装前体脂质体加入250倍量(v/v)的葡萄糖氯化钠注射液中,可快速形成紫杉醇脂质体溶液,平均粒径<600nm,包封率>95%。
实施例5
处方:
紫杉醇 0.8g
氢化磷脂 25g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH60) 18.0g
乙醇 加至100ml
制备工艺:将处方量的氢化磷脂溶于等量的乙醇中(w/w),随后添加处方量的药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH60及剩余量的乙醇,待药物及其他组分全部溶解后,0.22μm微孔滤膜过滤除菌,无菌条件下将滤液灌封于充氮安瓿瓶或西林瓶中,即得紫杉醇自组装前体脂质体。
将制得的紫杉醇自组装前体脂质体加入100倍量(v/v)的磷酸盐缓冲液中,可快速形成紫杉醇脂质体溶液,平均粒径<500nm,包封率>90%。
Claims (10)
1、一种紫杉醇自组装前体脂质体,其特征在于该自组装前体脂质体的配方含有下列重量百分比的原料:
0.1~5%紫杉醇,1~40%磷脂,5~25%聚乙二醇修饰剂,40~70%分散介质;
其中:
磷脂采用天然磷脂,或者采用半合成或全合成的磷脂,或者采用天然磷脂与半合成或全合成磷脂的混合物,并且磷脂酰胆碱的含量在50%~99%之间;
聚乙二醇修饰剂是聚氧乙烯型非离子表面活性剂;
分散介质选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、异丙醇、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或者上述物质的混合物。
2、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体,其特征在于所述的天然磷脂是选自大豆、蛋黄、脑或脊髓中的天然磷脂。
3、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体,其特征在于聚氧乙烯型非离子表面活性剂选自下列物质中的一种或多种:吐温类、泊洛沙姆类、苄泽类或卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或磷脂的聚乙二醇修饰物,或上述物质的衍生物。
4、根据权利要求3所述的自组装前体脂质体,其特征在于吐温类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单三油酸酯或上述物质的混合物;泊洛沙姆类非离子表面活性剂为聚氧乙烯链段分子量比例在10%~80%之间的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或上述物质的混合物;苄泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂酯醚、聚氧乙烯油酸酯醚、聚氧乙烯十六烷基醚或上述物质的混合物;卖泽类聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40单硬脂酸酯或上述物质的混合物;聚氧乙烯烷基酚醚类为聚氧乙烯壬基酚醚、聚氧乙烯辛基酚醚或上述物质的混合物;聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL、聚氧乙烯氢化蓖麻油为Cremophor RH40、Cremophor RH60或其混合物;磷脂的聚乙二醇修饰物为甲氧基聚乙二醇350磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇550磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇750磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇1000磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺或上述物质的混合物。
5、根据权利要求1所述的自组装前体脂质体,其特征是该前体脂质体的配方中还含有下列重量百分比的原料:2~8%分散剂和/或0.2~5%稳定剂;
其中:
分散剂选自含4~7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇;
稳定剂选自胆固醇、油酸、聚维酮、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基对甲酚、苯酚、枸橼酸、胆酸及其盐类、去氧胆酸及其盐类中的一种或多种。
6、根据权利要求5所述的自组装前体脂质体,其特征在于含4~7个碳原子的链状、环状或芳香类有机醇是正丁醇、叔丁醇、正戊醇、苯甲醇、环戊醇或环己醇中的一种或多种。
7、如权利要求1或5所述的自组装脂质体的制备方法,其特征在于包括下列步骤:
按配方取各原料置于容器中,使其混合、分散,得澄明液体,0.1~0.8μm微孔滤膜压滤,滤液灌封于充氮容器中,得到含有紫杉醇的自组装前体脂质体。
8、一种紫杉醇的脂质体,其特征在于该脂质体是由权利要求1或5所述的自组装前体脂质体用适量的水合介质分散稀释而成的脂质体制剂,且平均粒径<1000nm,包封率>80%。
9、根据权利要求8所述的紫杉醇的脂质体,其特征在于该脂质体的平均粒径为200~500nm,包封率>95%。
10、根据权利要求8所述的脂质体,其特征在于所述水合介质选自注射用水、纯水、磷酸盐水溶液、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液或葡萄糖氯化钠水溶液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100376373A CN100563715C (zh) | 2006-01-06 | 2006-01-06 | 一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100376373A CN100563715C (zh) | 2006-01-06 | 2006-01-06 | 一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1823734A CN1823734A (zh) | 2006-08-30 |
CN100563715C true CN100563715C (zh) | 2009-12-02 |
Family
ID=36934684
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2006100376373A Active CN100563715C (zh) | 2006-01-06 | 2006-01-06 | 一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100563715C (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101015525B (zh) * | 2007-02-15 | 2012-02-22 | 沈阳药科大学 | 紫杉醇脂质体及其制备方法 |
CA2871821C (en) | 2012-05-10 | 2021-01-12 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof |
-
2006
- 2006-01-06 CN CNB2006100376373A patent/CN100563715C/zh active Active
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
前体脂质体研究进展. 王健,李明轩.中国医药工业杂志,第36卷第11期. 2005 |
前体脂质体研究进展. 王健,李明轩.中国医药工业杂志,第36卷第11期. 2005 * |
尼莫地平前体脂质体片剂的制备及释放度考察. 张自强,朱家壁,姚静.中国药科大学学报,第34卷第6期. 2003 |
尼莫地平前体脂质体片剂的制备及释放度考察. 张自强,朱家壁,姚静.中国药科大学学报,第34卷第6期. 2003 * |
抗肿瘤药紫杉醇脂质体的研究进展. 陈卫东,刘晓东.中国药物与临床,第5卷第10期. 2005 |
抗肿瘤药紫杉醇脂质体的研究进展. 陈卫东,刘晓东.中国药物与临床,第5卷第10期. 2005 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1823734A (zh) | 2006-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101926757B (zh) | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 | |
CN100486569C (zh) | 一种多烯紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 | |
CN101138550A (zh) | 多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法 | |
US20230398072A1 (en) | Concentrate containing poorly soluble drug and emulsion prepared therefrom | |
CN103768046A (zh) | 一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法 | |
WO2022160970A1 (zh) | 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液 | |
CN101385715B (zh) | 一种难溶性药物脂质体制备方法 | |
CN101843582B (zh) | 紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法 | |
CN101002733A (zh) | 一种稳定的脂质体组合物 | |
CN101756900B (zh) | 一种榄香烯微乳 | |
CN105726494B (zh) | 穿心莲内酯纳米混悬剂组合物及其制备方法和应用 | |
RU2563997C2 (ru) | Наночастицы оксалиплатина и способ их получения | |
CN102198083B (zh) | 二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用 | |
CN100563715C (zh) | 一种紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法 | |
CN100518738C (zh) | 一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法 | |
CN107158395B (zh) | 一种卡巴他赛磷脂组合物及其制备方法和应用 | |
CN100551445C (zh) | 一种含有难溶性药物的自组装前体脂质体及其制备方法 | |
CN102784096A (zh) | 一种积雪草酸自微乳化给药系统及其制备方法 | |
CN103263672B (zh) | 一种紫杉烷类药物纳米粒的制备方法及应用 | |
CN1823733A (zh) | 一种含喜树碱类药物的自组装前体脂质体及其制备方法 | |
CN109692155A (zh) | 一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用 | |
CN101904821A (zh) | 槲皮素纳米冻干粉及其制备方法 | |
CN107412781B (zh) | 邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统及其制备方法和应用 | |
CN110721155B (zh) | 一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法 | |
CN102670579A (zh) | 一种紫杉醇药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |