CN100579606C - 乳清渗透物用于制备治疗代谢综合征药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乳清渗透物,优选甜乳清渗透物和更优选水解的或部分水解的甜乳清渗透物用于生产预防或治疗代谢综合征、2型糖尿病和继发症症状的药物组合物的用途,所述组合物用于哺乳动物。
Description
技术领域
本发明涉及代谢综合征或2型糖尿病的治疗。进一步公开的是乳清渗透物用于生产预防和治疗代谢综合征或2型糖尿病症状的饮食品和药物组合物的用途。
背景技术
根据WHO标准,工业化国家中63%的所有男性和55%的所有女性的体重过重。此危险性发展的原因是碳水化合物和脂肪的热量营养过度,同时每天能量释放却进一步降低。甚至每天能量平衡的非常小的差异在数年中对体重将有大的累积效果。每天热量的摄入高于热量消耗的0.3%将导致25到55岁美国人9.1kg的体重增加。超重的个体经常显现代谢综合征(ReavenGM,Curr.Opin.Lipidol.,1997,8(1),p.23~27)。
与术语“代谢综合征”的使用相关,保健专家通常提到所谓的“死四重奏”,它由超重(肥胖症)、高血压、升高的胰岛素水平和脂类代谢紊乱组成。在技术文献中,代谢综合征也称为第一早期综合征或“前驱糖尿病”(“Pschyrembel,Klinisches257th ed.(1994),p.321)。
本领域技术人员理解“综合征”表示复合症状;具有大多数不一致或未知病因学和/或发病机理的某些临床特点为特征的一组疾病征兆(症状)。
当代谢综合征进一步恶化时通常显现2型糖尿病。血糖的增加是其最清楚特征。此外,这些疾病增加了继发症如动脉硬化的危险。由与糖尿病相关的病理变化引起的进一步危害健康的风险是眼病、心脏和血管疾病、中风、心脏病发作、肾脏疾病等。
在过去的几十年中,2型糖尿病的频发相当大地增加。德国联邦统计局预测大约四百万德国人目前患有该病。然而,其它研究推测的数字更高。根据德国糖尿病协会的预测,十分之一的德国人将在2006年患2型糖尿病。超重糖尿病患者的血脂水平(胆固醇、甘油三酯)和血压通常也增加。
与1型糖尿病相反,胰岛素的确在2型糖尿病患者的体内产生。然而,这些胰岛素不能被身体适当地采用。胰岛素在胰腺中形成,并保证来自食品的葡萄糖进入细胞。当将来自食品的葡萄糖提供到身体中,并使血液中的血糖水平上升时,增加数量的胰岛素将释放到血液中以将葡萄糖输送到细胞,因此引起血糖水平再次下降。一旦身体不再对胰岛素产生正确反应,细胞变成耐受胰岛素的。根据1999年由Urban & Fischer出版的Roche LexikonMedizin第4版的记载,胰岛素抵抗被定义为胰岛素疗效的强烈减轻或缺失。存在三种对出现胰岛素抵抗的解释。首先,IgG抗体可抑制胰岛素的生物效率,因此每日需求增加到大于100IU(国际单位)。其次,可能发生增加的胰岛素酶裂化,或第三,胰岛素与其受体的结合可能降低。结果是,达到细胞的能量不足,而同时血糖水平又保持较高。这引起胰腺释放甚至更多的胰岛素以期降低血糖水平。胰岛素的持续过度产生导致胰腺中产生胰岛素的β细胞的耗尽,并最终导致胰岛素缺乏。
目前,2型糖尿病通常由口服抗糖尿病的药物进行治疗。这些药物包括:
a)延迟碳水化合物摄入的药物,如α葡萄糖苷酶抑制剂;
b)双胍——既延迟糖的吸收,也抑制肝中糖新生物的一组物质。此外,双胍可促进糖进入肌肉组织的吸收,并同时抑制食欲;
c)胰岛素增敏剂(glitazones),在仍然生产胰岛素时促进细胞对胰岛素的敏感性——因此有效地降低血糖水平;
d)新格列萘类降糖药(glinides)由特殊的机理通过刺激从胰腺的β细胞的短期胰岛素释放调节进餐之后的血糖,
e)磺酰脲类,它降低血糖的阈值,从该阈值开始胰腺的β细胞释放胰岛素。
除口服抗糖尿病的药物以外,可能必须将胰岛素提供给患者。在此,进行针对患者需要的个性化形式的治疗。
代谢综合征的治疗基本依赖通过改变患者的饮食习惯和做更多运动而使体重减轻。然而,通常必须用另外的药物以降低血压、血糖和血脂。在美国,由上述治疗形式产生的直接支出的费用和由生产率的损失导致的间接费用使每年发生的费用总计为980亿美元——并且此数量仍在增加。
因此必须提供代谢综合征或2型糖尿病预防和治疗的措施和方式。此外,还需要防止或延缓症状恶化以及缓解或治愈它们的措施。特别地,需要代谢综合征的改进治疗以抵抗其进一步发展成2型糖尿病。
在如下内容中,术语“防止”表示防止症状或疾病的发展。术语“治疗”在此表示用于疾病症状的改进、疾病进展的延缓、疾病的退化或疾病症状的缓解的每种治疗形式。
附图说明
以下附图显示采用甜乳清渗透物用于测定与代谢综合征或糖尿病症状有关的不同参数的动物试验的结果。
图1显示在采用甜乳清渗透物(SMP)和其对照物治疗的动物中在6周观察期内食物和饮水的摄入。
图2显示在采用甜乳清渗透物(SMP)和其对照物治疗的动物中在观察期内体重的增长和血糖曲线。
图3(a)显示在采用或不采用SMP的治疗开始之前、治疗3周之后和治疗6周之后,试验动物的血液中非酯化脂肪酸(NEFA)和胰岛素的浓度。
图3(b)显示在采用或不采用SMP的治疗开始之前、3周之后和6周之后,试验动物的血液中总胆固醇和HDL胆固醇的浓度。
图3(c)显示在采用或不采用SMP的治疗开始之前、3周之后和6周之后,试验动物的血液中LDL胆固醇和甘油三酯的浓度。
图3(d)显示在采用或不采用SMP的治疗开始之前、3周之后和6周之后,试验动物的血液中C反应性蛋白的浓度。
图3(e)显示当采用或不采用SMP治疗时在6周的治疗期间内试验动物的白血球数目。
图4(a)显示在治疗开始之前口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中的血糖曲线和葡萄糖过量面积。
图4(b)显示在治疗开始之前oGTT中的血清胰岛素浓度曲线和胰岛素过量面积。
图5(a)显示在3周治疗之后oGTT中的血糖曲线和葡萄糖过量面积。
图5(b)显示在3周治疗之后oGTT中的血清胰岛素浓度曲线和葡萄糖过量面积。
图6(a)显示在6周治疗之后oGTT中的血糖曲线和葡萄糖过量面积。
图6(b)显示在6周治疗之后oGTT中的血清胰岛素浓度曲线和葡萄糖过量面积。
图7显示在治疗开始之前血糖和乳酸盐的昼间情况。
图8显示在6周治疗之后血糖和乳酸盐的昼间情况。
具体实施方式
令人惊奇地发现乳清渗透物对公认为代谢综合征和2型糖尿病模型的动物的给药导致防止葡萄糖不耐性和胰岛素抵抗,并导致血清中甘油三酯浓度的降低。
因此,根据本发明,提供包括乳清渗透物的药物组合物。此药物组合物用于哺乳动物,优选用于人类以预防、治疗或防止代谢综合征或2型糖尿病以及由其引发的继发症中的高甘油三酯血症、葡萄糖不耐性和胰岛素抵抗。
伴随代谢综合征或糖尿病的继发症的例子是血管疾病、冠状动脉功能不全、动脉阻塞性疾病、心肌梗塞、黄瘤、腹部不适、脾肝大、胰腺炎、视网膜脂血症和/或中风。
乳清在从奶生产乳酪的过程中累积。根据本发明,牛奶、山羊奶、绵羊奶、水牛奶和骆驼奶可用于在沉淀的奶中在提供酪蛋白之后提取乳清。依赖于提取的类型,产生甜乳清和酸乳清,其中通过凝乳酶的酪蛋白的酶沉淀之后得到的乳清为甜乳清,通过酸沉淀分离酪蛋白之后提取的为酸乳清。在甜和酸乳清之间的pH边界不好定义,通常在5.6~5.9的范围上下。甜乳清优选用于本发明。
根据本发明使用的乳清包含奶的所有水溶性组分,除非这些组分被凝乳酶或酸沉淀。在特定的实施方案中,使用包含约4.9%乳糖、0.8%蛋白质、0.5%矿物质、0.2%乳脂和0.2%乳酸的甜乳清。
通过超滤(膜过程,平均孔度:25~100千道尔顿),乳清蛋白可以从乳清中分离。此“脱白的”乳清包括约95%,并可以由喷雾干燥进一步加工成粉末。此粉末在此称为乳清渗透物。在本发明中,优选使用从甜乳清中提取的乳清渗透物。其中平均包含的组分是84.9%乳糖、4.5%蛋白质、0.1%脂肪和7.5%矿物质。剩余部分是未分离的水。依赖于生产方式,这些量是平均值,具体值可变化5~10%(相对的)。乳清渗透物可以就这样使用,或者在乳糖(部分)水解之后使用。乳清的优选给药形式是作为糖浆或粉剂,但其它给药形式也是可能的。
根据本发明可使用水解的以及部分水解的甜乳清渗透物。
在本发明的进一步实施方案中,包括乳清渗透物的药物组合物的微囊化被证明是特别有利的。微囊化可按照尤其在专利未决公开出版物DE 198 54 749A1和DE 100 08 880 A1及实用新型DE 296 23 285 U1中所述的进行。将化合物牢固地封闭在,例如由多糖,如藻酸盐组成的包衣中。可消化组分如淀粉可以加入包衣中,使得可能不可消化的覆盖物质不能阻止化合物的释放,而使由有机体的营养利用不可能。微囊化的药物组合物对肠道不同区域的输送可因此由熟练选择和/或结合可溶的和不溶的包衣组分而进行靶向控制。在肠中的逐步释放,如在小肠中释放50~80wt%、优选60~70wt%、特别地62.5wt%,和在大肠中释放20~50wt%、优选30~40wt%、特别地62.5wt%,是可能的定向释放类型。可以通过保护微囊化的化合物免受例如环境的影响而延长耐久性从而获得进一步有利的效果。
术语甜乳清或甜乳清渗透物的使用也包括可以从其中提取的所有物质。这些物质是蛋白质、糖和它们的组分,以及矿物质。
此外,优选使用部分或完全除去乳糖的甜乳清渗透物。该甜乳清渗透物对于本发明的目的称为乳糖降低的甜乳清渗透物。乳糖降低的甜乳清渗透物通常包含约85%乳糖,然而,该乳糖可以提取出来用于进一步的用途。因此,乳糖降低的甜乳清渗透物中保留包含0.1~80%、优选1~50%、更优选5~25%的乳糖。特别优选的乳糖降低的甜乳清渗透物仍然包含10~20%乳糖。
本发明进一步提供具有如下效果的制剂,也如在如下实施例中所示:
-降低血清胰岛素水平,
-防止葡萄糖不耐性的发展,
-防止胰岛素抵抗,
-降低胰岛的体积,
-降低胰腺中β细胞的体积,
-防止胰管上皮细胞中β细胞的新生,
-防止高胰岛素血症的发展,
-防止胰腺炎症(胰腺炎)或小岛和/或β细胞的选择性炎症(胰岛炎)。
进一步的目的是乳清渗透物用于2型糖尿病的预防和/或治疗,特别地用于延缓疾病的进展,优选用于改进其病理学的用途。
根据本发明令人惊奇地发现对于高胰岛素血症存在形态学关联。这意味着β细胞体积增加,在外分泌的胰腺中出现β细胞的小簇,在胰管的上皮细胞中检测到β细胞(新生的指示)和β细胞有丝分裂速率增加。此形态学关联暗示对此器官需要的增加,它由细胞的增殖而得到补偿,例如以利用过量的可代谢的能量。
此外,根据本发明不可预料地发现乳清渗透物的给药导致β细胞体积增加的防止,和这些物质导致胰岛体积的降低。因此对于此目的用本发明的药物组合物和制剂给药是优选的。
根据本发明优选乳清渗透物的使用导致血脂值的下降,特别地导致甘油三酯浓度的下降。
进一步令人惊奇地发现当乳清渗透物单独使用或与进一步有效的物质结合使用时,采用乳清渗透物的治疗可部分地显著降低血清胰岛素水平。这些有效物质是α葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素增敏剂(glitazones)、磺酰脲类、新格列萘类降糖药(glinides)或胰岛素。乳清渗透物的使用以及除乳清渗透物以外进一步包含活性物质的制剂的使用也在本发明的范围内提供,只要进一步有效的物质不对乳清渗透物的效果具有负面影响。
在进一步优选的实施方案中,用于代谢综合征或2型糖尿病预防或治疗的乳清渗透物从牛、山羊、绵羊、水牛、骆驼或其它产奶动物的奶中提取。
特别优选的实施方案涉及形式为食品增补剂的包含乳清渗透物的本发明组合物或制剂的存在。在此也优选使用(部分)水解的甜乳清渗透物。
在进一步优选的实施方案中,乳清渗透物用于生产包括合适的药物可接受的添加剂的饮食和/或浓缩食物。添加剂的例子是本领域技术人员已知的着色剂、香味增强剂、防腐剂、结合剂或填充物。
根据本发明,上述物质也可用于生产食物,例如饮食食物和/或食品增补剂,通过这些,能够防止代谢综合征或2型糖尿病的进展和/或减轻或治愈这些适应症的症状。这样食物的例子是富含本发明组合物的乳制品或果汁,然而,也可以是其它食物。
在借助于含乳清渗透物的组合物或制剂,治疗和预防代谢综合征和2型糖尿病症状中,剂量随个体不同而变化,其中适当的情况下,根据被治疗人的疾病征候、年龄、体重和性别而变化。
根据本发明含乳清渗透物的组合物或制剂在饮食和/或浓缩食物中的浓度可依赖于选择的合适添加剂和/或载体而不同,特别要考虑最终产品的感官特性。
此外,根据本发明的组合物可以包含在用于代谢综合征或2型糖尿病症状的预防或治疗的结合制剂中。特别优选除本发明的组合物以外,结合制剂包含一种或多种如下物质:α葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素增敏剂(glitazones)、新格列萘类降糖药(glinides)和磺酰脲类。结合制剂的给药也可适于患者个体的需要。根据本发明,这些结合制剂可以在两个或多个单独的剂量中分别,或一起给药。
此外,用于生产药物的本发明的组合物的用途是特别优选的,优选用于缓解或防止代谢综合征症状,治疗或防止2型糖尿病的发展,预防其进展以及可从代谢综合征或糖尿病发展的继发症。
本发明的结合制剂或药物用于代谢综合征或2型糖尿病症状的缓解/防止的用途特别涉及在人类中的应用,但其它哺乳动物如狗、猫、马、绵羊、奶牛或猪等的治疗也包括在本发明的范围中。
本发明的组合物和制剂特别用于控制/防止胰腺中β细胞的生长、胰腺中β细胞的增殖、β-细胞和/或小岛体积的增加或哺乳动物特别是人类的胰腺炎。
此外,特别优选本发明的组合物或制剂导致血清胰岛素水平降低的用途。
进一步优选由于本发明组合物或制剂的给药,防止葡萄糖不耐性的发展,或缓和葡萄糖不耐性。
此外,优选本发明组合物或制剂的给药导致早晨高血糖症的延迟增加。
此外,特别优选本发明组合物或制剂的消耗导致血脂值的下降,特别是甘油三酯浓度的下降,然而,对其它血脂的影响也包括在本发明的保护范围中。
根据本发明,不将乳酸钙加入包括乳清渗透物的药物组合物或制剂中。
当在血清中存在甘油三酯的升高的含量(>160mg/100ml)时,这称为高甘油三酯血症(高脂血症)。这状况可在动脉疾病和冠心病的发展中起作用(Vega和Grundy,Adv.Exp.Med.243,311(1989))。此外,严重的高甘油三酯血症(>1.000mg/dl)与乳糜微粒血症相关,并引起急性胰腺炎(参见K.Soergel,急性胰腺炎,胃肠疾病91,第3版(Sleisenger,M.H.和Fordtran,J.S.,eds.),W.B.Saunders Company,费城,Pa.,1983,p.1462-1485;和Brown,M.S.和Goldstein,J.L.,用于高脂蛋白血症治疗的药物,Goodman and Gillman′s,治疗学的药理学基础34,第7版,(Macmillan Publishing Co.,纽约,1985,p.827-845))。乳糜微粒的严重增加直接引起胰腺炎,这可以通过降低甘油三酯而被防止(美国Department of Health and Human Services,NIH-Publication No.89-2925,p.74-77,1989年1月,“专家组对成人高血液胆固醇的检测、评价和治疗的报告”)。另外显示可以通过降低血浆中甘油三酯含量降低冠心病患者中风的危险(D.Tanne,等人;Circulation 2001,104,2892-2897)。此外,与非糖尿病患者相比,2型糖尿病患者的预期寿命缩短三分之一。这可能与升高的甘油三酯水平直接相关(Diabety Care;2001,24,1335-1341)。因此需要作为代谢综合征或2型糖尿病症状治疗的一部分,也提供在高甘油三酯血症的患者中降低血浆甘油三酯的过程。
本发明组合物或制剂的口服给药是特别优选,然而,其它给药方式的可能性也包括在根据本发明的保护范围中,如胃肠外、静脉内给药等。
在特别优选的实施方案中,给予根据本发明的组合物或制剂的组分以防止代谢综合征或2型糖尿病的症状,或用以减轻或治愈这些疾病。
乳清渗透物在药物或食品增补剂制剂中的浓度为0.01%~99.99%,优选0.1~99.9%,更优选1~99%,特别优选1~80%,甚至更优选10~80%,最优选10~50%,相对于食品增补剂和/或药物制剂的总重量。
根据本发明的食品增补剂或根据本发明的药物制剂可以每天一次或几次如在早晨、中午、晚上,与每餐一起、在餐前或餐后服用或给予,然而,也可以设想其它给药计划。
现在参考试验解释本发明,该试验并不进一步限制本发明的范围。
试验部分:
动物模型/测试系统
Zucker鼠用作研究对有限葡萄糖耐量,分布的脂类代谢,对心血管变化和炎症参数的危险标准的影响的动物模型。
Zucker鼠是在马萨诸塞州斯托(Stow)的比较病理学实验室中Theodore和Lois Zucker的13M品系中自发突变的产物(表型fa=脂肪过多),它导致所谓的“肥胖”或“脂肪过多”表型。两个术语表征超重和肥胖的鼠。
Zucker鼠在早期阶段显现摄食过多,导致体重的快速增加(超重)。在5~6周大时,它已经显现高甘油三酯血症。高脂血症。胰岛素抵抗,伴随着葡萄糖不耐性和血胰岛素过多症的显现。在12周大时,葡萄糖耐量紊乱变得明显,高血糖症可显现,因此相似于2型糖尿病的临床症状的表现。在此动物模型中,2型糖尿病伴随有胰岛的组织病理变化。此外,心血管系统的变化也在此动物模型中被报导。因此,血压的增加在5到7个月大的动物中被检测到(Yoshioka,Metabolism,Vol.42(1),1993,p.75-80)。
乳清渗透物用于控制代谢综合征的影响的研究用所谓的WOK.W鼠进行。WOK.W鼠是遗传多源有性生殖紊乱和显现几乎代谢综合征所有症状的动物模型,雄性动物以更显著的方式表现这些症状。WOK.W鼠的具体特性描述在,例如:
-P.Kovacs等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1997,827,94-99;
-P.Kovacs等人,Biochem.Biophsy.Res.Commun.,2000,660-665;
-J.van den Brandt等人,Int.J.Obesity,2000,24,1618-1622;
-J.van den Brandt等人,Metabolism 49,2000,1140-1144。
当研究代谢综合征时,此模型动物适于以介入研究形式进行外因调节,特别地由于初步研究显示发病率可以由例如富含脂肪的营养物而变化。
动物维持:
将动物在12∶12小时光照/黑暗循环(光照从6:00a.m.到6:00p.m.)下养在半屏障条件下。为它们提供永久可能的食物(RM标准食物,Sniff,Soest,德国)和饮用水的途径。
表1各物质的饲喂量:
测试物质 | 剂量 | 施用 |
甜乳清渗透物(SMP) | 25g/l;相应于大约1.5g/kg/天 | 溶于酸化的饮用水 |
对照物 | 酸化的饮用水 |
物质的施用
将物质溶于酸化饮用水(25g/l),并随意地提供给动物以代替没有补充剂的酸化饮用水。对照组接受纯酸化饮用水(pH 2.65)(在试验动物维持中,将自来水采用盐酸酸化以降低病菌)。每天监测饮用的数量,并使饮用水总是新制备的;
分析方法
●血糖和乳酸盐的浓度通过葡萄糖分析器(Glucoseanalyzer)的方法(SuperGL Ambulance,Ruhrtal Labortechnik,德国)测量。
●免疫反应性胰岛素(IRI)浓度的测定通过鼠胰岛素-特异性放射免疫测定法(Linco Research,Inc.;美国)进行。
●总胆固醇,HDL胆固醇,LDL胆固醇和甘油三酯的测定由光度法进行。
●C-反应性蛋白由浊度法测定。
●发生的白血球数目的测定通过细胞计数法进行。
评价方法:
●在口服葡萄糖耐量试验oGTT中,从葡萄糖给药之前10分钟的时间点开始到给药后120min的时间内做血糖和胰岛素曲线。对于每个参数在其各自的治疗时间表示测试组的平均曲线。为判断生理学上的和治疗的效果,对于血糖和胰岛素的相应于研究方案的每个参数计算反应性和绝对过量面积(G-AUC和I-AUC从0~120min:图4(a)和(b),5(a)和(b),6(a)和(b))。
为此,关于血糖和胰岛素浓度的数据依赖于取样时间做图。反应性面积按照下面的方法计算:
-绝对面积 Fa=在血糖或胰岛素浓度曲线
(绝对AUC,曲线下的面积) 下的面积,依赖于时间(0~
120min)
-反应性面积 Fr=Fa-t y0(t=总试验持续
(反应性AUC): 时间,y0=血糖或胰岛素的基
础浓度)
计算的解释,使用血糖浓度作为例子:
采用试验设计中规定的120min的总试验持续时间和取样时间-10,0,10,20,30,40,60,90,120,从0到120min的绝对面积计算如下:
Fa=(10y0+20y10+20y20+20y30+30y40+50y60+60y90+30y120)/2
Fr=Fa-120y0
测量单位:G-AUC以mmol×min/l
I-AUC以ng×min/ml
●成对比较:在测试和对照状况之间形成差异,并使用t-检验测试该差异是否异于0(p<0.05)。
●使用t-检验的平均值的比较。
●例外的异常测试根据“Verfahrensbibliothek:Versuchsplanung und-auswertung”,第1卷,柏林1978,Rasch D.等人,p.408。
过程/试验设计:
将Zucker鼠在约14周龄时移入笼舍,测试在一周适应之后开始。在15周龄时,将动物用涉及葡萄糖和脂类代谢(其中血糖、血清胰岛素、胆固醇和甘油三酯的浓度),葡萄糖耐量(通过口服葡萄糖耐量测试)以及炎症标记(白血球和C-反应性蛋白的数目)的参数进行初始表征。为此必须的血样从尾部静脉取得。然后,开始治疗。血糖浓度、体重、白血球数目和摄食的测定以一周的间隔连续进行。每日监测饮用水的摄入。在治疗2和6周之后,重新测量葡萄糖和脂类代谢的参数并测定葡萄糖耐量。
为测定葡萄糖耐量,葡萄糖耐量测试断食之后在晚间进行。在此期间,血样在从葡萄糖施喂(通过胃管)之前10分钟到葡萄糖给药(2g/kg)之后120分钟的时间内进行以测定血糖(取样时间:-10、0、10、20、30、40、60、90和120分钟)和胰岛素浓度(取样时间:0、20、40、60、90和120分钟)。在治疗开始和治疗6周之后,得到血糖和乳糖浓度的每日情况(3小时间隔)。在规定的43天观察期终止之后,治疗状态也在进行最终口服葡萄糖耐量测试之后保持到治疗的第62/第63天。通过麻醉剂过剂量的方法处死动物。在发生麻醉之后,将胰腺取出,然后固定并贮存用于在布安液(Bouin’s solution)中用于随后的组织学研究。
样品贮存:
将所有的血清样品在冰箱中在-20℃下贮存直到分析。
结果:
追踪研究:
食物和饮用水的摄入
●尽管饮水量在采用SMP治疗的动物中有轻微增加(图1),但每天消耗的热量数量在所有的组中相当(图1a)。关于它们的每天饮食摄入各个组没有显著的区别(图1)。在治疗的第42天计算的能量摄入是:
SMP组: 87.6±6.6kcal/24hr
对照组: 87.9±25.5kcal/24hr
不能确认各组之间的差异。
体重的发展
●治疗的各组关于它们体重的增长没有不同(图2)。
血糖和胰岛素曲线
●在治疗开始之前,即在15周龄时,研究组中动物的血糖浓度(图2)和胰岛素浓度(图3a)是相当的。而对照组在治疗开始之后早晨血糖持续上升,如在此动物模型的老化过程所预期的,这样的上升在SMP组中很大程度上是不存在的。
●与在治疗开始之间的时间相比(n.s./不显著),当治疗的持续时间增加时,由SMP治疗的组中的胰岛素浓度(图3a)下降。胰岛素浓度保持在不变的水平(对照组)。
脂类代谢参数
●非酯化脂肪酸的浓度在观察期间保持不变。在各治疗组之间没有差异(图3a)。
●与对照组相比,胆固醇浓度在观察期间增加,与SMP组相反(n.s.,图3b)。
●HDL胆固醇的浓度在观察期间保持不变(图3b)。仅在治疗开始之前在各组之间存在差异,然而,该差异对于治疗的效果不显著。
●尽管LDL胆固醇浓度(图3c)的上升,如可以在对照组中观察到的那样,不能通过SMP治疗防止,但证明了SMP组的上升比对照组少(n.s.)。
●降低甘油三酯浓度的倾向在通过SMP治疗的动物组中被认识到(图3c)。
炎症参数
●炎症参数C-反应性蛋白(图3d)和白血球数目在观察期间的治疗过程中不变。
口服葡萄糖耐量测试的结果:
●在治疗之前各组在口服葡萄糖耐量试验(oGTT)中的血糖和胰岛素浓度曲线是相当的(图4a和4b)。
●在3周治疗之后,在各治疗组之间血糖和胰岛素的曲线和过量面积没有检测到显著的差异(图5a和b)。
●在6周治疗之后,SMP组的GTT中血糖增加相当少,并且在120分钟观察期后它下降到与对照组相比显著低的水平(图6a和b)。
在6周治疗之前和之后GTT的血糖曲线(BG,mmol/l)的分析,平均值±SD(*相对于对照组p<0.05):
表2
组 | 参数 | 治疗之前 | 治疗6周之后 |
SMP | BG-10minBG maxBG 120min | 4.94±0.6911.64±0.757.95±1.27 | 5.29±0.7912.61±2.108.02±1.42<sup>*</sup> |
对照组 | BG-10minBG maxBG 120min | 4.84±1.1711.99±2.038.08±2.14 | 5.62±0.5914.25±1.5810.22±2.19 |
●在6周治疗之后,在GTT中作为葡萄糖过量面积(G-AUC)而被测量的葡萄糖耐量与对照组相比在通过SMP治疗的组中有显著的改进。尽管对照组中的G-AUC在观察期间增加,但G-AUC在治疗开始之前与SMP治疗组相当。
在6周治疗之前或之后反应性G-AUC 0~120min(mmol×min/l)的评价,平均值±SD(相对于对照组p<0.05):
表3
组 | 治疗之前 | 治疗6周之后 |
SMP | 570±75 | 569±145 |
对照组 | 597±124 | 780±138 |
表4患者和WOK.W鼠的选择的参数的比较
参数 | WOK.W鼠 | 人 |
肥胖症 | +++<sup>1</sup> | +++ |
高甘油三酯血症 | +++ | +++ |
高胆固醇血症 | + | ++<sup>2</sup> |
异常脂蛋白血症 | ++ | +++ |
降低的HDL胆固醇 | +<sup>3</sup> | ++ |
血勒帕茄碱过多(Hyperleptinemia) | +++ | +++ |
葡萄糖不耐性 | ++ | +++ |
胰岛素抵抗 | ++ | +++ |
高胰岛素血症 | ++ | ++ |
高血压 | + | +++ |
1:+++=非常强烈突出的,2:++=强烈突出的,3:+=存在
上表阐明为什么WOK.W鼠是用于人类中代谢综合征非常合适的动物模型。
胰腺形态测定
将待检查的胰腺在16周龄时,即在12周治疗时间之后取出。将胰腺包埋入石蜡中并切割为7μm的厚度的薄片。将每第十个切片采用苏木精-曙红染色(以显示小岛体积和评价炎症)或采用抗胰岛素抗体培养(以显示β细胞体积)。为评价炎症(胰岛炎),计数15个小岛。免疫组织化学反应采用APAAP直观化(染红色)。小岛细胞和胰岛素形成β细胞分布的形态测定评价与外分泌细胞比较,纤维组织和血管通过计数位于制备物顶部的网上的40,000个点而实现。每个组有四只动物用于每种情况。
表5 胰腺免疫组织化学检查的结果
小岛体积 | β细胞体积 | 非β细胞体积 | |
对照组(n=8) | 1.12±0.06(1.00~1.53) | 0.98±0.02(0.86~1.06) | 0.14±0.05(0.02~0.47) |
SMP(n=7) | 0.79±0.12(0.41~1.21) | 0.63±.010(0.27~0.86) | 0.17±0.040.00~0.36 |
P(相对于对照组) | <0.01 | <0.005 | 不显著 |
WOK.W鼠的胰腺形态测定显示不能发现高胰岛素血症的形态学关联(参见上表5)。这自身表现在β细胞体积的增加,β细胞小簇在胰腺外分泌部的出现,在胰管上皮细胞中的检测到β细胞(新生的指示)和β细胞有丝分裂数的增加,这有原因地涉及高胰岛素血症的发展。检测到的形态暗示对此器官需求的增加(如通过可代谢能量的增加),这部分由细胞增殖而被补偿。
通过乳清渗透物在饮用水中的施加,在12周治疗期之后β细胞体积的增加被防止或显著降低。
尽管乳清是非常有效的,在任何被检查的动物中没有检测到小岛和/或β细胞的选择性炎症(胰岛炎)的出现。
WOK.W鼠中血清胰岛素水平的研究
在治疗的鼠中血清胰岛素水平的研究显示当与对照鼠比较时,它们在治疗期间显示血清胰岛素水平没有增加或仅有较低增加。
表6 治疗和未治疗的WOK.W鼠与对照组同龄鼠的
血清胰岛素值比较(ng/ml)。
组 | 8周 | 16周 | p |
对照组 | 3.61±0.24 | 6.12±0.61 | <0.01 |
SMP | 3.77±0.36 | 4.47±0.64 | 不显著 |
●在观察期间,通过SMP的治疗防止葡萄糖不耐性的增加。
●口服葡萄糖耐量试验期间的胰岛素释放(测量为胰岛素过量面积;I-AUC)在6周治疗之后在通过SMP治疗的动物组中最高。
●oGTT中的胰岛素释放在SMP治疗6周之后被最好的激发。然而,释放的胰岛素仅在SMP组中导致oGTT中血糖的显著降低。
表7反应性I-AUC 0~120min(ng×min/l)的测定,平均值±SD(标准偏差)
组 | 治疗之前 | 治疗6周之后 |
SMP | 578±667 | 897±120 |
对照组 | 711±664 | 745±506 |
在6周治疗之后,来自SMP组动物的胰腺的β细胞能够最好地对葡萄糖的刺激反应。此外,该动物较少有胰岛素抵抗。
血糖和乳酸盐的昼间情况:
●在6周治疗之前和之后,血糖的昼间情况显示在各治疗组之间没有显著差异(图7和8),然而采用SMP治疗6周的组的血糖浓度,在一天过程中最低。
●在一些时间,乳酸盐的昼间情况显示在各组之间有显著差异。然而,乳酸酸中毒可以在任何时间排除(图7和8)。将在治疗开始之前更高的乳酸盐浓度解释为应激反应,由于在此时动物对血液取样的熟习效果还没能产生。
Claims (8)
1、部分水解的、乳糖降低的甜乳清渗透物在生产预防或治疗哺乳动物代谢综合征或2型糖尿病症状的药物组合物中的用途,其中所述症状选自葡萄糖不耐性或胰岛素抵抗,且其中不将乳酸钙加入到所述药物组合物中。
2、根据权利要求1所述的用途,其中所述组合物是微囊化的。
3、根据权利要求1或2所述的用途,其中所述组合物作为口服给药形式形成。
4、根据权利要求3所述的用途,其中口服给药形式是锭剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂或汁液。
5、根据权利要求1所述的用途,其中所述组合物进一步是食品的补充物。
6、根据权利要求5所述的用途,其中所述食品是饮食食物或食品增补剂。
7、根据权利要求1所述的用途,其中组合物进一步包括药物可接受的添加剂和/或载体。
8、根据权利要求1所述的用途,其中哺乳动物是人类。
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