CN100574864C - 微阵列的制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种制备微阵列的方法，包括以下步骤：(A)将从出口(4)释放到外部的液体样本(S)喷射到检查载体(65)上，来形成检查斑点(75)，对生成的检查斑点(75)的质量进行检查，来确定检查斑点(75)是有缺陷的还是良好的，并且如果存在，检测有缺陷释放单元(51)；(B)使检测出的有缺陷释放单元(51)停止从出口(4)向外部释放液体样本(S)，来防止从有缺陷释放单元(51)形成有缺陷样本斑点(71)；(C)使用良好释放单元(52)在载体(60)上形成良好样本斑点(72)，来提供良好微阵列(102)，其上良好斑点(72)以预定式样线列在载体上；和(D)在良好微阵列(102)上的在步骤(B)中没有形成斑点的有缺陷斑点(71)的位置处形成应在最初形成的良好斑点(72)，由此提供包括以预定式样线列在载体(60)上的良好斑点(72)的成品微阵列。

Description

微阵列的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备微阵列的方法，包括生物芯片及类似物。更加具体地，本发明涉及一种制备具有以高精度和高密度稳定地形成的斑点并且具有用于高精确度和高速分析的较少缺陷斑点的微阵列的方法。这样的微阵列通过将少量体积的样品液滴喷射到预定载体或基底上，来在载体或基底上形成高密度线列的和固定的小样本斑点而制成。
背景技术
近年来，基因结构分析取得了显著进步。已经揭示了很多包括人类基因的基因结构。包括生物芯片的DNA微阵列用于基因结构分析，其中一种包含成千上万种不同DNA链的溶液作为微斑点线列和固定在例如载玻片的载体或基底上。
这样的微阵列使用喷墨方法形成，因为其高速的斑点形成动作，并且具有均匀的斑点质量。
公开号为No.02/90984的PCT国际申请公开了一种制备生物芯片的方法，该生物芯片包括多个含有多种以高密度排列的液体样本的斑点。该方法包括以下步骤：提供包括主体或基底及压电/电致伸缩元件的释放单元；所述主体包括入口、通道、腔体或贮液室和出口；通过入口将液体样本引入腔体；将载体或基底设置在与出口相对的位置处；从出口以小体积液滴将引入腔体内的液体样本释放，来在载体或基底上形成斑点；及对多个液体样本重复上述步骤。根据该方法，当使用包括一个或多个具有一个或多个释放单元的释放模块的释放头时，多个液体样本中的至少一个被通过释放单元的入口引入腔体，以使一个液体样本分别设置在一个释放单元中。一个或多个其上固定有一个或多个载体或基底的盘可拆卸地安装在台上，并且在其上移动到与载体或基底预定位置相对应的释放单元的释放位置。每一个引入腔体内的液体样本被以液滴释放到载体或基底的预定位置，来在载体或基底上以高密度排列含有多个液体样本的斑点。该方法具有的优点是斑点在短时间内以高精确度形成。
发明内容
目前，存在对高质量微阵列的需求强烈。但是在传统的制备方法中，如果任何有缺陷的斑点在制造过程中形成，则生产斑点的设备应停止，生产有缺陷斑点的有缺陷释放单元的释放状态应重新设置，和/或应将液体样本重新引入释放单元。然后，该设备重新启动，使用所有的释放单元，包括恢复的有缺陷的释放单元，来重新开始斑点的形成。在这些方法中，在恢复过程中，有缺陷斑点的产生会带来问题。通常认为，有缺陷斑点产生的一个原因是释放状态差。释放单元中的液体样本被沉积或被分离，并且其浓度由于释放单元的长停机时间而发生变化；液体样本变干并且变浓，固态成分在释放单元释放孔或喷嘴附近沉淀；由于每一个液体样本在每一个释放单元中的停留时间不同，释放状态变得有缺陷；等等。另外，生产有缺陷斑点的有缺陷释放单元的确定需要更多的时间和精力，由此降低了工作效率。本发明设计来解决上述问题。本发明的一个目的是提供一种制备微阵列的方法，所述微阵列具有以高精度和高密度稳定形成的斑点及具有更少缺陷的用于高精确度、高速分析的斑点。
为了实现该目的，本发明提供一种如下所述的制备微阵列的方法：
(1)本发明的第一方面是提供一种制备微阵列的方法，所述微阵列包括以预定式样形成在载体上的斑点，所述方法通过提供多个释放单元，每一个释放单元包括具有液体样本入口、通道、贮液室和出口的基底以及设置在与基底上的贮液室相对应位置处的压电/电致伸缩元件，并且通过将从所述出口释放到外部的液体样本喷射到载体上，在载体上形成与每一个释放单元相对应的样本斑点来制备微阵列，所述方法包括以下步骤：(A)将从出口向外部释放的液体样本喷射到检查载体上，来形成检查斑点，对生成的检查斑点的质量进行检查，来确定检查斑点是有缺陷的还是良好的，并且检测有缺陷释放单元；(B)使检测到的有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，来防止从有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点；(C)使用除了有缺陷释放单元以外的良好释放单元在载体上形成良好样本斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样在载体上；和(D)在良好微阵列上，在步骤(B)中没有形成斑点的有缺陷斑点位置处，形成应在最初形成的良好斑点，由此提供包括以预定方式线列在载体上的良好斑点的成品微阵列。
(2)一种根据(1)的制备微阵列的方法，其中对步骤(A)、(B)和(C)系列重复多次，然后进行步骤(D)。
(3)一种根据(1)或(2)的制备微阵列的方法，其中在步骤(B)中，通过将注入到有缺陷单元内的液体样本完全抽出，来停止有缺陷斑点的形成。
(4)一种根据(3)的制备微阵列的方法，其中在将液体样本抽出后，对有缺陷释放单元进行进一步清洗。
(5)一种根据(1)或(2)的制备微阵列的方法，其中在步骤(B)中，通过停止传送用于驱动压电/电致伸缩元件的电信号来停止有缺陷斑点的形成。
(6)一种根据(1)到(5)中任一的制备微阵列的方法，其中在步骤(A)中检查斑点形成时，检查载体和出口之间的距离设置得大于在步骤(C)中良好斑点形成时的载体和出口之间的距离。
(7)一种根据(2)到(6)中任一的制备微阵列的方法，其中当多个良好微阵列形成时，应在最初形成的良好斑点在步骤(D)中以与步骤(C)中相反的顺序，在良好微阵列上的在步骤(B)中没有形成斑点的缺陷斑点位置处形成。
(8)本发明第二方面提供一种制备微阵列的方法，所述微阵列包括以预定式样形成在载体上的斑点，所述方法通过提供多个释放单元，每一个释放单元包括具有液体样本入口、通道、贮液室和出口以及设置在与基底上的贮液室相对应的位置处的压电/电致伸缩元件，并且通过将从所述出口向外部释放的液体样本注射到载体上，在载体上形成与每一个释放单元相对应的样本斑点来制备微阵列，所述方法包括以下步骤：(A)将从出口向外部释放的液体样本喷射到检查载体上，来形成检查斑点，对生成的检查斑点的质量进行检查，来确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的，并且检测有缺陷释放单元；(B)使检测到的有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，来防止有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点；(C)使用除有缺陷释放单元外的良好释放单元在载体上形成良好样本斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上；(E)检查生成的良好微阵列的良好斑点的质量，来检测第二有缺陷释放单元；(F)使检测到的第二有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，来防止第二有缺陷释放单元形成第二有缺陷样本斑点；(G)使用除有缺陷释放单元和第二有缺陷释放单元外的第二良好释放单元在载体上形成第二良好斑点来提供第二良好微阵列，其上第二良好斑点以预定式样线列在载体上；和(H)在第二良好微阵列的在步骤(B)和(E)中未形成斑点的有缺陷斑点和第二有缺陷斑点的位置处形成应在最初形成的良好斑点和第二良好斑点，由此提供包括以预定式样线列在载体上的良好斑点和第二良好斑点的成品微阵列。
(9)一种根据(8)的制备微阵列的方法，其中多次重复步骤(A)、(B)、(C)、(E)、(F)和(G)系列，然后进行步骤(H)。
(10)一种根据(8)或(9)的制备微阵列的方法，其中生成的良好微阵列上的良好斑点的质量优选使用能够以显而易见的方式只显示在步骤(E)中同步形成的良好斑点的显示装置，以图像处理或人类肉眼来检查，并且确定其是否有缺陷或良好，由此来检测第二有缺陷释放单元。
(11)一种根据(8)到(10)中任一的制备微阵列的方法，其中优选通过完全抽出注入到有缺陷释放单元和/或第二有缺陷释放单元内的液体样本，来在步骤(B)和/或(F)中停止与有缺陷释放单元和/或第二有缺陷释放单元相对应的有缺陷斑点和/或第二有缺陷斑点的形成。
(12)一种根据(11)的制备微阵列的方法，其中在将液体样本抽出后，对有缺陷释放单元和第二有缺陷释放单元进一步清洗。
(13)一种根据(8)到(10)中任一的制备微阵列的方法，其中通过停止传送用于驱动压电/电致伸缩元件的电信号，来在步骤(B)和/或(F)中停止与有缺陷释放单元和/或第二有缺陷释放单元相对应的有缺陷斑点和/或第二有缺陷斑点的形成。
(14)一种根据(8)到(13)中任一的制备微阵列的方法，其中检查斑点在步骤(A)中形成时，检查载体和出口之间的距离设置得大于第一和/或第二良好斑点在步骤(C)和/或(G)中形成时检查载体和出口之间的距离。
(15)一种根据(8)到(14)中任一的制备微阵列的方法，其中都应在最初形成的良好斑点和第二良好斑点在步骤(H)中，形成在第二良好微阵列的的有缺陷斑点的位置处，在步骤(G)倒序上的步骤(B)和/或(F)中没有在此形成斑点。
(16)本发明第三方面提供一种使用(1)到(15)中任一的方法制备的微阵列。
根据本发明，当通过将小体积液体样本液滴喷射到预定载体或支撑体上，以在载体或基底上形成高密度地线列并固定的小样本点来制备微阵列时，提供了一种微阵列，所述微阵列具有以高精度和高密度稳定形成的斑点，并且具有减少缺陷的用于高精确度、高速分析的斑点。
附图说明
图1是显示根据本发明第一方面的制备微阵列方法的一个实施例的示意性剖视图。
图2是显示使用在根据本发明第一和第二方面实施例中的用于制备微阵列的设备的示意性立体视图。
图3(a)到3(c)是显示根据本发明第一方面的制备微阵列方法的实施例的示意性剖视图；图3(a)显示了步骤(A)，图3(b)显示了步骤(B)和(C)，图3(c)显示了步骤(D)。
图4(a)到4(e)是显示根据本发明第二方面的制备微阵列方法的实施例的示意性剖视图；图4(a)显示了步骤(A)，图4(b)显示了步骤(B)和(C)，图4(c)显示了步骤(E)，图4(d)显示了步骤(F)和(G)，图4(e)显示了步骤(H)。
图5是示意性平面视图，显示了根据本发明第一方面制备微阵列方法的实施例步骤(E)中，优选使用能够以显而易见的方式只显示同步形成的良好斑点的显示装置，通过肉眼对生成的良好微阵列上的良好斑点的质量进行检查，并且确定这些斑点是有缺陷还是良好，由此检测有缺陷的释放单元。
参考标记
1.入口
2.通道
3.贮液室
4.出口
10.基底
20.压电/电致伸缩元件
50.释放单元
51.有缺陷释放单元
52.良好释放单元
53.第二有缺陷释放单元
54.第二良好释放单元
60.载体
65.检查载体
70.样本斑点
71.有缺陷斑点
72.良好斑点
73.第二有缺陷斑点
74.第二良好斑点
75.检查斑点
100.微阵列
102.良好微阵列
103.成品微阵列
104.第二良好微阵列
105.成品微阵列
200.制备微阵列的设备
210.释放头
220.盘
230.第一可移动台
240.第二可移动台
250.高度控制传感器
S  液体样本
具体实施方式
参考附图，根据本发明第一方面制备微阵列的方法的实施例将在下面详细描述。
图1是显示根据本发明该实施例(第一方面)制备微阵列的方法的实施例的示意性剖视图。如图1中所示，根据本发明的第一方面，使用多个释放单元50，每一个释放单元50包括基底10和压电/电致伸缩元件20；基底10包括液体样本S的入口1、通道2、贮液室3和出口4，将从出口4释放到外部的液体样本S喷射到载体或支撑体60上来在载体60上形成与每一个释放单元50相对应的样本斑点70，并且根据需要将这些步骤重复用于多个液体样本S，由此提供微阵列100，其中包括多个液体样本的多个斑点70以预定式样线列在载体60上。
在详细描述该实施例之前，将描述本实施例中所使用的用来制备微阵列的设备。图2是显示该实施例中所使用的用于制备微阵列的设备的示意性立体视图。如图2中所示，该实施例中所使用的用于制备微阵列的设备200包括释放头210、盘220、第一可移动台230、第二可移动台240和载体高度控制传感器250。释放头210包括一个或多个具有一个或多个释放单元50(见图1)的释放模块(未显示)。将载玻片固定在盘220上与释放头210中的释放单元50(见图1)的出口4相对的位置处，作为一个或多个载体60。盘220可移动地安装在第一可移动台230上。第一可移动台230可在X和Y方向移动，并且可移动盘220的位置(与载体60一起)，以使液体样本S从释放头210中的释放单元50(见图1)的出口4释放和注射到载体60的期望位置上。高度控制传感器250设置在第一可移动台230上方来控制释放头210的出口4和载体60的斑点表面之间的距离。其上可拆卸地安装释放头210的第二可移动台240可在X、Y和Z方向移动，并且可在X-Y平面上以旋转角θ移动。其上安装盘220的第一可移动台230和其上可拆卸地安装释放头210的第二可移动台240可用来控制载体60和出口4的相对位置。
使用该结构，每一个液体样本被提前引入释放头210内，并且被喷射来确保液体样本的液滴正确释放。其后，将释放头210安装在第二可移动台240上，并且安装其上固定有多个载体60的盘220。这样，可快速并容易地形成斑点。一旦释放开始，当液体样本的特性随着与大气接触时间快速变化时，例如包含DNA的溶液、易挥发的有机溶剂或包含有机聚合物的易变干的粘性溶液，特别是当在载体60的表面状态由于空气中的湿度快速变化时，例如覆盖有L-多聚赖氨酸(PPL)的支撑体，这是尤其有效的。
而且当使用含DNA的溶液作为液体样本制备微阵列时尤其有效，因为几十到几百万的斑点应在仅为几mm2到几cm2的面积内系统地设置，而无论何时都不会重叠。例如，当在其中固定有15片载体60的盘220上使用具有96片出口4的释放头210制备1005片DNA微阵列时，其中每一个微阵列包括每一个具有6048个斑点的载体60，则释放头210应连接到第二可移动台240或从第二可移动台240脱开6048/96＝63次，盘220应连接到第一可移动台230或从第一可移动台230脱开(1005/15)×63＝4221次。因此，即使释放头210和盘220的安装部分中的机械精度有所提高，也是很难保持的。该问题可通过使用如上所述的可移动台和释放头的位置控制得以解决，由此可制备其上的斑点以高精度排列的DNA微阵列。
如图1和2中所示，使用制备微阵列的设备200，多个样本的斑点70可在短时间内容易地形成，通过例如将每一个液体样本S从对应的释放单元50的入口1注入，来将其引入到贮液室3中，将一个引入贮液室3内的液体样本S以液滴释放到载体60上的预定位置处，来在载体60上形成样本斑点70，并且对多个液体样本S重复所述步骤。
可选地，可使用多个释放头210。多个液体样本S中的至少一个被从每一个释放头210中的每一个释放单元50的入口1注入，并且引入贮液室3内。将包括液体样本S的释放头210安装在第二可移动台240上。将引入贮液室3内的液体样本S以液滴释放在载体60的预定位置处，同时调整载体60和释放头210的出口4的相对位置，由此包括液体样本S的样本斑点70在载体60上形成。然后，将释放头210从第二可移动台240卸下。将包括其它液体样本S(未显示)的另一个释放头安装在第二可移动台240上。将引入贮液室3内的其它液体样本S以液滴释放在载体60的预定位置处，同时调整载体60和出口4的相对位置，该调整与前面释放头210的情况不同，由此包括其它液体样本S的样本斑点70在载体60上形成。这些步骤可根据释放头210的数量进行重复。
可选地，可使用多个盘220。多个盘220中的一个安装在第一可移动台230上。引入贮液室3内的液体样本S以液滴释放在载体60的预定位置处，同时调整固定到盘220的载体60和出口4的相对位置，由此包括包含在释放头210中的液体样本S的样本斑点70在载体60上形成。然后将盘220从第一可移动台230卸下。将固定另一个载体(未显示)的另一个盘(未显示)安装在第一可移动台230上。被引入贮液室3内的液体样本S以液滴释放在另一个载体(未显示)的预定位置处，同时调整另一个载体(未显示)和出口4的相对位置，由此包括包含在释放头210中的液体样本S的样本斑点70在另一个载体上形成。这些步骤可根据盘220的数量进行重复。
使用多个上述释放头210和使用多个上述盘220的组合，即包括多个释放单元50的多个释放头210和其上固定多个载体60的多个盘220的组合，可用来增加液体样本S的类型的数量和载体60的数量，其能够支持各种产品的大规模生产。
特别地，将包含预期DNA和类似物的液体样本S释放到支撑在盘220上的载体60上。将带有载体60的盘220从第一可移动台230卸下。将新的不包括样本斑点70的盘220安装在第一可移动台230上，并且将液体样本S释放到那里。该操作可根据带有载体60的盘220的预期数量进行重复。将释放头210从第二可移动台240卸下。将包括另一种类型的DNA或类似物的液体样本的另一个释放头(未显示)安装在其上。样本斑点70在盘220上的载体60上形成。该结构可提供DNA微阵列100，其上形成有许多包含不同类型DNA的样本斑点，例如一万种类型的DNA。
图3(a)到3(c)是显示根据本发明第一方面的制备微阵列方法的实施例的示意性剖视图。图3(a)显示了步骤(A)，图3(b)显示了步骤(B)和(C)，图3(c)显示了步骤(D)。该实施例通过步骤(A)，(B)，(C)和(D)以及与图1及2中所公开的组合在一起完成的。如图3(a)中所示，在步骤(A)中，用实验方法将从出口4释放到外部的液体样本S喷射在检查载体65上，来形成检查斑点75。对生成的检查斑点的质量进行检查，来确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的。这样，如果存在有缺陷的释放单元51，则可检测出。然后，如图3(b)中所示，在步骤(B)中，检测到的有缺陷释放单元51停止从出口4向外部释放液体样本S，由此停止由有缺陷释放单元51形成有缺陷样本斑点71。在步骤(C)中，使用良好释放单元52，不包括有缺陷释放单元51，在载体60上形成良好样本斑点72，来提供良好微阵列102，在其上，良好斑点72以预定式样线列在载体60上。如图3(c)中所示，在步骤(D)中，应在最初形成的良好斑点72形成在良好微阵列102上的在步骤(B)中没有形成斑点的有缺陷斑点71的位置处，由此提供了成品微阵列103，其包括以预定式样线列在载体60上的良好斑点72。本文中的短语“当检查斑点被确认有缺陷时”对应于以下几种情况：由于液体样本的释放方向相对于载体65偏离，在偏离位置处形成检查斑点，如图3(a)所示；由于某些原因未形成斑点；斑点直径太大或太小；具有称为卫星斑点的不期望的小斑点；或类似情况。
根据该实施例，专用于检查的检查斑点形成在检查载体上，对其质量进行检查。这样可防止在产品上形成有缺陷斑点。而且，制备了专用于检查的载体，其可方便地确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的，由此减少制备时间。另外，根据该实施例，一旦生产了有缺陷斑点，可仅停止有缺陷释放单元的释放，良好释放单元可继续使用，无需停止包括有缺陷和良好释放单元的整个设备。如果将所有释放单元停止，这会带来例如释放单元内液体样本沉淀、分离或浓度变化等缺点。根据该实施例，避免了这些缺点，因为只停止了有缺陷的释放单元。有缺陷斑点的数量，如生产大量微阵列时，所产生的环形斑点的数量可减少。斑点可以高精度和高密度形成，并且可具有稳定的形状。因此可提供用于高精确度、高速分析的微阵列。有缺陷释放单元可在生产过程中容易地发现，并且可获得有缺陷释放单元的生产纪录。这样，可提高工作效率。可在分开的或后续步骤中，在有缺陷斑点的位置生产良好的斑点。结果，可提供包括100％良好斑点的高质量微阵列。
在该实施例中，优选在步骤(A)、(B)和(C)系列重复多次后，进行步骤(D)。当几十种或更多类型的液体样本以斑点形成在载体或支撑体上时，则期望步骤(A)、(B)和(C)进行不止一次，而是对应于多个头进行多次。即使几十种或更多类型的液体样本具有不同的特性，其仍能够在最优条件下从各自的释放头被释放。因此，可提供具有稳定斑点直径和更小的偏离的高质量微阵列。典型地，步骤(B)中停止的液体样本具有与步骤(C)中提供良好斑点使用的液体样本截然不同的特性。因此，由于步骤(D)是独立的，可容易地设置斑点形成条件，来适合可能造成缺陷斑点的液体样本的特性。可适应多种液体样本。当对一系列步骤重复多次时，发生问题的概率随重复次数成比例增加，并且很难迅速发现并且避免这些故障。根据该实施例，步骤(A)和(B)根据液体样本的数量进行重复，由此可发现每一个释放头的故障并且及时避免这些故障。这样，当微阵列通过重复处理步骤制备时，该实施例尤其有效。
用于本文的短语“步骤(A)、(B)和(C)系列重复多次”的意思是步骤(A)、(B)和(C)系列对应于多个释放头，对多个释放头中的每一个进行重复，来使良好斑点72以预定式样线列在一个或多个载体60上。而且其可用在这样的情况下，其中在制造过程中使用一个释放头时，步骤(A)、(B)和(C)系列对每一个载体或一些载体重复多次，来使良好斑点72以预定式样线列在设置于一个或多个盘(未显示)上的多个载体60上，或者其中步骤(A)、(B)和(C)系列对每一个盘或一些盘重复多次，以使良好斑点72以预定式样线列在设置在多个盘(未示出)上的多个载体60上，由此提供多个良好微阵列102。以这种方法，可检测到每一个载体(最小样本斑点)、每一个盘或每特定数量载体的故障，由此提高阵列的产量。
根据该实施例，在步骤(B)中，优选通过完全抽出注入到有缺陷单元51内的液体样本S来停止有缺陷斑点71的形成。以这种结构，液体样本S不会从设备泄漏出，因而防止载体被污染。即使错误的信号被作为驱动压电/电致伸缩元件20的电信号发送，该结构仍能够确保停止从有缺陷释放单元51对液体样本的释放，并且能够防止有缺陷斑点71的形成。
在这种情况下，优选在将液体样本完全抽出后将有缺陷释放单元51进一步清洗。以这种方式，可防止残留在通道2、贮液室3、出口4和释放单元50等类似物中的液体样本S粘着或保留其上。因而可防止由于其与新注入的不同的液体样本S的混合而造成的污染。
根据该实施例，优选在步骤(B)中通过停止传送用于驱动压电/电致伸缩元件20的电信号来停止有缺陷斑点71的形成。当液体样本S不容易变干并且因此在停滞后容易清洗时，可方便地在短时间内停止从有缺陷释放单元51释放液体样本，来防止有缺陷斑点71的形成。
根据该实施例，优选将检查斑点75在步骤(A)中形成时检查载体65和出口4之间的距离设置得大于良好斑点72在步骤(C)中形成时载体60和出口4之间的距离。以这种方式，可提高由于释放方向偏离期望方向造成的斑点偏离位置的检查准确度。
根据该实施例，当形成多个良好微阵列102时，将以原始状态形成的良好斑点72在步骤(D)中以与步骤(C)中相反的顺序，在良好微阵列102上的在步骤(B)中没有形成斑点的有缺陷斑点71的位置处形成。短语“以相反的顺序形成”的意思是在其上支撑有一个或多个载体的盘上形成斑点的顺序是相反的，或意思是其上支撑有一个或多个载体的盘的顺序是相反的。当使用一个头时，步骤(A)、(B)和(C)在多个载体60上对每个载体60进行了多次，所述载体60固定在一个或多个盘(未显示)上，或步骤(A)、(B)和(C)对每一个盘(未显示)在多个载体60上进行了多次，步骤(B)中没有形成斑点的空缺的数量随步骤(A)、(B)和(C)的重复次数成比例增加。因此，颠倒步骤(D)中的顺序可在具有更多空缺的载体上，在步骤(B)中未形成斑点的有缺陷斑点的位置处开始形成良好斑点。这样，可有效地制备阵列。特别地，首先将多个释放单元用于具有许多空缺的载体来形成良好斑点，然后将较少的释放单元用于具有较少空缺的载体。释放单元的数量可逐渐减少，由此步骤(D)可在短时间内完成。根据该实施例，可获得有缺陷释放单元51的生产纪录，如上所述的一样。利用该生产纪录，样本斑点，即应在最初形成的良好斑点52可在短时间内有效地形成。
下面将描述根据本发明第二方面的实施例中的制备微阵列的方法。根据该第二方面，与第一实施例类似，如图1中所示，多个释放单元50中的每一个包括基底10和压电/电致伸缩元件20；基底10具有液体样本S的入口1、通道2、贮液室3和出口4，从出口4释放到外部的液体样本S被喷射到载体或支撑体60上，来形成与载体60上的每一个释放单元50相对应的样本斑点70，这些步骤可根据需要对多个液体样本S进行重复，由此提供一种微阵列100，其中包括多个液体样本的多个斑点70以预定式样线列在载体60上。用于第二方面中的制备微阵列的设备与如图2中所示的第一方面中所描述的相同。
图4(a)到4(e)是显示根据本发明第二方面的制备微阵列的方法的实施例的示意性剖视图。图4(a)显示了步骤(A)，图4(b)显示了步骤(B)和(C)，图4(c)显示了步骤(E)，图4(d)显示了步骤(F)和(G)，图4(e)显示了步骤(H)。该实施例通过步骤(A)、(B)、(C)、(E)、(G)、(F)和(H)结合图1和2中的公开实现的。步骤(A)、(B)和(C)在上面的第一方面中进行了描述。如图4(a)中所示，步骤(A)中，从出口4释放到外部的液体样本S通过实验方法喷射到检查载体65上来形成检查斑点75。对生成的检查斑点75的质量进行检查来确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的。这样，如果存在有缺陷的释放单元，则可检测到。然后，如图4(b)中所示，在步骤(B)中，检测到的有缺陷释放单元51停止从出口4向外部释放液体样本S，由此停止从有缺陷释放单元51形成有缺陷样本斑点。在步骤(C)中，良好样本斑点72在载体60上使用不包括有缺陷释放单元51的良好释放单元52形成，，来提供良好微阵列102，其上良好斑点72以预定式样线列在载体60上。如图4(c)中所示，在步骤(E)中，对良好微阵列102的生成的良好斑点72的质量进行检查，来检测第二有缺陷释放单元53(见图4(d))。仍然如图4(d)中所示，在步骤(F)中，检测到的第二有缺陷释放单元53停止从出口4向外部释放液体样本S，由此停止从第二有缺陷释放单元53形成第二有缺陷样本斑点73(见图4(c))。在步骤(G)中，使用第二良好释放单元54，不包括有缺陷释放单元51和第二有缺陷释放单元，在载体60上形成第二良好样本斑点74来提供第二良好微阵列104，其上第二良好斑点74以预定式样线列在载体60上。如图4(e)中所示，在步骤(H)中，应在最初形成的良好斑点72和第二良好斑点74形成在第二良好微阵列104上(见图4(d))的有缺陷斑点71(见图4(a))和第二有缺陷斑点73(见图4(c))的位置处，那里在步骤(B)和(E)中没有形成斑点，由此提供了包括以预定式样线列在载体60上的良好斑点72和第二良好斑点74的成品微阵列105。
根据该实施例，当制备数量非常大的微阵列时，在生产过程中，有缺陷释放单元的检测符合实际情况，并且可精确操作。生成的微阵列的质量和工作效率可进一步提高。在步骤(E)中，生成的良好微阵列102的良好斑点72的质量可通过对每个载体来进行检查。在通过喷墨方法制备微阵列的情况下，当形成多个斑点或处理多个载体时，大多数良好斑点保持良好。从工作效率角度看，良好斑点72的质量通过对一些载体、其上固定载体的盘或一些盘来进行检查，取决于形成斑点的样本溶液的类型和释放单元的特性。如果斑点以一定的稳定性形成，以至于斑点72的检查结果几乎都是良好的，则与步骤(E)同时，在步骤(G)中，在载体上形成与第二良好释放单元相关而不是与有缺陷释放单元和第二有缺陷释放单元相关(并不一定存在)的第二良好斑点。整个步骤可快速进行。同时在步骤(G)中进行的在步骤(E)中检测到有缺陷斑点的情况下，则只将检测到的包括在步骤(G)中形成的有缺陷斑点的微阵列视为有缺陷。这可防止将良好的和有缺陷的微阵列一起视为有缺陷。这样，可获得合理水平的产量和对生产时间的缩短。
在该实施例中，优选在步骤(A)、(B)、(C)、(E)、(F)和(G)系列重复多次后，再进行步骤(H)。其目的和意义与第一实施例中的相同。
本文中所使用的短语“步骤(A)、(B)、(C)、(E)、(F)和(G)系列重复多次”的意思是，步骤(A)、(B)、(C)、(E)、(F)和(G)系列对应于多个释放头对多个释放头中的每一个释放头重复多次，来使良好斑点72和74以预定式样线列在一个或多个载体60上。而且其可应用到以下情况：当在制造过程中使用一个头时，步骤(A)、(B)和(C)在设置在一个或多个盘(未显示)上的多个载体60上进行，然后对每一个载体或一些载体或每一个盘或一些盘(未示出)重复步骤(E)、(F)和(G)多次，来以预定式样线列良好斑点74，由此提供多个第二良好微阵列104。以这种方式，通过对每一些盘重复步骤(E)、(F)和(G)多次，可对每一定数量的载体有效地检测故障，由此缩短制备时间，并且同时提高阵列的产量。
当使用多个头时，使用第一头进行步骤(A)、(B)、(C)、(E)、(F)和(G)，然后使用第二头或后面的头重复步骤(C)、(E)、(F)和(G)。
上述步骤的组合可合适地用于液体样本的特性差别不大的情况下，即包含寡聚DNA的液体样本，使用多个头释放液体样本，并且第一头用于步骤(A)和(B)中，然后使用其它头，由此缩短制备时间。在这种情况下，当第一头用于制造过程中时，当斑点在多个盘上的多个载体上形成时，则对每一些盘重复步骤(E)、(F)和(G)多次。
根据该实施例，如图5中所示，在步骤(E)中，生成的良好微阵列102(见图4(b))上的良好斑点72的质量优选使用能够以显而易见的方式只显示同步形成的良好斑点72的显示装置来进行检查，并且也通过人类肉眼来确定其是有缺陷还是良好来检测有缺陷斑点73，由此检测第二有缺陷释放单元53，如图4(d)中所示。特别地，当微阵列包含以非常高的密度线列的斑点时，通常很难通过相邻的释放单元来同步提供相邻斑点，因为释放单元之间间距的减小是有限的。因此，同步形成的斑点通常离散地设置在阵列上方，如图5中所示。当某个斑点被抽查时，其应被广泛观察。这需要时间和精力来详细分辨和检查该斑点。因此，上述方法可简化检查，并且可充分地评估。使用能够以显而易见的方式只显示预期斑点的显示装置和人类肉眼来只检查预期斑点的方法不仅能够用于步骤(E)，而且可用于步骤(A)，其中液体样本以实验方法喷射到检查载体65(见图4(a))上来形成检查斑点75(见图4(a))，并且对生成的检查斑点进行检查。
根据该实施例，在步骤(B)和/或(F)中，优选通过将注入有缺陷单元51和/或第二有缺陷单元53内的液体样本S完全抽出，来停止对应于有缺陷释放单元51和/或第二有缺陷释放单元53的有缺陷斑点71和/或第二有缺陷斑点73的形成。其目的和意义与第一实施例中的相同。
在这种情况下，优选在将液体样本抽出后对有缺陷释放单元51和/或第二有缺陷释放单元53进一步清洗。其目的和意义与第一实施例中的相同。
根据该实施例，在步骤(B)或(F)中，优选通过停止用于驱动压电/电致伸缩元件20的电信号的传送来停止与有缺陷释放单元51和/或第二有缺陷释放单元53相对应的有缺陷斑点71和/或第二有缺陷斑点73的形成。其目的和意义与第一实施例中的相同。
根据该实施例，优选检查斑点75在步骤(A)中形成时，检查载体65和出口4之间的距离设置得大于第二良好斑点74在步骤(G)中形成时载体60和出口4之间的距离。其目的和意义与第一实施例中的相同。
根据该实施例，应在最初形成的良好斑点和第二良好斑点72，74，优选在第二良好微阵列上的有缺陷斑点和第二有缺陷斑点71，73的位置处以相反顺序形成，所述位置在步骤(H)中没有形成斑点。其目的和意义与第一实施例中的相同。
在本发明的第一和第二方面中，包括RNA、蛋白质、抗体、细胞及类似物和DNA的生物学样本可用作液体样本S。本发明的第一和第二方面对于使用需要以高精度和高密度稳定形成并且用于高精确度和高速分析的斑点的液体来说尤其有效。
非限制性材料可用于使用在本发明第一和第二方面中的释放单元50的基底10。例如，其上至少形成贮液室3的部分和其上设置有压电/电致伸缩元件20的部分优选由氧化锆陶瓷组成。更加优选地，基底10的所有部分由氧化锆陶瓷组成。根据本发明，氧化锆，尤其是稳定氧化锆和部分稳定氧化锆为优选的基底材料，因为其具有高的机械力学性能，即使其为片状，仍具有高的韧性、酸碱溶液的耐久性和对压电薄膜及电极材料的惰性。在这种情况下，优选通过绿带层压烧结方法(green sheet laminate sintering)制备氧化锆陶瓷。换句话说，基底10优选通过陶瓷片(即绿带)层压来制备，并且烧结所述片层，因为作为烧结体，很容易形成复杂的中空结构。另外，从可模压性和成本的角度看，基底10的其上形成有出口4的部分可由树脂组成。
对用于本发明的第一和第二方面中的压电/电致伸缩元件20没有特别的限制，但是其优选由包含至少一种铅化合物的压电/电致伸缩薄膜组成，所述铅化合物选自以下组：锆酸铅、钛酸铅和铌酸铅镁。优选压电/电致薄膜，因为其具有高的电机械耦合因子和高的压电常数，当压电薄膜烧结时，其不与由氧化锆陶瓷组成的基底反应，并且具有稳定的成分。
根据本发明第三方面的微阵列可通过上面描述的任何方法制备，并且具有以高精度和高密度形成的，并且用于高精确度和高速分析的斑点。
下述非限制性示例对本发明进一步说明。
例1
例1的微阵列在下述条件(A)下使用下述过程(1)到(5)来制备。
条件(A)
每个头的释放孔的数量：96
液体样本的数量：96
液体样本：溶解在10mM磷酸(盐)缓冲液中的c-DNA溶液(含有0.1μg/μLc-DNA)
载体：L-多聚赖氨酸(PPL)覆盖的载玻片，尺寸为76mm×26mm×1mm(厚)
斑点式样：12行×8列，间距0.3mm，斑点直径120μm
制备微阵列的数量：400
盘的数量：20(使用20个盘，每个盘具有20个载体)
过程(1)到(5)
过程(1)在液体样本实际在第一盘上的载体上及下一个盘上的载体上形成斑点之前，进行步骤(A)。特别地，从出口向外部释放的液体样本使用实验方法喷射到检查载体上，来形成检查斑点。对生成的检查斑点的质量进行检查来确定检查的斑点是有缺陷还是良好。这样，如果存在有缺陷释放单元，则可检查到。以实验方法形成在检查载体上的斑点的质量按照下述方式进行检查：没有形成斑点吗？斑点的形状不规则吗？斑点的直径偏离10％或更多吗？存在称为行星的多余的斑点吗？另外，在液体样本实际在第一盘上的载体上形成斑点之前，在步骤(A)之后，载体和出口之间所使用的间距为4mm，其为用于通常步骤(步骤(C)，使用良好的释放单元在载体上形成良好样本斑点，来提供良好的微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上)中的间距，即0.4mm的10倍，液体样本以实验方法喷射，并且进行检查是否注射斑点的位置偏离最初设计的位置0.2mm或更多。
过程(2)对在过程(1)中检测到的有缺陷释放单元进行步骤(B)。特别地，检测到的有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，由此停止从有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点。可通过从引起注意的释放单元的入口插入吸液管或类似物并且吸取液体完全将液体样本抽出，来方便地停止有缺陷样本斑点的形成。然后，将200μl的纯净水从入口注入，将出口抽真空，并且重复注入和抽气来清洗有缺陷单元。
过程(3)进行步骤(C)。特别地，使用良好释放单元，在支撑在盘上的20片载体上形成良好斑点，来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(4)对20片盘按照序号为1，2，3...20的顺序进行步骤(A)、(B)和(C)。
过程(5)在良好斑点在包括400片载体的20片盘上形成后，进行步骤(D)。特别地，应在最初形成的良好斑点形成在良好微阵列在步骤(B)中没有形成斑点的缺陷斑点的位置处，由此提供包括以预定式样线列在载体上的良好斑点的成品微阵列。良好斑点以相反的顺序20，19，18...1形成在盘上。
例2
例1中的过程基本被重复，除了过程(2)中，通过停止传送用于驱动提供有缺陷斑点的有缺陷释放单元的压电/电致伸缩元件的电信号来停止有缺陷斑点的形成，被下述过程代替：通过从引起注意的释放单元的入口插入吸液管或类似物，并且吸取液体来完全抽出液体样本，来方便地停止有缺陷斑点的形成。然后，从入口注入200μL纯净水，对出口进行抽真空，并且重复注入和抽出来清洗有缺陷释放单元。
对比例1
对比例1的微阵列在上述条件(A)下使用过程(1)到(9)来制备。
过程(1)到(9)
过程(1)使用放大照相机来确定释放头释放的斑点的存在或不存在，以及释放方向存在故障或无故障(在垂直方向±3度的范围内为无故障)。在测定之后，试图通过调整传送到压电/电致伸缩元件的驱动信号来改善有缺陷释放单元。特别地，通过改变电压值、预定电压上升时间、预定电压保持时间和电压下降时间等来调整驱动信号。
过程(2)当前述的过程(1)没有成功时，液体样本被从引起注意的释放单元抽出，即通过将吸液管或类似物插入入口来吸取液体样本。然后，再次将液体样本注入来检查释放液滴。
过程(3)重复过程(1)和(2)，直到所有的释放液滴确定地从所有释放孔释放。
过程(4)使用所有良好的释放单元，将良好的样本斑点形成在支撑于序号为1的盘上的20片载体上来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(5)在进行下一个盘之前，将之前在盘上立即形成的载体抽出来检查斑点。如果斑点有缺陷，则再次调整传送到引起注意的释放单元的压电/电致伸缩元件的驱动信号。
过程(6)如果通过调整驱动信号不成功，则通过从释放单元入口插入吸液管或类似物将液体样本从引起注意的释放单元抽出，并且再次注入液体样本来检查斑点。
过程(7)重复过程(5)和(6)，直到所有释放的液滴确定地从所有释放孔释放出。
过程(8)使用所有良好释放单元，在支撑于序号为2的盘上的20片载体上形成良好样本斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(9)按照序号为1，2，3...20的顺序对20片盘进行步骤(5)、(6)、(7)和(8)。
(评估)在所有斑点形成之后，例1和例2及对比例1的微阵列通过冷却到-20℃，并且使其保持在22.5℃及湿度26％进行增湿，在80℃下烘干1小时，并且通过用消过毒的纯净水清洗3次、将其浸入沸水3分钟然后浸入酒精1分钟和用荧光c-DNA杂交进行阻断，来评估斑点。特别地，斑点的质量通过环形故障的数量来测定，所述环形故障在圆周和中心之间具有差别显著的荧光值。在该评估中，环形故障定义为圆周与中心的荧光比为10/1或更高。斑点的位置准确度通过使用显微镜测量距离设计位置的位移来评估。当斑点从设计的斑点直径移动了1/3(40μm)或更多时，这样的斑点为有缺陷斑点。
(结果)表1中所示为评估结果。
  在过程(1)到(5)中停止的斑点形成数量  过程时间(小时)   有缺陷环的数量(400个载体的平均数量)   移位的斑点的数量(400个载体的平均数量)
 例1   2  2   0.8   0
 例2   2  1.5   0.5   0
 对比例1   (注意1)  5   20   5
注意1：重复信号调整和单元更换，直到停止形成斑点结束。
在例2中，其需要在斑点形成停止后进行的通常的清洗所用的3倍较大量的清洗剂和5倍更长的时间。
结果显示出，例1和例2用于减少环形故障和增加位置准确度很有效。
例3
例3的微阵列在下述条件(B)下使用下述过程(1)到(13)来制备。
条件(B)
每个头的释放孔的数量：96
液体样本的种类：960
液体样本：溶解于25mM碲缓冲液中的c-DNA溶液(含有0.2μg/μLc-DNA)
载体：L-多聚赖氨酸(PPL)覆盖的载玻片，尺寸为76mm×26mm×1mm(厚)
斑点式样：12行×8列，间距0.3mm，斑点直径120μm
制备微阵列的数量：800
盘的数量：40(每个盘具有使用的20个载体)
过程(1)到(13)
过程(1)对含有960种中的第一个96种类型c-DNA的第一头进行步骤(A)。特别地，使用实验方法将从出口向外部释放的液体样本喷射到检查载体上来形成检查斑点。对生成的检查斑点的质量进行检查来确定检查的斑点是有缺陷还是良好。这样，如果存在有缺陷单元，则可检查出。对以实验方法在检查载体上形成的斑点的质量按照下述方式检查：没有斑点形成吗？斑点的形状不规则吗？斑点的直径偏离10％或更多吗？存在称为行星的多余的斑点吗？另外，载体和出口之间所使用的间距为4mm，其为用于通常步骤(步骤(C)，使用良好释放单元在载体上形成良好样本斑点，来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上)中的间距，即0.4mm的10倍，液体样本以实验方法喷射，并且对喷射斑点的位置是否偏离最初设计的位置0.2mm或更多进行检查。
过程(2)对过程(1)中检测到的有缺陷释放单元进行步骤(B)。特别地，停止有缺陷释放单元从出口向外部释放液体样本，由此停止从有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点。可通过从引起注意的释放单元的入口插入吸液管或类似物，并且吸取液体将液体样本完全抽出，来方便地停止有缺陷样本斑点的形成。然后，从入口注入200μL纯净水，将出口抽真空，并且重复注入和抽出来清洗有缺陷释放单元。
过程(3)对5个盘(20片×5＝100片)进行步骤(C)。特别地，使用良好释放单元在支撑于盘上的20片载体上形成良好样本斑点，来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(4)在过程(3)中，在过程(2)中没有吸取液体而形成第一良好斑点后，对在其上最后形成斑点的第五盘进行步骤(E)。特别地，对良好微阵列的生成的良好斑点的质量进行检查来检测第二有缺陷释放单元。使用能够以显而易见的方式只显示一个头释放的斑点的检查设备对第一良好斑点的质量进行检查。特别地，使用由计算机和CCD处理的图像、判断电路以及操作员的肉眼检查来机械地按照下述方式检查斑点的质量：没有斑点形成吗？斑点的形状不规则吗？斑点的直径偏离10％或更多吗？存在称为行星的多余的斑点吗？
过程(5)如果存在，则对过程(4)中检测到的有缺陷释放单元进行步骤(F)。特别地，停止检测到的第二有缺陷释放单元从出口向外部释放液体样本，由此停止从第二有缺陷释放单元形成第二有缺陷样本斑点。可通过从引起注意的释放单元的入口插入吸液管或类似物，并且吸取液体完全抽出液体样本，来方便地停止有缺陷斑点的形成。然后从入口注入200μL纯净水，并且重复注入和抽出来清洗有缺陷释放单元。
过程(6)对下5个盘(20片×5盘＝100片)进行步骤(G)。特别地，使用第二良好释放单元在载体上形成第二良好样本斑点来提供第二良好微阵列，其上第二良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(7)在步骤(G)中，在步骤(F)中没有吸取液体的情况下，形成第二良好斑点后，对最终在其上形成斑点的第五个盘进行步骤(E)。特别地，对良好微阵列的生成的良好斑点的质量进行检查来检测第二有缺陷释放单元。使用能够以显而易见的方式只显示由一个头释放的斑点的检查设备对第二良好斑点进行检查。特别地，使用由计算机和CCD处理的图像、判断电路以及操作员的肉眼检查来机械地按照下述方式检查斑点的质量：没有斑点形成吗？斑点的形状不规则吗？斑点的直径偏离10％或更多吗？存在称为行星的多余的斑点吗？
过程(8)如果存在，对在步骤(E)中检测到的有缺陷释放单元进行步骤(F)。特别地，停止检测到的第二有缺陷释放单元从出口向外部释放液体样本，由此停止从第二有缺陷释放单元形成第二有缺陷样本斑点。可通过从引起注意的释放单元插入吸液管或类似物，吸取液体将液体样本完全抽出来方便地停止有缺陷样本斑点的形成。然后，从入口注入200μL纯净水，对出口进行抽真空，并且重复注入和抽出来清洗有缺陷释放单元。
过程(9)对下5个盘(20片×5盘＝100片)进行步骤(G)。特别地，使用第二良好释放单元在载体上形成第二良好样本斑点，来提供第二良好微阵列，其上第二良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(10)将过程(7)、(8)和(9)重复5次来在支撑于40片盘上的800片载体上生产良好斑点。
过程(11)对含有下一个96种类型的c-DNA的头进行前述的过程(1)到(10)。使用总共192种类型的c-DNA，在800片载体上形成良好斑点。
过程(12)对剩余的含有960种类型的c-DNA的8个头进行前述的过程(1)到(10)。使用总共960种类型的c-DNA，在800片载体上形成良好斑点。
过程(13)在良好斑点在包括800片载体的40片盘上形成后，进行步骤(H)。特别地，都应在最初形成的良好斑点和第二良好斑点形成在第二良好微阵列上有缺陷斑点和第二有缺陷斑点处，这些位置在步骤(B)和(E)中没有形成斑点，由此提供包括以预定式样线列在载体60上的良好斑点和第二良好斑点的成品微阵列。换句话说，良好斑点在前述过程(3)、(6)、(9)、
(10)、(11)和(12)中没有形成斑点的位置中形成。良好斑点以相反的过程顺序(12)、(11)、(10)、(9)、(6)和(3)在盘上形成。
例4
例3中的过程基本被重复，除了过程(2)、(5)、(8)、(10)、(11)和(12)中，通过停止传送用于驱动提供有缺陷斑点的有缺陷单元的压电/电致伸缩元件的电信号来停止有缺陷斑点的形成，被下述过程代替：通过从引起注意的释放单元的入口插入吸液管或类似物，并且吸取液体完全将液体样本抽出，来方便地停止有缺陷斑点的形成。然后，从入口注入200μL纯净水，对出口进行抽真空，并且重复注入和抽出来清洗有缺陷释放单元。
例5
例5的微阵列在下述条件(B)下使用下述过程(1)到(6)来制备。过程(1)到(6)
过程(1)对含有960种类型中第一个96种类型c-DNA的第一头进行步骤(A)。特别地，从出口向外部释放的液体样本被使用实验方法喷射到检查载体上来形成检查斑点。对生成的检查斑点的质量进行检查来确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的。这样，如果存在有缺陷单元，则可检测出。特别地，按照下述方式对以实验方法在检查载体上形成的斑点的质量进行检查：没有形成斑点吗？斑点的形状不规则吗？斑点的直径偏离10％或更多吗？存在称为行星的多余的斑点吗？另外，载体和出口之间所使用的间距为4mm，其为用于通常步骤(步骤(C)，使用良好释放单元在载体上形成良好样本斑点，来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上)中的间距，即0.4mm的10倍，液体样本以实验方法喷射，并且进行检查是否喷射斑点的位置偏离最初设计的位置0.2mm或更多。使用能够以显而易见的方式只显示由一个头释放的斑点的检查设备对检查斑点的质量进行检查。特别地，使用由计算机和CCD处理的图像、判断电路以及操作员的肉眼检查来机械地检查斑点的质量。
过程(2)对在过程(1)中检测到的有缺陷释放单元进行步骤(B)。特别地，停止有缺陷释放单元从出口向外部释放液体样本，由此来停止从有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点。通过从引起注意的释放单元的入口插入吸液管或类似物，并且吸取液体完全抽出液体样本来方便地停止有缺陷样本斑点的形成。然后，从入口注入200μL纯净水，对出口抽真空，并且重复注入和抽出来清洗有缺陷释放单元。
过程(3)进行步骤(C)。特别地，使用良好释放单元在支撑于盘上的20片载体上形成良好斑点，来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(4)按照序号为1，2，3...40的顺序对40片盘进行步骤(A)、(B)和(C)。
过程(5)对剩余的含有960种类型c-DNA的9个头进行前述的过程(1)到(4)。使用总共960种类型c-CAN，良好斑点形成在包括800片载体的40片盘上。但是，在步骤(A)之后，不进行下述检查：载体和出口之间所使用的间距为4mm，其为用于通常步骤(步骤(C)，使用良好释放单元在载体上形成良好样本斑点，来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上)中的间距，即0.4mm的10倍，液体样本以实验方法喷射，并且进行检查是否喷射斑点的位置偏离最初设计的位置0.2mm或更多。
过程(6)在良好斑点在包括800片载体的40片盘上形成后，进行步骤(D)。特别地，应在最初形成的良好斑点在良好微阵列上在步骤(B)中没有形成斑点的有缺陷斑点的位置处形成，由此提供包括以预定式样线列在载体上的良好斑点的成品微阵列。换句话说，良好斑点形成在前述过程(3)、(4)和(5)中没有形成斑点的位置中。良好斑点以相反的顺序40，39，38…1形成在盘上。
对比例2
对比例2的微阵列在下述条件(B)下使用下述过程(1)到(10)来制备。
过程(1)到(10)
过程(1)使用放大照相机来确定从释放头释放的斑点的存在或不存在，和在释放方向有故障或没故障(没故障是指在垂直方向±3度的范围内)。在确定之后，试图通过调整发送到压电/电致伸缩元件的驱动信号来改善有缺陷释放单元。特别地，通过改变电压值、预定电压值上升时间、预定电压值保持时间和电压下降时间等来调整驱动信号。
过程(2)当前述过程(1)没有成功时，将液体样本从引起注意的释放单元抽出，即通过将吸液管或类似物插入入口来吸取液体样本。然后，再次将液体样本注入来检查释放液滴。
过程(3)重复过程(1)和(2)，直到所有液滴确定地从所有释放孔释放。
过程(4)使用所有良好释放单元，在支撑于序号为1盘的上的20片载体上形成良好样本斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(5)在进行下一个盘之前，将之前在盘上立即形成的载体抽出来检查斑点。如果斑点有缺陷，则重新调整传送到引起注意的释放单元的压电/电致伸缩元件的驱动信号。
过程(6)如果通过重新调整驱动信号不成功，则通过从释放单元的入口插入吸液管或类似物将液体样本从引起注意的释放单元抽出，并且再次注入液体样本来检查斑点。
过程(7)重复过程(5)和(6)直到所有释放液滴确定地从所有释放孔释放出。
过程(8)使用所有良好释放单元，在支撑于序号为2盘的上的20片载体上形成良好斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上。
过程(9)按照序号为1，2，3...40的顺序对40片盘进行过程(5)、(6)、(7)和(8)。
过程(10)对剩余的包含960种类型c-DNA的9个头进行前述过程(1)到(9)。使用总共960种类型的c-DNA，在包括800片载体的40片盘上形成良好斑点。这样，提供了成品微阵列，其中良好斑点以预定式样线列在载体上。
(评估)在所有斑点形成后，将例3、4和5中及对比例2中的微阵列通过冷却到-20℃并且保持在22.5℃及湿度为26％下进行增湿，在80℃下烘干1小时，通过使用消毒净化水冲洗3次，将其浸入沸水3分钟，然后浸入酒精1分钟，并且使用荧光c-DNA进行杂化对其进行阻断，来评估斑点。特别地，斑点的质量通过有故障环的数量来确定，所述有故障环在圆周和中心之间的荧光值的差别显著。在该评估中，环故障定义为圆周与中心的荧光比为10/1或更大。斑点的位置准确度使用显微镜通过测量距离设计位置的位移来评估。当斑点从设计的斑点直径移动1/3(40μm)或更多时，这样的斑点是有缺陷的。
(结果)评估结果如表2中所示。
表2
  过程(1)到(13)中停止的斑点形成的数量(每个头的平均数量)  过程时间(小时)   有缺陷环的数量(800个载体的平均数量)   移位的斑点的数量(800个载体的平均数量)
 例3   3  40   2   7
 例4   3  35   1.5   7
 例5   8  45   5.5   5
 对比例2   (注意2)  100   200   30
注意2：重复信号调整和单元更换，直到停止斑点形成结束。
在例4中，其比通常用于停止斑点形成后所进行的清洗需要3倍更多的洗涤剂，和5倍更长的时间。
结果显示例3，4和5对于过程时间的减少、环形故障的减少和位置准确度的提高是有效的。其在环形故障的减少方面作用特别好。例3和例4为本发明的第二方面，其具有比例5更短的过程时间和更少数量的环形故障，例5为本发明的第一方面，因为例5中的检查是对每一个盘进行的。相反，例5比例3和例4具有更少数量的移位的斑点。
工业适用性
根据本发明的制备微阵列的方法适用于研究、药物发现、诊断和治疗中，例如用于基因结构分析、基因表达检测、基因功能研究和药物地理经济学中。

Claims (15)

1.一种制备微阵列的方法，所述微阵列包括以预定式样形成在载体上的样本斑点，所述方法通过提供多个释放单元，每一个释放单元包括具有液体样本入口、通道、贮液室和出口的基底以及设置在与基底上的贮液室相对应位置处的压电/电致伸缩元件，并且通过将从所述出口释放到外部的液体样本喷射到载体上，在载体上形成与每一个释放单元相对应的样本斑点来制备微阵列，所述方法包括以下步骤：
(A)将从出口向外部释放的液体样本喷射到检查载体上，来形成检查斑点，对生成的检查斑点的质量进行检查，来确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的，并且检测有缺陷释放单元；
(B)使检测到的有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，来防止从有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点；
(C)使用良好释放单元在载体上形成良好样本斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上；
(D)在良好微阵列上，在步骤(B)中没有形成斑点的有缺陷斑点位置处，形成应在最初形成的良好斑点，由此提供包括以预定式样线列在载体上的良好斑点的成品微阵列；
其中在步骤(B)中，通过将注入到有缺陷单元内的液体样本完全抽出，来停止有缺陷斑点的形成。
2.一种根据权利要求1所述的制备微阵列的方法，其中对步骤(A)、(B)和(C)系列重复多次，然后进行步骤(D)。
3.一种根据权利要求1所述的制备微阵列的方法，其中在将液体样本抽出后，对有缺陷释放单元进行进一步清洗。
4.一种制备微阵列的方法，所述微阵列包括以预定式样形成在载体上的样本斑点，所述方法通过提供多个释放单元，每一个释放单元包括具有液体样本入口、通道、贮液室和出口的基底以及设置在与基底上的贮液室相对应位置处的压电/电致伸缩元件，并且通过将从所述出口释放到外部的液体样本喷射到载体上，在载体上形成与每一个释放单元相对应的样本斑点来制备微阵列，所述方法包括以下步骤：
(A)将从出口向外部释放的液体样本喷射到检查载体上，来形成检查斑点，对生成的检查斑点的质量进行检查，来确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的，并且检测有缺陷释放单元；
(B)使检测到的有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，来防止从有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点；
(C)使用良好释放单元在载体上形成良好样本斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上；
(D)在良好微阵列上，在步骤(B)中没有形成斑点的有缺陷斑点位置处，形成应在最初形成的良好斑点，由此提供包括以预定式样线列在载体上的良好斑点的成品微阵列；
其中在步骤(B)中，通过停止传送用于驱动压电/电致伸缩元件的电信号来停止有缺陷斑点的形成。
5.一种根据权利要求1或2所述的制备微阵列的方法，其中在步骤(A)中检查斑点形成时，检查载体和出口之间的距离设置得大于在步骤(C)中良好斑点形成时的载体和出口之间的距离。
6.一种根据权利要求2所述的制备微阵列的方法，其中当多个良好微阵列形成时，应在最初形成的良好斑点在步骤(D)中以与步骤(C)中相反的顺序，在良好微阵列上的在步骤(B)中没有形成斑点的缺陷斑点位置处形成。
7.一种制备微阵列的方法，所述微阵列包括以预定式样形成在载体上的样本斑点，所述方法通过提供多个释放单元，每一个释放单元包括具有液体样本入口、通道、贮液室和出口以及设置在与基底上的贮液室相对应的位置处的压电/电致伸缩元件，并且通过将从所述出口向外部释放的液体样本喷射到载体上，在载体上形成与每一个释放单元相对应的样本斑点来制备微阵列，所述方法包括以下步骤：
(A)将从出口向外部释放的液体样本喷射到检查载体上，来形成检查斑点，对生成的检查斑点的质量进行检查，来确定检查的斑点是有缺陷的还是良好的，并且检测有缺陷释放单元；
(B)使检测到的有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，来防止从有缺陷释放单元形成有缺陷样本斑点；
(C)使用良好释放单元在载体上形成良好样本斑点来提供良好微阵列，其上良好斑点以预定式样线列在载体上；
(E)检查生成的良好微阵列的良好斑点的质量，来检测第二有缺陷释放单元；
(F)使检测到的第二有缺陷释放单元停止从出口向外部释放液体样本，来防止从第二有缺陷释放单元形成第二有缺陷样本斑点；
(G)使用第二良好释放单元在载体上形成第二良好斑点来提供第二良好微阵列，其上第二良好斑点以预定式样线列在载体上；和
(H)在第二良好微阵列的在步骤(B)和(E)中未形成斑点的有缺陷斑点和第二有缺陷斑点的位置处形成应在最初形成的良好斑点和第二良好斑点，由此提供包括以预定式样线列在载体上的良好斑点和第二良好斑点的成品微阵列。
8.一种根据权利要求7所述的制备微阵列的方法，其中多次重复步骤(A)、(B)、(C)、(E)、(F)和(G)系列，然后进行步骤(H)。
9.一种根据权利要求7或8所述的制备微阵列的方法，其中生成的良好微阵列上的良好斑点的质量优选使用能够以显而易见的方式只显示在步骤(E)中同步形成的良好斑点的显示装置，以图像处理或人类肉眼来检查，并且确定其是有缺陷的还是良好的，由此来检测第二有缺陷释放单元。
10.一种根据权利要求7或8所述的制备微阵列的方法，其中优选通过完全抽出注入到有缺陷释放单元和/或第二有缺陷释放单元内的液体样本，来在步骤(B)和/或(F)中停止与有缺陷释放单元和/或第二有缺陷释放单元相对应的有缺陷斑点和/或第二有缺陷斑点的形成。
11.一种根据权利要求10所述的制备微阵列的方法，其中在将液体样本抽出后，对有缺陷释放单元和第二有缺陷释放单元进一步清洗。
12.一种根据权利要求7或8所述的制备微阵列的方法，其中通过停止传送用于驱动压电/电致伸缩元件的电信号，来在步骤(B)和/或(F)中停止与有缺陷释放单元和/或第二有缺陷释放单元相对应的有缺陷斑点和/或第二有缺陷斑点的形成。
13.一种根据权利要求7或8所述的制备微阵列的方法，其中检查斑点在步骤(A)中形成时，检查载体和出口之间的距离设置得大于第一和/或第二良好斑点在步骤(C)和/或(G)中形成时检查载体和出口之间的距离。
14.一种根据权利要求7或8所述的制备微阵列的方法，其中均应在最初形成的良好斑点和第二良好斑点，在步骤(H)中形成在第二良好微阵列上的有缺陷斑点的位置处，在步骤(G)倒序上的步骤(B)和/或(F)中没有在此形成斑点。
15.一种使用权利要求1、4或7所述的方法制备的微阵列。
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