JP3950146B2

JP3950146B2 - バイオチップを製造するための方法および装置

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Publication number: JP3950146B2
Application number: JP2005164589A
Authority: JP
Inventors: 創汎邱; 士豪蘇; 紀平胡; 英棋陳
Original assignee: Industrial Technology Research Institute ITRI
Current assignee: Industrial Technology Research Institute ITRI
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2007-07-25
Anticipated expiration: 2022-06-28
Also published as: JP2005315895A

Description

本発明は、バイオチップを製造するための方法および装置に関する。さらに詳しくは、高密度の試薬がその上に配置されたバイオチップを大量生産するための方法および装置に関する。

化学的および生物学的プロセスを使用する産業の進歩は、商用または実験用の化学的または生物学的に活性な物質を含む少量の液体を正確かつ自動的に分配する装置の必要性を生み出した。分配される液体の量の正確さおよび精密さは、所望の反応を生じさせ、かつ使用する物質の量を最小にする両方の観点から重要である。複数の試薬が上に配置された装置の一例としてバイオチップがある。

図１２は、米国特許第６，００１，３０９号明細書にかかわるバイオチップを製造するためのシステムの概略工程図である。図１２では、貯蔵サブシステム３００がラックのアレイとして示される。ラック内の各集積貯蔵容器には、貯蔵用ウェルプレート３０２のアレイが含まれる。マスタコントローラ３０４がシステムを制御する。コンピュータの信号の下で、１つまたはそれ以上のプレート３０２が貯蔵領域３００からつぎのステーション３０６に運搬される。ステーション３０６では、ロボットアーム３０８がサブシステムコントローラ３０９の制御下にある。ロボットアーム３０８はマイクロピペットチップ（micropipette tip）３１０を使用して、数マイクロリットルの量の液体をプレート３０２から、サブシステムコントローラ３１５の制御下にあるメンテナンスおよび充填ステーション３１４に配置された１つまたはそれ以上の適切な充填すべき噴射器３１２に移す。再使用可能な噴射装置のために、メンテナンスおよび充填ステーション３１４はメンテナンス用キャップ３１６を有する。ホルダ３１８は噴射装置３１２を移送バー３２０上に位置させ、それにより噴射装置３１２は、サブシステムコントローラ３２３の制御下で試験ステーション３２２に移動する。噴射装置３１２が試験ステーションを通過すると、そののち移送バー３２０によって噴射位置３３４まで移動され、移送バー３２０およびホルダ３１２によって基板３３６の上に配置される。これで噴射ディスペンサは、バイオチップを作製するために液滴の噴射を開始する位置につく。

図１３および図１４は、米国特許第６，０６３，３３９号明細書に開示された別の従来の分配装置を示す。分配装置１０８は、一般的に、アクチュエータによって作動する分配手段２０４を有する分配ヘッド１２８を備えている。分配ヘッド１２８はＸ−Ｙテーブル１１０に取り付けられ、分配ヘッド１２８およびテーブル１１２を移動させるために作動する位置ステッパモータ１２３、１２４を含む。シリンジポンプ（syringe pump）１２０は、第１の一方向逆止弁１４５を介して流体貯留槽１１６に水力学的に連結される。シリンジポンプ１２０は流体貯留槽１１６から流体１３０を汲み揚げ、それを第２の逆止弁１４５を介して分配ヘッド１２８に供給する。シリンジポンプ１２０は、シリンジ胴３６２内でピストン１１８を延ばしたり収縮するためにシリンジポンプ駆動器１４２によって作動する。ピストン１１８が延びるときに、試薬１３０がシリンジ胴３６２から供給管を介して分配ヘッド１２８内に強制的に流れ、そののち、分配ヘッド１２８によって液滴の形で基板１１１上に射出される。コントローラ１１４は、ポンプ１２０、Ｘ−Ｙテーブル１１０、および分配ヘッド１２８の作動を監督する。

図１４は基板１１１の概略図を示す。基板１１１は、直線距離当たりのアドレス指定可能なターゲット領域７０６の数で所定の分解能をもつ行７１４と列７１６に分割される。第１行に沿って第１直線走行７３０を実行した後、分配ヘッドは方向を逆転して、隣接する第２行に沿って第２走行７３４を実行する。そのような二方向分配は、単方向分配操作に比較して、分配操作を完了するまでに要する時間を有利に短縮する。

化学的および生物学的分析は急速に成長している分野であるので、バイオチップの大量生産が要求される。しかし、米国特許第６，００１，３０９号明細書に開示されたシステムは噴射装置を１つしか装備していないので、一度に１つのディスペンサを作動させるだけである。したがって、バイオチップの製造効率が低い。

同様に、米国特許第６，０６３，３３９号明細書から引用した方法では、１つの基板だけがテーブル上に配置されるので、一度に１つのバイオチップしか作製できない。したがって、この方法は大量生産には適合しない。

前述した方法および装置の欠点に取り組むために、本発明は、高密度の試薬がその上に配置されたバイオチップを大量生産するための方法および装置を提供する。

本発明の別の目的は、バイオチップを製造する効率を高めることができる方法および装置を提供することである。

本発明は基板からバイオチップを製造するための装置を提供する。この装置は運搬装置と、運搬装置の上の一連の分配位置に配置された一連のディスペンサとを備えている。運搬装置上に少なくとも１つの基板が配置され、運搬装置は各基板を連続的に一連のディスペンサの下に移動させる。各々のディスペンサは、基板に面する複数のノズルを有する。各々のノズルは、基板の所定の位置に所定の試薬を分配する。それにより、複数の試薬は基板上の各分配位置に分配される。一連のディスペンサの下を基板が連続的に移動することにより、高密度の試薬がその上に分配されたバイオチップが得られる。

第１の好ましい実施の形態では、運搬装置は基板を第１軸に沿って直線的に移動させる。ディスペンサは運搬装置の上に配置され、所定の距離だけ離されている。運搬装置は、バイオチップの作製中に基板が各ディスペンサの下に順次配置されるように、各基板を第１軸に沿って所定の距離だけ一歩刻みで（step-by-step manner）移動させる。基板が各ディスペンサの下に配置されると、その上に複数の試薬が分配される。

第２の好ましい実施の形態では、運搬装置は基板を第１軸に沿って直線的に移動させる。ディスペンサは、運搬装置の上に配置され、所定の距離だけ離された複数のグループに分割される。各グループは、第１軸に対して垂直な第２軸に沿って直線的に配置された複数のディスペンサを備えている。運搬装置は、バイオチップの作製中に基板が各グループのディスペンサの下に順次配置されるように、各基板を第１軸に沿って所定の距離だけ一歩刻みで移動させる。基板が各グループのディスペンサの下に配置されると、駆動装置は、バイオチップの作製中に各グループの各ディスペンサが基板の上に順次配置されるように、そのグループのディスペンサを第２軸に沿って一歩刻みで移動させる。基板が各ディスペンサの下に配置されると、複数の試薬がその上に分配される。

第３の好ましい実施の形態では、運搬装置は円形経路を通って基板を回転させる。ディスペンサは運搬装置の上に環状に配置され、所定の距離だけ離されている。運搬装置は、バイオチップの作製中に基板が各ディスペンサの下に順次配置されるべく、当該基板が所定の距離にわたる弧上を一歩刻みで移動するように各基板を回転させる。基板が各ディスペンサの下に配置されると、複数の試薬がその上に分配される。

本発明によれば、高密度の試薬がその上に配置されたバイオチップを大量生産するための方法および装置を提供することができる。

また、本発明によれば、バイオチップを製造する効率を高めることができる方法および装置を提供することができる。

以下、添付の図面を参照しながら、本発明のマイクロディスペンサを詳述する。

第１の実施の形態
図１、図２、および図３は、本発明の第１の好ましい実施の形態にかかわる基板４３０からバイオチップ４４０を製造するための装置４００を示す。装置４００は運搬装置４１０および一連のディスペンサ４２０を備えている。

運搬装置４１０は台座４１１、複数の移送装置４１２、複数の位置決め装置４１３、および複数の保持器４１４を備えている。スロット４１１１が設けられた台座４１１は、基板４３０を受け入れて支持するために使用される。各々の移送装置４１２はディスペンサ４２０に対応し、カム４１２１およびロッド４１２２を備えている。各々のカム４１２１は台座４１１に回転可能に配置される。各々のロッド４１２２は一端においてカム４１２１に接続され、他端においてスロット４１１１を介して基板４３０に当接する。ロッド４１２２は、カム４１２１の回転によって基板４３０を、対応するディスペンサ４２０の下の位置から軸Ｘに沿って隣接するディスペンサの下の位置に移動させる。ディスペンサ４２０に対応する位置決め装置４１３は台座４１１に配置され、基板４３０を台座４１１上の所定の位置に押し込むために使用される。台座４１１上に配置された３個の保持器４１４は、基板４３０に当接することによって対応する位置決め装置と協働して、基板４３０を台座４１１上の所定の位置に配置させる。

ディスペンサ４２０は運搬器４１０の上に配置され、軸Ｘに沿って所定の距離Ｇだけ離されている。運搬装置４１０は、基板４３０が連続的に各ディスペンサ４２０の下に配置されるように、基板４３０を一歩刻みで距離Ｇだけ移動させる。ディスペンサ４２０は、図３に示すように、台座４１１上に配置された基板４３０に面する複数のノズル４２１を備えている。各々のノズル４２１は、基板４３０の所定の位置に所定の試薬を分配することができる。したがって、１つのディスペンサ４２０は基板４３０上の異なる位置に複数の試薬を分配する。一連の異なるディスペンサ４２０によって基板４３０上に分配された複数の試薬は、図４〜７に示されるように、試薬が重ならないように整列させることが好ましいことが理解される。図４では、第１のディスペンサによって分配される複数の試薬が１と標記される。図５〜６では、第２および第３のディスペンサによって分配された連続的な複数の試薬が、２および３と標記される。図７は、９つのディスペンサから複数の試薬を受け取った後の完成したバイオチップの実施の形態を示す。

複数の基板４３０を運搬装置４１０の台座４１１上に順次受け入れて、同時に支持することができる。運搬装置４１０は、各基板４３０が連続的に各ディスペンサ４２０の下に移動するように、台座４１１上に支持された各々の基板４３０を同時に距離Ｇだけ一歩刻みで移動させる。ディスペンサ４２０の下で停止するたびに、複数の試薬が基板４３０上に分配される。

装置４００はさらに、ロボット４５０ａ、４５０ｂ、一連の検出装置４６０、およびコントローラ４７０を備えている。ロボット４５０ａ、４５０ｂは基板４３０を運搬装置４１０に載せたり取り出したりすることができる。一連のディスペンサ４２０にそれぞれ対応する一連の検出装置４６０は、基板が対応するディスペンサの下に配置されているかどうかを検出する。検出装置４６０は検出結果をコントローラ４７０へ出力する。コントローラ４７０は、検出装置４６０からの信号に基づいてディスペンサ４２０の分配を制御する。

複数の基板を同時に処理することができるので、バイオチップを大量生産することができる。その結果、バイオチップを製造する効率が著しく向上する。

本発明で開示する製法の記述は、ディスペンサを備えた製造装置に基づいていることが理解される。したがって、本明細書では、試薬は分配によって基板上に形成される。しかし、本発明の製法はそのような方法に制限されない。たとえば、試薬はピンスポットなど接触によって基板上に形成することができる。

第２の実施の形態
図８は、本発明の第２の好ましい実施の形態を示す。基板５３０からバイオチップ５６０を製造するための装置５００は、運搬装置５１０および複数のディスペンサ５２０、ステップモータ５５０、複数のセンサ５４０、および駆動装置５７０を備えている。

運搬装置５１０は運搬ベルト５１１および２つのローラ５１２を備えている。運搬ベルト５１１は、少なくとも１つの基板５３０をその上に受けて支持するために使用される。ローラ５１２はステップモータ５５０に電気的に接続され、運搬ベルト５１１を第１軸Ｘに沿って移動させる。

この実施の形態では、ディスペンサ５２０は、第１軸Ｘに沿って所定の距離Ｇだけ離された複数のグループ５２１に分割される。各々のグループは、駆動装置５７０に電気的に接続され、第１軸Ｘに対して垂直な第２軸Ｙに沿って移動可能に配置された複数のディスペンサ５２０を備えている。

運搬装置５１０のローラ５１２に電気的に接続されたステップモータ５５０は、運搬装置５１０の運搬ベルト５１１を所定の距離Ｇだけ移動させる。ステップモータ５５０に電気的に接続されたセンサ５４０は、基板５３０の位置を検出し、かつディスペンサグループ５２１に対応する位置に基板を停止させるために設けることができる。いずれの場合も、基板５３０は、各基板が各ディスペンサグループ５２１の下に順次配置されるように、第１軸Ｘに沿って一歩刻みで前進する。

基板５３０がディスペンサグループ５２１の下に配置されると、駆動装置５７０は、各ディスペンサが基板５３０の上に順次配置されるように、そのディスペンサグループ５２１を第２軸Ｙに沿って一歩刻みで移動させる。ディスペンサ５２０が基板５３０の上に配置されると、その上に複数の試薬が分配される。

複数の基板５３０を運搬装置５１０上に順次受け入れて、同時に支持することができる。運搬装置５１０は、各基板が連続的に各ディスペンサグループ５２１の下に移動するように、各々の基板５３０を一歩刻みで距離Ｇだけ同時に移動させる。ディスペンサグループ５２１の下で停止するたびに、ディスペンサグループ５２１内の各ディスペンサ５２０は、基板５３０上に複数の試薬を分配する。

基板５３０を運搬装置５１０に載せたり取り出したりするために、ロボットを使用できることが理解される。また、センサ５４０は検出結果をコントローラ（図示せず）へ出力することができる。そのようなコントローラは、センサ５４０からの信号に基づき、ディスペンサ５２０の分配を制御することができる。

第３の実施の形態
図９は、本発明にかかわる基板６３０からバイオチップ６５０を製造するための装置６００の第３の実施の形態を示す。装置６００は運搬装置６１０および複数のディスペンサ６２０、ステップモータ６６０、および複数のセンサ６４０を備えている。

運搬装置６１０はロータ６１１およびプラットフォーム６１２を備えている。ロータ６１１は、ステップモータ６６０の起動によってプラットフォーム６１２を回転させることができるように、ステップモータ６６０に電気的に接続される。ロータ６１１の周囲に配置されたプラットフォーム６１２は、基板６３０を受け入れて支持するために使用される。プラットフォーム６１２は円形であり、ディスペンサ６２０は環状に配置され、所定の距離Ｇだけ離されている。運搬装置６１０は、バイオチップの作製中に基板が各ディスペンサ６２０の下に順次配置されるべく、当該基板が所定の距離にわたる弧上を一歩刻みで移動するように各基板６３０を回転させる。基板６３０が各ディスペンサ６２０の下に配置されると、複数の試薬がその上に分配される。

複数の基板６３０を運搬装置６１０上に順次受け入れて、同時に支持することができる。運搬装置６１０は、各基板が連続的に各ディスペンサ６２０の下に移動するように、各々の基板６３０を距離Ｇだけ一歩刻みで同時に移動させる。ディスペンサ６２０の下で停止するたびに、基板６３０上に複数の試薬を分配する。複数の基板を同時に処理することができるので、バイオチップが大量生産される。その結果、バイオチップを製造する効率が著しく向上する。

基板６３０を運搬装置６１０に載せたり取り出したりするために、ロボットを使用できることが理解される。また、センサ６４０は検出結果をコントローラ（図示せず）へ出力することができる。そのようなコントローラは、センサ６４０からの信号に基づき、ディスペンサ６２０の分配を制御することができる。

第４の実施の形態
図１０および図１１は、本発明の第４の好ましい実施の形態にかかわる基板７３０からバイオチップ７４０を製造するための装置４００を示す。装置７００は運搬装置７１０および一連のディスペンサ７２０を備えている。

運搬装置７１０は台座７１１、複数の移送装置７１２、複数の位置決め装置７１３、複数の保持器７１４、および複数の取付手段である取付具７１５を備えている。スロット７１１１が設けられた台座７１１は、取付具７１５をその上に配置するために使用される。各々の移送装置７１２はディスペンサ７２０に対応し、カム７１２１およびロッド７１２２を備えている。各々のカム７１２１は台座７１１に回転可能に配置される。各々のロッド７１２２は一端においてカム７１２１に接続され、他端においてスロット７１１１を通して取付具７１５に当接する。ロッド７１２２は、カム７１２１の回転によって取付具７１５を、対応するディスペンサ７２０の下の位置から軸Ｘに沿って隣接するディスペンサの下の位置に移動させる。ディスペンサ７２０に対応する位置決め装置７１３は台座７１１に配置され、取付具７１５を台座７１１上の所定の位置に押し込むために使用される。台座７１１上に配置された３個の保持器７１４は、基板７３０に当接することによって対応する位置決め装置と協働して、取付具７１５を台座７１１上の所定の位置に配置させる。台座７１１上に配置された各々の取付具７１５は、基板７３０を受け入れて支持するために使用される。

ディスペンサ７２０は運搬装置７１０の上に配置され、軸Ｘに沿って所定の距離Ｇだけ離される。運搬装置７１０は、取付具７１５上に配置された基板７３０が連続的に各ディスペンサ７２０の下に配置されるように、取付具７１５を一歩刻みで距離Ｇだけ移動させる。ディスペンサ７２０は、取付具７１５上に配置された基板７３０に面する、第１の実施の形態の場合と同じ複数のノズル（図示せず）を備えている。各々のノズルは、基板７３０の所定の位置に所定の試薬を分配することができる。したがって、１つのディスペンサ７２０が基板７３０の様々な位置に複数の試薬を分配する。一連の異なるディスペンサ７２０によって基板７３０上に分配される複数の試薬は、試薬が重ならないように整列させることが好ましいことが理解される。

複数の基板７３０を運搬装置７１０の異なる台座７１１上に順次受け入れ、同時に支持することができる。運搬装置７１０は、各基板が各ディスペンサ７２０の下に連続的に移動するように、取付具７１５上に支持された各々の基板７３０を一歩刻みで距離Ｇだけ同時に移動させる。ディスペンサ７２０の下で停止するたびに、複数の試薬が基板７３０上に分配される。

装置はさらにロボット７５０ａ、７５０ｂ、一連の検出装置７６０、およびコントローラ７７０を備えている。ロボット７５０ａ、７５０ｂは基板７３０を運搬装置７１０に載せたり取り出すことができる。一連のディスペンサ７２０にそれぞれ対応する一連の検出装置７６０は、対応するディスペンサの下に基板７３０が配置されているかどうかを検出する。検出装置７６０は検出結果をコントローラ７７０へ出力する。コントローラ７７０は、検出装置７６０からの信号に基づき、ディスペンサの分配を制御する。

加えて、本実施の形態では基板が取付具によって支持されるので、運搬中の破損が防止される。

本発明を好ましい実施の形態に関連して詳しく示し記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変化や変形を施すことができることを当業者は容易に理解するであろう。特許請求の範囲は、開示した実施の形態、これらの代替物、およびそのすべての均等物を含むものと解釈される。

本発明のバイオチップ製造装置の第１の実施の形態を示す概略図である。図１のＡ部分の拡大図である。本発明にかかわるディスペンサの底面図である。本発明の方法にかかわる複数の試薬が配置される基板の連続的な工程図である。本発明の方法にかかわる複数の試薬が配置される基板の連続的な工程図である。本発明の方法にかかわる複数の試薬が配置される基板の連続的な工程図である。本発明の方法にかかわる複数の試薬が配置される基板の連続的な工程図である。本発明のバイオチップ製造装置の第２の実施の形態を示す概略図である。本発明のバイオチップ製造装置の第３の実施の形態を示す概略図である。本発明のバイオチップ製造装置の第４の実施の形態を示す概略図である。図１０のＢ部分の拡大図である。バイオチップを製造するための従来のシステムの概略工程図である。従来の別の分配装置を示す簡略化された概略図である。図１３の装置によって基板上に複数の試薬を堆積する方法を示す概略図である。

Claims

少なくとも１つの基板から少なくとも１つのバイオチップを製造するための装置であって、
前記基板を一連の受入位置に移動させるための運搬装置であって、前記基板を受け入れて支持しかつスロットを有する台座を備える運搬装置と、
前記運搬装置の前記一連の受入位置に相対する一連の分配位置に配置され、各々が複数のノズルを有し、各々の前記ノズルが前記基板の所定の位置に所定の試薬を分配する一連のディスペンサであって、前記基板が受入位置のうちの所定の位置に配置されたときに、そのうちの対応する前記ディスペンサが複数の試薬を前記基板上に分配する、一連のディスペンサと、
前記一連の分配位置に対応する、前記台座上に配置された複数の位置決め装置と、
前記複数の位置決め装置に対応する、前記台座に配置された複数の保持器であって、各前記位置決め装置が前記基板を前記複数の分配位置に対応する所定の位置に押し込むと、前記基板を前記所定の位置に保持する複数の保持器と、
前記基板を前記分配位置のうちの１つの位置から前記分配位置のうちのつぎの位置に移動させるために、前記台座に配置された複数の移送装置であって、前記移送装置の各々が、前記台座に回転可能に配置されたカムと、前記基板を移動させるために前記スロットを介して延び、一端において前記カムに接続され、他端において前記基板に当接し、前記カムの回転によって前記基板を移動させるロッドとを有している、複数の移送装置、からなる装置。
前記一連のディスペンサが、前記基板の移動によって規定される第１軸に沿って所定の距離だけ離されており、前記運搬装置が前記基板を所定の距離だけ一歩刻みで移動させ、かつ、異なるディスペンサから分配される試薬が重ならないように前記一連のディスペンサが整列されてなる請求項１記載の装置。
前記運搬装置を前記所定の距離だけ移動させるために、前記運搬装置に電気的に接続されたステップモータと、
前記ステップモータに電気的に接続され、前記基板の位置を検出するための少なくとも１つのセンサであって、それにより前記運搬装置とともに移動する基板の移動がセンサの検出に依存するように構成されたセンサとをさらに備えてなる請求項２記載の装置。
前記運搬装置が、前記台座に配置され、前記基板を受け入れて支持するための複数の取付手段を備えてなる請求項３記載の装置。
前記運搬装置が、上部に基板を受け入れて支持するための運搬ベルトと、
前記運搬ベルトを移動させるために、前記ステップモータに電気的に接続された２つのローラとを備えてなり、
前記ディスペンサが前記第１軸上で前記所定の距離にある複数のグループに分割され、各グループの前記ディスペンサが前記第１軸に対して垂直な第２軸上を移動する請求項４記載の装置。
少なくとも１つの基板から少なくとも１つのバイオチップを製造するための方法であって、
スロットを有する台座と、前記台座に回転可能に配置された複数のカムと、前記基板を移動させるために前記スロットを介して延びる複数のロッドとを備えてなる運搬装置、ならびに前記運搬装置上に配置される複数の位置決め装置および複数の保持器を準備する工程と、
前記基板を前記運搬装置上に受け入れる工程と、
前記複数のカムおよび前記複数のロッドによって前記基板が一連の分配位置に対応する一連の受入位置を通るように運搬し、前記複数の位置決め装置と前記複数の保持器によって前記一連の受入位置に前記基板を位置決めする工程と、
各分配位置で前記基板に複数の試薬をこれら試薬が重ならないように分配する工程とを備えた方法。
複数の基板が前記運搬装置上に同時に受け入れられ、前記複数の基板の各々が一歩刻みで前記複数の受入位置に運搬される請求項６記載の方法。
分配される前記複数の試薬がアレイ状に配列される請求項７記載の方法。
前記運搬装置が、前記台座に配置され、前記基板を受け入れて支持するための複数の取付手段を備えてなる請求項８記載の方法。
前記複数の受入位置が直線的または環状に配置される請求項９記載の方法。